沈琳胃癌治疗走进新时代

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/4/25,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/4/25,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2015/4/25,#,胃癌,治疗,走进,新时代,沈琳,教授,北京大学肿瘤医院,目标受众：专业资料，仅供医药卫生专业人士,参考,声 明,本幻灯片仅代表个人观点，以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌,靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2,胃癌研究更新和,挑战,其他,靶向药物研究进展,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌,靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2,胃癌研究更新和,挑战,其他,靶向药物研究进展,1923,1965-,2010,2011,2013,胃癌的分型,2014,大体,形态分型,(,Borrmann,分型,),组织学,分型,Lauren,分型,WHO,分型,Goseki,分型,基于,环境、,遗传,和,流行病学分型,两种基因,分型,三种基因,分型,四种基因,分型,胃癌表观遗传学,甲基,化与,miRNA,1.,Borrmann,R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer,Verlag,.,2.Matti,V, et al. Best Practice 20(4):,651-674.,3.,Shah MA, et,al,J Natl Compr Canc Netw 2010;,8:437-447.,4.Tan,IB, et al. Gastroenterology.,2011;141:476-485.,5.GASTROENTEROLOGY 2013;145:554565,6.,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,EB,病毒感染型,PIK3CA,基因突变，,PD-L1/2,过表达化,DNA,末端甲基化，,CDKN2A,缺失,免疫细胞信号,微卫星不稳定型,变异,MLH1,缺失,有丝分裂,染色体不稳定型,疏松组织,CDH1,RHoA,突变,CLDN18-ARHGAP,融合,细胞粘附,基因,稳定型,肠道组织学,TP53,突变,RTK-RAS,激活,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,胃癌的,四种基因分,型,组织学分,型,基因,分,型,1965 LaurenWHO,2011,Tan,2013,Lei,组织学分,型缺乏对治疗的,预测,;,基因,分型,可能对精准治疗有更好,的,指导意义,2014,TCGA,1.,Borrmann,R. In: Handbuch der Spreziellen Pathologischen Anatomic and Histologie,1926; pp.865. Berlin: Springer,Verlag,.,2.Matti,V, et al. Best Practice 20(4):,651-674.,3.,Shah MA, et,al,J Natl Compr Canc Netw 2010;,8:437-447.,4.Tan,IB, et al. Gastroenterology.,2011;141:476-485.,5.GASTROENTEROLOGY 2013;145:554565,6.,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,EB,病毒阳性型,+,微卫星不稳定型,+,基因,稳定型,+,染色体不稳定型,增殖型,+,代谢型,+,间充质型,基因组肠型,+,基因组弥漫型,肠型,+,弥漫型,基因技术的进步促成人们更加准确的区分胃癌的亚,型,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌,靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2,胃癌研究更新和,挑战,其他,靶向药物研究进展,预后及治疗转归不同,胃体癌,贲门癌,胃窦癌,幽门部正常粘膜,胃食管结合部,贲门部正常粘膜,高分化乳头状腺癌,粘液腺癌,印戒细胞癌,肠型,弥漫型,低分化腺癌,胃癌部位、病理类型不同，,胃癌与乳腺癌等比较均质性肿瘤不同,胃癌中,Her2,表达,乳腺癌中,Her2,表达,胃癌是异质性非常高的一类肿瘤,每个瘤种的平均体细胞基因拷贝数变化,Malignant Fibrous Histiocytoma,扩增,140,120,100,80,60,40,20,0,Myeloproliferative Disorder,Myxoid Liposarcoma,Acute Lymphoblastic Leukemia,Synovial Sarcoma,Medulloblastoma,Neuroblastoma,Renal,GIST,Hepatocellular,Non-Hodgkins Lymphoma,Colorectal,Glioma,Mesothelioma,All Cancers,Thyroid,Melanoma,Prostate,Leiomyosarcoma,NSCL,Ovarian,SCL,Breast,胃癌,Esophageal Squamous,Esophageal Adenocarcinoma,Pleomorphic Liposarcoma,Dedifferentiated Liposarcoma,体基因拷贝数变化,CNAs,Beroukhim R, et al., Nature, 2010; 463, 899-905.,对来自,26,个组织，,3,131,例肿瘤标本的高通量测序分析,缺失突变,胃癌的潜在驱动基因,？