时辰药理学与临床合理用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十三章,时辰药理学与临床合理用药,Chronopharmacology,and,clinical rational administration,2,吗啡,15,：,00,给药镇痛作用最弱,21,：,00,给药镇痛作用最强。,赛赓定,抗组胺作用在,7,：,00,给药，疗,效可持续,15,17h,，,19,：,00,给药则只能维持,6,8h,。,给药时间与疗效有密切关系,3,哌替啶,早晨,6,：,00,肌注，比晚上,18,：,00,23,：,00,肌注的药物吸收率高出倍。,6,：,00,肌注药物的半衰期为、总清除率为,605236ml/min,。,18:00,23:00,肌注药物的半衰期为、总清除率为,1029226ml/min,。,药物动力学随“生物节律”发生周期性变化,4,消炎痛,19,：,00,服药的达峰时间比,7,：,00,服药的达峰时间延长,40,。,青霉素,皮试每日节律为，阳性反应率在,7,：,00,11,：,00,最低，,23,：,00,最高。,胰岛素,糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在,4,：,00,左右，若此时给予最低用量，可获得满意的疗效。,强心甙,心脏病人对强心甙的敏感性以,4,：,00,时为最高，比其他时间用药高出,40,倍。,药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化,什么是时辰药理学,这个概念什么时候提出的,?,对医,/,药学有什么指导意义,?,怎么指导临床合理用药,?,Question,概 述,时辰药理学,又称为时间药理学,20,世纪,50,年代开始研究的一门,边缘学科,70,年代,-,医学界所重视,近,20,年来,研究比较活跃,并得到迅速发展,一、发展史,二、,ChP,概 念,时辰药理学,(,Chronopharmacology,ChP,),又称时间药理学,?,?,药物,机体,机体的各种,机能活动,、,生长繁殖,及某些,细微的形态结构,，随着,时间推移,而出现的,有,规律性,的,改变,.,生物节律,/,生物周期,研究,药物,和,机体内源性,生物节律,关系的科学,?,Question,1.,什么是生物节律？,2.,有哪些形式,?,3.,生物节律怎么影响药物作用,?,2.,生物节律或生物周期,概 念,1.,概念,机体的,某些,机能活动,生长繁殖,细微的形态结构,规律性变化,2.,生物节律的形式,长时程节律（如月经周期）,中时程节律（,24,小时昼夜节律）,短时程节律（如心跳、呼吸节律）,近年节律性：冬眠、洄游、迁徙,生物钟中枢：下丘脑的视交叉上核,（,SCN,）,9,光刺激信息是形成昼夜节律的最主要外部条件,外界光刺激信号如何传到生物中枢,视网膜,-,下丘脑,-,视交叉上核；不同于经典的,视觉通路（视网膜,-,视神经,-,皮层通路）,生物钟特点,10,谷氨酸（,glutamate,Glu,）是,RHT,的主要神经递质,生物节律的内源性特征人和动物处在完全黑暗的环境中，,24,小时节律仍然存在，但节律时相逐渐漂移,.,生物钟特点,11,常见的昼夜节律,睡眠,觉醒的昼夜节律,体温、血压和心率的昼夜节律：,体温、心率：昼夜节律和睡眠,觉醒节律同步，白天觉醒期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢。,血压：收缩压和舒张压昼高夜低；平均动脉压也有相同的节律。,12,常见的昼夜节律,单胺类递质的昼夜节律：,脑内,5-HT,含量昼期高于夜期；,血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和,5-HT,正好相反；,鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间。,13,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律,血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；,游离脂肪酸含量在明期较高；,血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；,14,血液，尿液、唾液成分的昼夜节律,总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，,尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点；,尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在,4:00,8:00,，而峰值在正午到傍晚。