抗心律失常药物研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十章 抗心律失常药物研究进展,Chapter 10 The progress of antiarrhythmic drug,第一节 抗心律失常药物的作用原理,临床绝大多数的抗心律失常药物均是,通过影响心肌电兴奋时程中的不同时相的离子通道和离子流，使其电生理特性的兴奋性、传导性等产生变化而起作用,。虽然各种药物所针对的离子通道和离子流，以及其作用强度均有不同，但是就其总的药理学机制来说，具有如下几个特点：,一、选择性抑制作用,抗心律失常药物主要是选择性地作用于已经出现可诱致心律失常发生的病态（如缺血、牵拉等）组织细胞，而对正常组织细胞作用偏弱。,二、受体调节作用,药物与可兴奋膜的通道受体（如钠通道）结合的亲和力以及其后所产生的效应，受到跨膜电位或影响离子流量的闸门位置所调节。以钠通道为例，它在整个心动周期中呈现备用（静息）、开放（激活）及关闭（失活）三种不同状态，这三种不同状态随着心动周期的改变而循环变化着。,一般地说，,药物（如膜稳定剂等）在钠通道开放时，与受体的结合能力最强，因此这时所呈现的钠通道阻滞作用最强；,当钠通道受体处于失活时（相当于动作电位的平台期），药物与受体的结合能力亦很强；,在舒张期时，钠通道受体处于备用状态，药物对受体的亲和力明显下降，药物从受体上解脱出来。,二、受体调节作用,不同的药物对钠通道受体的结合和解脱速率亦不一样。,一般认为以利多卡因代表的b类膜稳定剂的动力学速率最快，约发生在1秒钟左右；而以氟卡尼为代表的c类膜稳定剂的动力学速率最慢，约发生在16秒钟左右；以奎尼丁为代表的a类膜稳定剂则处于中间为510秒钟。因此，心搏频率越高则药物发生的通道阻断作用越强（即所谓药物应用依从性特点），同理，不同药物所呈现的所谓电压依从性和时间依从性特点也是由此而产生。,三、西西里策略,Sicillian Gambit原意为国际象棋中的一种开局法，作者引用此词是为了表示他们提出一种抗心律失常药物分类及治疗学的新概念，而第一次会议正是在西西里的Taormina城召开。西西里策略的基本内容即“治病求本”。根据这一策略，当医生治疗心律失常时，必须先弄清产生该种心律失常的机制和部位（解剖上或功能上的），找出其易纠正参数(vulnerable factor),再针对此参数给药。,例如，一位阵发性室上性心动过速病人，必须明确是何种机制，如为房室结折返性心动过速者，其发生部位可以是房室结（慢通道）或旁路（快或慢通道），其易纠正参数在于改变房室结动作电位，“治疗靶”是L型Ca,2,通道（Ica-L）因而Ca,2+,拮抗剂或阻滞剂便可被选用。,三、西西里策略,这个策略要求临床医生必须有丰富的电生理学和药理学知识。而实际上，由于这些知识很复杂，所以至今,Sicillian Gambit,仍未能控制定出一个分类法。在临床实践中，许多心律失常很难确定具体发病机制，亦很难找出其易纠正参数，因此这一策略的理论性较强，而实用性受很大的限制，临床医生必须花大力气才能掌握，它的最终完善更有待于临床电生理诊断学的发展。,第二节 抗心律失常药物的分类,当1930年奎尼丁被介绍应用于临床后很长时间里，临床抗心律失常药物可谓凤毛麟角。60年代以后，随着电生理学和药理学研究发展，抗心律失常药物的开发突飞猛进，现已用于临床的抗心律失常药物高达数十种。为了帮助临床医生更好地认识及掌握这些药物，有必要对其进行分类及归纳。兹将几种分类法介绍如下。,一、临床应用分类法,此法主要根据抗心律失常药物在临床上应用针对室上性或室性心律失常和（或）二者都起作用，而将其分为窄谱及广谱抗心律失常药物二大类。