,Nature. 2014 Sep 11;513(7517):202-9.,Discov,Med. 2013 Jun;15(85):333-41.,RTK-RAS,及,PI3K,通路基因的突变，基因拷贝数变化及易位比率,EBV,MSI,GS,CIN,PIK3CA,80%,42%,11%,3%,ARID1A,55%,BCOR,23%,TP53,71%,CDH1,37%,RHOA,15,四种分型主要基因突变率,EXPAND,10,西妥昔单抗,REAL3,9,帕尼单抗,LOGIC/TYTAN,11,13,拉,帕替尼,止于,II,期,紫杉醇,培美曲塞,索拉非尼,奥沙利铂,厄洛替尼,舒尼替尼,吉西他滨,吉非替尼,伊沙匹隆,GRANITE-1,12,依维莫司,1. Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450-1457.,2. Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract LBA4007.,3. Okine AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.,4. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,5. Ajani A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1547-1553.,6. Bang YJ, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,7. Bang YJ, et al. Lancet 2012; 28;379(9813):315-321.,8. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.,9. Waddel T, et al. 2012 ESMO Abstract 667PD.,10. Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.,11. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.,.,13.,Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001,14.,www.,a,15.,Shinichi S, et.,al, N Engl J Med 2007;,357:1810-1820,16.,Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session,.LBA 7,17. Li J, et. al.,2014 ASCO Oral Abstract Session, Abs 4003,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,2015,RILOMET-1,14,Rilotumumab,化疗,与小,分子,TKI,靶向治疗,ToGA,6,曲妥珠单抗,RAINBOW/REGARD,8,16,Ramucirumab,NCT01512745,17,Apatinib,V325,多西他赛,4,FLAGS,S-1,5,IF,vs.,CF,伊立替康,1,ML17032,/REAL2,卡,培他滨,3,ACTS-GC,15,S-1,ToGA,试验的成功开启了,胃癌,精准,治疗,的,大门,临床研究多遭遇失败,胃癌异质性导致,传统,方法,胃癌的分型：从组织分型到分子分型,1,胃癌异质性特点与潜在驱动基因靶点,2,胃癌靶向研究新进展,3,Contents,目,录,HER2,胃癌研究更新和,挑战,其他靶向药物研究进展,胃癌靶向治疗及靶点,Nat. Rev. Clin. Oncol.,10, 643655,Bang YJ et al. Lancet 2010; 376:687-697.,11,3,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间,(,月,),FC +,T,FC,事件,120136,HR,95% CI,中位,OS,218 198,4,0,5,3,12,4,20,11,228 218,196 170,170 141,142 112,12296,100,75,84,53,65,39,51,28,1,0,0,0,39,20,28,13,处于风险的患者数,生存概率,死亡,风险,35%,曲妥珠单抗联合化疗显著延长,HER2,过表达,*晚期胃癌,患者,中,位生存期至个月,(,探索性分析,),FC,氟尿嘧啶,+,顺铂,T,曲妥珠单抗,*,HER2,过表达,：,IHC 3+,或,IHC 2+/FISH+,ToGA,研究,HER2,阳性胃癌是一类,疾病,Boku N. Gastric Cancer. 2013 Apr 7. Epub ahead of print,在,胃癌治疗领域，,ToGA,试验的,成功，发现,了,HER2,阳性胃癌患者是一类特殊的亚型，即,HER2,阳性胃癌可能归属于一种独立,HER2,阳性,肿瘤。