,15,内分泌具有昼夜节律,各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律。,人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值；,人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时。,16,1.,不同形式的生物节律对疾病的发生,发展及转归,有影响否,?,怎么影响,?,2.,生物节律,对药物,作用有影响否,?,什么影响,?,Question,生物节律,影响,3.,生物节律、,机体功能,、药物作用的关系,疾病的,发生、发展及转归,人体,生理功能,胆汁分泌,高峰,夜晚,心肌缺血,上午,6,12,时最明显,心源性猝死与心肌梗死,最易发生在,?,COX,活性,凌晨最高,Question,1.,不同时间给药，其疗效存在差异,？,2.,不同时间给药,药物吸收,分布,代谢,排泄有影响否,?,胆绞痛,峰值,?,风湿性关节,痛,峰值,?,上午,7,11,时,夜晚,凌晨,Summary,药物,CPh,疾病发生、发展及转归,人体生理机能,药动学,药效学,不良反应,生物节律,Question CPh,的意义？,CPh,的研究内容？,1.,根据,时辰药理学,选,择最佳给药时间,以,充分调动,人体积极的,抗病因素,，使药物治疗,适应,机体节律,时辰药理学对医药学的指导意义,发挥,最佳疗效,避免或减少,不良反应,诱导,紊乱的人体节律,恢复正常,2.,为评价,药物制剂,的,时间生物利用度,提供依据,3,.,为阐明药物疗效和毒性反应,随时间变化的机制,提供依据,时辰药理学的主要研究内容,时辰药动学,（,chronopharmacokinetics,）,机体,的,生物节律,对,药物体内过程,的影响,时辰药效学（,chronopharmacodynamics,）,研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作,用，即,时辰药效学,。,药物理化性质、生物膜面积与结构,胃酸分泌、胃液,pH,值,胃肠道血流量,胃肠蠕动、胃排空,节律性,一、机体节律性对药物吸收的影响,时辰药动学,口服,影响药物吸收因素,细胞膜两侧,浓度差,药物,脂溶性,药物,解离度,胃酸,上午,10,开始,分泌,晚上,10,点高峰,饭后增加,Question,不同时间给药,吸收不同,?,多数,脂溶性,药物,一般,清晨,吸收比,傍晚,为,佳,保持疗效：？,早上,Tmax,晚上,Tmax,早上,Cmax,晚上,Cmax,机体节律性影响药物吸收,晚上,酌情加量,水溶性药物受胃肠,pH,影响较大，,不遵守,以上规律,其它给药途径,亦存在药物吸收的,时辰差异,如,：哌替啶,6:00,10:00,吸收差,18:30,23:00,吸收好（倍）,吗 啡,15,:00,吸收最差，效果,最弱,21,:00,吸收最好，效果最好,Tmax,早,Cmax,早,Tmax,晚,Cmax,晚,早晨服用较晚上服用,C,max,升高，,t,max,缩短的倾向,机体节律性影响药物吸收,Summary,不同时间点或时间段给药,，药物,Tmax,、,Cmax,和,AUC,不同，产生的,药效亦就不同。,二、,机体昼夜节律对药物分布的影响,Question,影响药物分布的因素有哪些,?,药物与,血浆蛋白,的结合,组织器官的血流量,体液,pH,值及药物的解离度,药物与组织的亲和力,体内屏障,昼夜节律性,二、,机体昼夜节律对药物分布的影响,峰值,-16:00,峰值,-8:00,谷值,-4:00,谷值,-,4:00,血浆蛋白,含量及其生物活性,具有,昼夜节律,血浆游离药物浓度,血浆蛋白含量,及生物活性,血浆蛋白结合率,上午高,夜间低,下午高,夜间低,？,？