这样，利多卡因等药物在临床上主要用之治疗室性心律失常，而维拉帕米等用之治疗室上性心律失常，因此它们都被称为窄谱抗心律失常药；而奎尼丁、胺碘酮、普萘洛尔等多数药物则为广谱抗心律失常药物。这种分类法主要的缺点是未能注意到许多药物的作用范围与剂量成正比，以及某些特殊情况下药物的作用特点可以改变。例如维拉帕米，临床上虽然多用于室上性心律失常，但对因迟发后除极所致室性心律失常者，疗效颇佳。,二、膜反应效应法,它是Arnsdorf于1976年提出的。将抗心律失常药分为五类，第类为钠内流抑制剂，以奎尼丁为代表，主要是抑制膜反应性，使传导减慢。第类为钾外流促进剂，以利多卡因等为代表，主要通过增强钾电导性，提高膜反应性，改善传导。第类为阻滞剂，如普萘洛尔等，兼有第、类的作用，但主要仍是抑制膜反应性。第类是动作电位延长剂如溴苄胺、胺碘酮等，一般认为对膜反应性无明显影响。第类是钙拮抗剂如维拉帕米等，亦被认为对膜反应曲线无明显影响。,亦有人在此法的基础上加入洋地黄成为第类，以期扩大其适应范围。其缺点是以膜反应作为分类的基础不科学，绝大多数的药物（包括利多卡因）只要药物浓度达一定范围，其膜反应均被抑制。,三、选择性抑制分类法,此法主要根据心律失常的发生机制，将药物的作用分成抑制异常自律性、减慢传导性、减少复极期异源性、减慢窦房结频率及抗颤动作用五类。其缺点是单一药物多种作用的特点使这种分类法实际上并不起药物分类作用。,类别,作用,效应,药物,I.异常自律性抑制剂,减慢异位起搏点的舒张期除极化,抑制异位,起搏点,钠通道阻滞剂,钙拮抗剂,II.传导减慢剂,减慢受抑制组织的传导速率,打断折返机制,同上,III.复极异源消除剂,减少复极期的各向异源性,防止毗邻细胞的反复激动,溴苄胺、锁他洛尔,IV.心率减慢剂,减慢窦房结频率,防止触发活动形成,阻滞剂,钙拮抗剂,V.抗颤剂,降低交感神经活性,减少致颤性,阻滞剂、,溴苄胺,四、,Vaughan Williams,氏分类法,70,年代Voughan Williams,率先提出的分类法由于具有相当的理论基础，归纳性强、特点突出、便于临床医生记忆和应用，因此仍然被国际上公认为一种较好的分类法。它将众多化学结构不相同药物归纳成四大类。,I.钠通道阻滞剂,II.,受体阻滞剂,III.延长动作电位时程药,IV.钙通道阻滞剂,Ia.奎尼丁,Ib.利多卡因,Ic.氟卡尼,普萘洛尔,胺碘酮,维拉帕米,普鲁卡因胺,美西律,恩卡尼,纳多洛尔,溴苄胺,替阿帕米,丙吡胺,妥卡尼,劳卡尼,噻吗洛尔,索他洛尔,加洛帕米,吡哌醇,苯妥英,普罗帕酮,美托洛尔,地尔硫卓,阿义吗林,乙吗噻嗪,环苯唑啉,阿替洛尔,苄普地尔,常咯啉,印丙胺,第二节 各类抗心律失常药物的作用特点,一、,I,类 钠通道阻滞剂,由于钠通道阻滞的作用机制主要是抑制I,Na,，故称其为膜稳定剂或快通道阻滞剂或局麻剂，他们抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，使其传导速度减慢，应激阈值升高，延长有效有应期。此外抑制几乎所有自律细胞的舒张期自动除极化，对自律性抑制作用是药物具有广谱抗心律失常的必需条件之一。,部分钠通道阻滞剂可以延长动作电位时程，这一作用被认为具有抗心律失常作用外，亦可致心律失常（proarrhythmias），如由Q-T间期年长而产生的尖端扭转型室性心动过速，常见于Ia和Ib类。,一、,I,类 钠通道阻滞剂,钠通道阻滞剂可分为a,b,c三个亚类。,Ia类包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺和吡哌醇等,。