,晚期胃癌抗,HER2,治疗已获得全球共识,NCCN,指南,曲妥珠单抗联合,FP/XP,作为,HER2,阳性*晚期胃癌一线治疗,I,类推荐方案,ESMO,指南,曲妥珠单抗联合,FP/XP,作为,HER2,阳性*晚期胃癌一线治疗,标准方案,中国卫生部胃癌诊疗规范,对,HER-2,阳性,*,晚期胃癌患者，可考虑在化疗的基础上，,联合使用曲妥珠单抗,NCCN guideline gastric cancer, version1, 2015,T.,Waddell,M.,Verheij, et al.,Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi57vi63,2013,胃癌诊疗规范（,2011,年版,）,* IHC 3+/FISH+,*IHC3+/ IHC2+ and FISH+,帕妥珠单抗和,T-DM1,胃癌研究,HER2,阳性进展期胃癌患者,N = 412,3.6 mg/kg,T-DM1,q3w,2.4 mg/kg,T-DM1,qw,化疗,(,研究者选择,),紫杉醇,80 mg/m2/wk,或多西他赛,75 mg/m2 q3 wk,R 2:2:1,2.4 mg/kg,T-DM1,qw,阶段,1,阶段,2,中期方案选择分析,100,患者,药代动力学分析选择方案,主要研究终点,: OS,次要研究终点,: PFS,ORR, DOR,安全性,至胃癌症状进展时间生活质量, PK,参数,TDM1,GATSBYII/III,期，二线研究,http:/,HER+,转移性,GEJ/GC,患者,(n=780)*,帕妥珠单抗,840mg,+,曲妥珠单抗+化疗,(n=390),安慰剂,+,曲妥珠单抗,+,化疗,(n=390),PD,或无法耐受的毒性,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,、,ORR,、,DOR,、,CBR,、安全,性,、帕妥珠单抗药代动力学和,PRO,帕妥珠单抗,JACOB,全球,III,期，一线研究,R,1,:1,A,组,N=15,B,组,N=15,一线治疗,HER2,阳性胃癌,/,胃食管结合部癌,帕妥珠单抗,840mg,帕妥珠单抗,420mg,卡培他滨*,+,顺铂,曲妥珠单抗,*,帕妥珠单抗,840mg,卡培他滨*,+,顺铂,曲妥珠单抗*,周期,1,周期,2-6,PD,根据,PK,与安全性,选择,III,期,研究剂量,PD,1:1,通路,药物,研究,线数,n,结果,终点,Anti-angiogenesis,Ramucirumab,REGARD,二线,355,PFS 2.1,个月,vs. 1.3,个月, P60%,的患者出现,PI3K/Akt,信号通路激活，,PTEN,蛋白表达降低和（或）,PIK3CA,突变,/,扩增，增强了胃癌细胞的增殖及耐药。,PTEN,缺失,可能与胃癌预后相关，可切除胃癌患者,PTEN,缺失,可能降低,OS,Ipatasertib,是一种选择性,ATP-,竞争性小分子,Akt,抑制剂,Ipatasertib,与,5-FU,、铂类协同作用,Ib,期研究表明，,ipatasertib600mg qd,与,mFOLFOX6,化疗方案有良好的耐受,性,201,4 ASCO,a,bstract 4147.,JAGUAR: AKT,抑制剂对比安慰剂,联合,mFOLOFX6,治疗,局部晚期或转移性,HER2,阴性胃及胃食管连接,部,腺癌,患者：一项随机,II,期,临床,研究,随机、双盲、,II,期全球多中心临床研究,主要研究终点：,PFS (,所有患者,/PTEN,低表达患者,),次要研究终点：,OS, ORR,反应,持续时间,奥沙利,铂,8,个周期后不再维持，,5-FU/LV,及,ipatasertib/placebo,维持化疗,Ipatasertib,or Placebo,mFOLFOX6,Day,1,Day,7,Day,15,Day,28,Cycle 1,Cycle 2,不可手术局部,晚期,或转移性,G/GEJ,癌,HER2-,N=120,Arm 1,Arm 2,mFOLFOX6*+ ipatasertib,mFOLFOX6*+ Placebo,n=60,n=60,疾病,进展,或,毒性不耐受,生存随访,Bang YJ, 2014 ASCO,a,bstract 4147.,R,1,:1,抗,EGFR,通路,启示与探索,EGFR,靶向药物,III,期试验汇总,Study name,Treatment line,Agents,N,ORR(%),PFS(m),OS(m),EXPAND,1st line,卡培他滨,+,顺铂,西,妥昔单抗,870,30 vs.29,4.4 vs.5.6 p=0.32,9.4 vs.10.7 p=0.95,REAL3,1st line,EOC,vs,. mEOC,+,帕尼单抗,553,46 vs.42 p=0.467,6 vs.7.4 p=0.068,8.8 vs.11.3 p=0.013,RTOG0436,1st line EC,放疗,+,紫杉醇,+,顺,铂,西,妥昔单抗,344,NA,NA,HR 0.92,p=0.7,.,Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3,Waddell,et al, 2012, ASCO,oral abstract session,LBA4000,Suntharalingam M, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA6,.,胃癌,EGFR,高表达,/,扩增与预后,胃癌,EGFR,高表达率：,27.4%,（,IHC2+/3+,）；,EGFR,基因扩增率：,2.3%;,EGFR,高表达可能是胃癌,的独立负性预后因子,Kim MA