,健康成人 老年人,血浆蛋白结合率高的药物，药物动、药效学可能产生节律性,机体昼夜节律对药物分布的影响,结合率,80%,，,表观分布容积,小,的药物，血浆蛋白,结合率的昼夜节律变化将,明显影响,其治疗效果,Question,1.,根据药物与血浆蛋白结合特点及时辰药理学的观点，分析血浆蛋白结合率,80%,，,Vd,低,的药物在什么时间用药可降低其毒性,?,2.,肝肾功能明显减弱的患者,除了减量用药,是否需要注意给药时间,?,一般情况下：血浆蛋白结合率白天高，夜间低，,游离浓度,-,白天低，夜间高,地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化,29,地西泮,口服给药：早,9,：,00,C,max,升高，,t,max,缩短，,t,1/2,和,AUC,无变化,静脉注射给药：早,9,：,00,给药，,4h,内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高,三、机体节律对药,物代谢的影响,肝,药酶活性,肝血流量,药物在肝代谢,昼夜节律,人肝血流量,8:00,时最高,14,:00,最低,主要经肝血流量,消除,的,水溶性药物,-,血浆清除率,早晨较高,大鼠肝脏,环己巴比妥氧化酶,活性,14:00,最低,-,给药,诱导,大鼠,睡眠时间最长,22:00,最高,-,诱导大鼠睡眠时间,最短,人体代谢,磺胺类,肝药酶活性,16:00,高,；,4:00,、,14:00,、,20:00,很低,人体代谢,aspirin,肝药酶活性,6:00,低，,18,22:00,高,早上给予水溶性药,首关消除,?,生物利用度,?,四、机体节律性对药物排泄的影响,昼夜节律,肾血流量,肾小球滤过率,尿液,pH,值,肾排泄率,昼夜节律,肾功能,(,生物活动期,:,好,),肾功能昼夜节律,-,影响,亲,水性药物,肾排泄,生物活动期,-,亲水性药物的肾排泄,较快,反映,尿液,pH,值节律性,对药物排泄的影响,夜间或早晨,尿液,pH,值,低,-,碱性药物,（,如苯丙胺）,尿,排泄率高,白天,尿,pH,值,高,-,碱性药物（如苯丙胺）尿,排泄率低,机体节律性对药物排泄的影响,Question,酸性药物在什么时间用药更易发生中毒？为什么,?(,原因口服吸收多,(pH,值低,),游离药物浓度高经肾小管重吸收多,),酸性尿,(,夜间或清晨,),碱性尿,(,白天,),苯丙胺,苯丙胺,激素类,抗哮喘药物,治疗胃肠病药,非甾体抗炎药,免疫抑制剂,鸦片制剂,治疗精神病的药物,近年来时辰药动学研究中,涉及的药物,化疗药,抗生素,抗癌药,心血管系统的药物,强心苷类,抗心绞痛药,高血压药,受体阻断药,钙通道拮抗剂,有机硝酸盐,ACEI,时辰药效学,机体的生物节律,药物吸收、分布、代谢及排泄,的时辰差异,剂型,/,剂量,/,给药途径,/,批号,相同,同一药物,给药,时间不同,时辰药效学,药效,明显不同,时辰药动学,Question:,时辰药理学与传统的量效关系,有什么区别？,传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比,洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高,40,倍,普萘洛尔：,14:00,用药作用最明显（,C,max,和,AUC,最高）,青霉素皮试：反应峰值,23:32,例,夜间和白天服用,同剂量,的洋地黄类药物,机体对药物的敏感性：夜间白天的,40,倍,14,:00,给予,普萘洛尔：脉搏和,BP,下降,最明显,2,:00,给予,普萘洛尔,：,脉搏和,BP,下降,微弱,时辰药效学,青霉素皮试,阳性反应率在700,1100最低,2300,-,-,最高,降脂药,HMG-COA,还原,酶抑制剂,晚上应用,效果好,胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强,哮喘,-,夜间发作,黎明前加重,晚上服用,氨茶碱或,-,受体激动药,更有利,抗胃溃疡药,H,2,受体阻断药,-,晚上服,用,原发性高血压患者,-,早上服用,抗高血压药,继发性高血压患者,-,晚上服用,抗高血压药,NSAIDs,治疗风湿性疾病,-,晚上用药,最合适,时辰药效学,茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药,药物毒性的昼夜节律,药物急性毒性的昼夜节律,尼可刹米皮下注射小鼠,LD,50,14:00,给药死亡率,67 %,，,2:00,给药死亡率,33%,小鼠注射氨茶碱,LD,50,12:00,用药死亡率,63%,，,16:00,给药死亡率,75%,，,24:004:00,给药死亡率仅,10%;,药物亚急性毒性和慢性毒性也有昼夜节律,庆大霉素,200 mg / kg,大剂量给药后，测定,30,天内动,物,体重下降率,，白昼给药动物体重下降率夜间,时辰药理学的临床应用,一、,糖皮质激素,( GCs),类药,GCs,分泌具有明显的昼夜节律,峰值 