其特点是,除了钠通道抑制作用外，对心室复极期有延长作用,，对几乎所有的心肌细胞（房室结、希浦系统及心房室肌组织）的有效不应期有明显地延长作用。,它们的,临床电生理效应为抑制传导速度，消除折返机制，同时抑制自律性，因此在临床上属于广谱的抗心律失常药物,。此外它们均可竞争性地抑制心脏胆碱能神经受体，阻断迷走神经兴奋作用，从而影响心脏的电生理活动。这一作用的强度取决于心脏受迷走神经支配的范围及其张力水平。例如窦房结一般以迷走神经支配占优势，应用Ia类药时窦性心率常不下降，甚至稍增快，除非是原来窦房结功能已受损伤。Ia类药物对心肌复极有抑制作用，可引起Q-T间期延长，易诱致或加重心律失常的发生。,一、,I,类 钠通道阻滞剂,Ib类药物包括利多卡因、美西律、苯妥英等,，这一类药物的特点是对Na+内流抑制作用弱，而对K+外流的促进作用大，对心肌的复极一般不影响。由于他们通常只对浦肯野纤维起作用，所以临床上多属于窄谱药，为治疗室性心律失常的常用药物。其中的苯妥英由于可抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动，并可改善洋地黄中毒时经常伴发的传导阻滞，因此使该药物成为洋地黄中毒出现心律失常时的首选药物。,Ic类包括氟卡尼、恩卡尼和普罗帕酮等,，它们的特点是具有强的钠通道抑制能力。对心肌的自律性及传导性有强的抑制作用，明显延长有效不应期，在消除冲动形式及传导异常上均有作用。临床上属于广谱的抗心律失常药物。由于消除室性早博的效率很强，临床上曾对其寄予厚望，但CAST试验表明，这一类药物可明显增加心肌梗死后病人的死亡率，其确切机制仍不明确，考虑与其致心律失常作用有关，因此，它们的使用已明显地减少。国外此类药物仅见零星报道，但在我国，普罗帕酮（心律平）仍在继续使用。,一、,II,类 钠通道阻滞剂,1964年临床第一个受体阻断剂,普萘洛尔,应用以来，迄今为止在临床应用的受体阻滞剂已有20多种，其中普萘洛尔至今仍是最广泛应用的药物，其发明者James Black于1988年获诺贝尔医学奖。,它们主要通过,竞争性地阻滞肾上腺素受体,而起作用。,它是,心肌梗死后最好的保护药,。受体阻滞剂的另一特点是促进心脏复极过程，表现为QT间期缩短，这样对先天性或后天性（如药物引起）的Q-T延长综合症，受体阻滞剂有重要的治疗价值。,三类 延长动作电位时程药物,延长动作电位时程药又称复极化抑制药，包括胺碘酮、溴苄铵、索他洛尔等。它们的主要作用机制为抑制电压依赖性钾通道，从而抑制Ik,尤其为其中的Ikr。它们的电生理效应表现为动作电位时程的延长和心肌复极过程的受抑，尤其是心房心室肌，浦肯野氏纤维,。,复极期的延长究竟是有利于心律失常的抑制，还是可能诱发心律失常的发生是一个争论激烈的理论性问题，至今尚未有明确的答案。有一种理论认为只要在抑制Ikr就能同时抑制Iks,则此时的动作电位虽然延长了，亦还可避免早期后除极的发生。但无论如何，由于近年来类药物的临床应用增加，因此其毒副反应亦明显增加，应强调合理的低剂量治疗。,三类 延长动作电位时程药物,表 不同药物对钾通道的作用机制,药物,延长APD的机制,索他洛尔,Ik(-),己胺碘肤酮,Ik(-)抑制Ca2+内流、,受体,E-4031,Ik(-) Ik1(-) Ito(-),Ms-551,Ik(-) Ik1(-) Ito(-),奎尼丁,Ik(-) Ik1(-),注：,(-)代表抑制,三类 延长动作电位时程药物,新一代,III,类抗心律失常药应具有下列作用：,仅抑制外向钾电流，对钙和钠内流无抑制作用，不影响正常兴奋传导。只对早搏、阵发性快速心律失常等异常兴奋发挥抑制效应,I类药有使用依赖性，在快速心律失常时能有效阻断异常传导。