et.al,Histopathology,52(6):738-746, 2008., EGFR IHC- (n=368),- EGFR IHC+ (n=139),EGFR,富集胃癌二线研究：,ENRICH,主要终点：,OS,次要终点,：,PFS,ORR,安全性,试验开始日期：,2013-4,N=400,所有患者,EGFR IHC2+/3+,随机，开放，日韩，三期对照试验,含,5-FU/,铂类一线进展后的胃癌,/,胃食管结合部癌,伊立替康,:,150mg/m,2,every 2wk,+Nimotuzumab:,400mg,iv,every wk,治疗直至,PD,或不可耐受,的毒性,生存与,安全性随访,伊立替康,：,150mg/m,2, iv,every,2wk,R,抗血管生成靶,向药物,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,Endothelial cell,VEGF-A,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,P,Anti-VEGFantibodies,Anti-VEGFR2antibodies,(ramucirumab),Small-molecule inhibitors of VEGFR,(PTK-787, AZD2171, motesanib,sunitinib, sorafenib, pazopanib,axitinib, others),Agents in red = FDA approved,SolubleVEGFreceptors,(aflibercept),RAM,一线和二线对比,RAM+FOLFOX,RAINBOW,试验设计,一线,二线,化疗对照,FOLFOX,紫杉醇,地区分布,亚洲,NA,223,（,33.5%,）,非亚洲,442,（,66.5%,）,OS,未达到,7.369.63,HR 0.81,(0.68-0.96),PFS,亚洲,6.74,6.44,HR 0.98,（,0.69-1.37,）,2.8 5.5(HR 0.63),欧洲,2.9,4.2(HR 0.64),泛美洲,2014 ASCO-GI LBA #7 oral presentation,discussion,Kang Y, et al. ASCO 2010 Abstract,LBA4007,2014 ASCO, Oral , Abstract 4004,.,思考：,一线治疗无获益,后线治疗获益,?,抗,VEGF,与抗,VEGFR,？,亚洲,/,非亚洲人群是否存在群体性差异？,PD-L1,概述,PD-L1,：即程序性死亡配体,-1,，属于共刺激分子,B7,家族，在细胞和体液免疫反应的调节中起重要作用,PD-L1,广泛表达于人类癌症中，在正常组织中不表达,体内研究显示，,PD-L1,参与肿瘤免疫逃逸机制,，进而提出了以下可能性：即,阻滞,PD-1PD-L1,相互作用可能是一种有效的肿瘤免疫疗法,Hanahan D, et al. Cell 2011;144:646-674,.,Sun J, et al. Tissue Antigens 2007;69:19-27,.,胃癌中,PD-L1,表达及其预后意义,有研究显示，采用,IHC,方法，可在,42.9%,的胃癌组织中观察到,PD-L1,免疫活性,，而正常组织中则无表达；而,PD-L1 mRNA,在正常组织与胃癌组织中无显著差异,1,PD-L1,过表达,可能,是胃癌的预后不良因子,2,1.,Wang W, et al. Hum Mutat 2012;33:480-4,.,2.,Sun J, et al. Tissue Antigens 2007;69:19-27.,P =0.0155,0,10,20,30,40,0,20,40,60,80,100,PD-L1,阴性,PD-L1,阳性,生存率, %,术后时间,(,月,),KEYNOTE-012,：,抗,PD-1,单克隆抗体,Pembrolizumab (MK-3475,),治疗,晚期胃癌的,临床,研究,a PD-L1,表达使用存档的肿瘤标本采用,IHC,分析和,22C3,抗体评估。只有间质或,1%,的肿瘤细胞染色的患者才可以纳入,b,如果临床稳定，患者可以使用,pembrolizumab,直到,4,周后二次检查确认疾病进展,C,经研究者慎重考虑，患者接受药物,24,周和,2,次治疗达到,CR,可以停药。患者进展后若无其他抗肿瘤药物可以接受最多,1,年的额外,pembrolizumab,治疗,复发或转移性胃或胃食管结合部腺癌,ECOG 0-1,PD-L1+,肿瘤,a,未经过系统类固醇治疗,无自身免疫系统疾病（活动或有相关病史）,无活动性脑,转移,治疗线数,:,二线及后线,(,三线,66.7%),N=39,Pembro,10mg/kg Q2W,CR,PR,或,SD,确认,PD,b,允许停止治疗,c,治疗,24,个月或直至疾病进展或不可耐受,停止治疗,Kei,Muro, et,al.,2015 ASCO GI, oral, Ab 3,中心评估,(n=36),备注,ORR,%,22.2%,研究者评估,ORR,33.3%,mPFS,1.9,个月,6,个月,PFS,率,24%,mOS,未达到,6,个月,OS,率,69%,II,期试验,(KEYNOTE-059),正在进行中,队列,1: Pembro (,三线,),队列,2: Pembro +FP(,一线,),队列,3:Pembro (,一线,等队列,2,完成后开始,),HER2-,N=270,小,结,胃癌的基因分型将指导胃癌研究方向,胃癌靶向治疗很有前景,必须关注胃癌异质性特点,关注胃癌患者自身特点,关注东西方患者差异、临床实践差异等,分子分,型：未来肿瘤研究及治疗的,方向,-,精准医学,