而III类药有逆转使用性（reversed use dependence, RUD)，即心率慢时，药物延长APD作用强；心率加快，APD延长效应减慢，而心率慢，药物延长APD可引起早后 去极化及尖端扭转型室速的危险性。所以III药物要求其具有弱的RUD。,钾通道开放剂均选择性作用于KATP，用于高血压和缺血性心肌保护，但由于KATP开放剂直接扩张血管出现反射性心动过速、头痛、水肿等，以及其他系统副作用，即开放剂的组织选择性差，是出现较多副作用的因素。应提高其对心肌、血管平滑肌的组织选择性。,四,IV,类 钙通道阻滞剂,这一类的药物近年来发展迅速，已达几十种之多，但主要用于降血压等方面，在抗心律失常中主要用苯烷基胺类如维拉帕米，苯噻氮卓类如地尔硫卓和苄普地尔。这些药物的电生理特点均是通过阻滞L型的钙通道，从而使Ica-L。因为此电流主要存在于慢反应细胞。因此它们的电生理反应表现为窦房结和房室结舒张期自动除极斜率下降，除极阈值升高，动作电位上升速率下降，动作电位时程延长，其临床效应表现为窦房结的兴奋性下降（在临床常被其扩张血管作用所致的交感神经张力反射性升高所对抗，而表现不明显），房室结传导性下降，不应期延长。因此这一类药物主要用于室上性快速型心律失常，属窄谱抗心律失常药。,四,IV,类 钙通道阻滞剂,作用于钙通道的药物可分为两类：,钙拮抗剂,和,钙激动剂,。,钙拮抗剂,为一类能选择性的阻断钙离子经细胞膜上的慢通道进入细胞内，即减少钙离子内流的药物，又称为慢通道阻滞剂或钙通道阻滞剂。,基本作用,：,对心脏有负性肌力、负性频率，有的还有负性传导作用，但对心肌的兴奋过程无明显影响；,松弛血管及其他平滑肌；,降低心肌氧耗及高能磷酸键（ATP、磷酸肌酐）的分解。,四,IV,类 钙通道阻滞剂,钙拮抗剂一般归入心血管药物类，特别是在治疗高血压中起着非常重要的作用，冠心病、室上性心动过速等心律失常、心绞痛、雷诺氏症，以及保护接受细胞生长抑制药物治疗的病人等都是其适用范围。,钙拮抗剂的作用原理,：,作用于钙通道外侧膜孔蛋白，如销苯地平等二氢吡啶衍生物；,作用于钙通道内侧膜孔蛋白，而与外侧膜孔蛋白受体亲和极低，如维拉帕米等；,作用主司钙通道变构部位，从而改变钙通道的构象，如地尔硫卓,五、离子通道药物设计,离子通道是一种结构复杂的跨膜大分子蛋白质，目前尚没有一种离子通道的三维结构完全被阐明，只有一级结构测定结果可资参考。为了对其结构与功能进行深入的研究，阐明离子选择性渗透的机理，并合理设计作用于通道的新型药物分子，很有必要借助于分子力学、分子动力学、量子化学等理论计算工具，从以下三个方面入手进行研究。,五、离子通道药物设计,一、结构未知但有一系列通道开放剂或阻断剂的通道,可从这一系列小分子推导出其药效集团模型，得到通道的一些结构特征，阐明一系列分子可能的作用机理。在对其进行三维定量构效关系研究的基础上，设计出新的效果更好的配体分子。,二、从小分子肽入手,以合成肽构成离子通道模型或通道类似物，作用研究对象。由于模型的晶体结构容易得到，因此，可采用分子力学优化、分子动力学模拟方法，模拟离子通过通道的情形，解释通道对离子选择性离子渗透的机理等，也可以用量子化学及自由能微扰方法来研究通道与离子相互作用情况。另外，分子动力学模拟时可以考虑脂膜环境及水分子的作用。,五、离子通道药物设计,三、已有一级结构的通道,可综合其他结构信息，预测出其三维结构模型，然后用分子力学对其进行结构优化，采用分子动力学模拟其结构中原子的运动及离子通过通道的情形，采用自由能微扰计算通道与离子的相互作用能，采用量子化学对其电子结构性质进行研究。在阐明通道对离子的选择性机理的基础上，研究通道与阻断剂或开放剂的相互作用情况，并基于通道的结构模型，设计新的阻断剂或开放剂。,THANKS！,