早晨,7 :00,8 :00,谷值 午夜,0 :00,长期就,GC,激素治疗,每日晨和隔晨,给药，对垂体促肾,上腺皮质的,抑制程度最轻,二、心血管系统类药物,正常人血压,明显的昼夜节律性,为,双峰一谷型,即清晨起床后,迅速上升,8,10-,高峰或（,9-11,点）,16,18-,高峰，从,18,点起呈缓慢下降趋势,次日凌晨,2,3,时,最低,1.,降血压药,血压,-,双峰一谷型,原发性高血压患者,特别是老年患者,这种“,日高夜低”,更为显著,有,明显的低谷与高峰,降血压药,Question,1.,白天和夜间哪个时间易发生出血性卒中,哪个,时间易发生缺血性卒中（脑血栓）,?,2.,根据高血压的用药原则,，你认为对原发性高血压，应在,何时,应用降压药最好？为什么？,如,:,尼群地平片,1,片,tid,改为,2,片,清晨觉醒后顿服,.,卡托普利,(,开搏通,),清晨一次顿服,2,片效果好。,降血压药,大多数,原发性高血压,患者,采用,清晨一次顿服,可,有效控制,血压的,高峰,。,如效果不满意,下午仍有高峰出现,可以约下午,14,:,00,时再加服,1,片。,降血压药应用方案,Question,抗高血压药采用每天清晨一次,顿服,其目的,是什么,?,心力衰竭患者对洋地黄、地高辛,和西地兰等,药物的,敏感性,以凌晨4,:,00最高,比其他,时间给药的,疗效约高40倍。,暴风雪,气候和环境,气压低,时,人体对,强心苷的敏感,性显著增强,应用方案,早晨或遇有暴风雪,时注射强心苷应,减少剂量,否,则易出现,毒性反应,2.,强心苷类,3.,抗心绞痛药,心绞痛发作,高峰为上午,6,12,时,应用方案,:,上午或早上应用,心肌缺血有,两个高峰,主峰：上午,6,12,时,-,最为明显,次峰：下午,18,24,时,4.,他汀类调血脂药,肝内胆固醇合成具有昼夜节律性,-,胆固醇主要在,夜间合成,应用方案：,晚上,给药,肾排泄率具有明显昼夜节律性,在白天，人体肾功能相对较好，,尿,pH,值高,应用方案,利尿药,晨起空腹,服用,疗效好,如：氢氯塞嗪早晨,7 :00,服用疗效好,不良反应小,呋塞米上午,10 :00,服用,利尿作用最强,三、利尿药,哮喘,-,夜间,发作黎明前加重,哮喘在睡眠时的发,作率是白天的,100,倍,凌晨,0 :00,5 :00,是支气管哮喘发作,高峰,，,四、平喘药,应用方案,多数平喘药,以日,低,夜,高,的给药方案最佳。,如：,2,受体激动药,-,特布他林,晨,8:00,为,5 mg ,晚,20:00,为,10 mg,沙酊胺醇缓释片,-,睡前服用,16 mg ,能获好疗效。,晨服,氨茶碱,疗效最佳,且,毒性最低,五、解热镇痛及抗炎药,环加氧酶,在晚间活性,较强。,吲哚美辛虽然,在,7,:00,口服可得到,最高血药浓度,但晨服比晚服的不良反应大,2,5,倍,应用方案：,风湿、类风湿病患者服用吲哚美辛,晚间宜,酌情增量,早晨剂量,宜小,。,糖尿病,患者,的空腹,血糖和尿糖,-,-,昼夜节律性,早晨有一峰值(即,“拂晓现象,),胰岛素的降血糖作用,-,昼夜节律,凌晨,4,:,00,靶组织,对胰岛素,最敏感,糖尿病患者的,致糖因子,-,具有,昼夜节律,早晨有一峰值,其升糖作用,远远大于,胰岛素降糖作用,应用方案：,早晨,(,7,:,00,),用药,+,增加剂量,六、降血糖药,（一）胰岛素,降血糖药,（二）口服降糖药,-,磺酰脲类,应用方案：为了降低,午餐前高血糖,：,早晨,(7,:,00),用药,+,增加剂量,糖尿病,患者-,-,“,拂晓现象,”,T2DM,患者,-,午餐前,(11,时,),高血糖,肿瘤细胞：上午,10,时繁殖最旺盛,22,23,是第,2,个生长小高峰,正常细胞：下午,16,时生长最快,最佳化疗时间：,上午或晚上,-,疗效最好,不良反应最小,应用方案：正常细胞,不作快速分裂,时化疗,七、抗癌药物,肿瘤细胞,对不同,化疗药物,具有特定的,时间敏感性,如阿霉素,18,时,-,毒性最小,抗癌药物,10, 22,时给药最佳,甲氨蝶呤,6,时,-,毒性最大,24,时,-,毒性最小,(,疗效最小,),卡铂,凌晨,2,时给药动物死亡率最低,平均存活期最长,对骨髓毒性较低,而下午,14,时给药死亡率最高,肿瘤抑制率,治愈率,一日内其他时间点,抗癌药物,阿糖胞苷类,阿糖胞苷的,毒性,23,:00,2,:00,时毒性,最大,11,:00,14,:00,时,最小,应用方案：,一般采用每天,1,次或每周,1,或,2,次给药方法,给药时间：,11,:00,14,:00,时,多柔比星与顺铂类,多柔比星,毒性,在夜间最大,而白天,(,尤其是上午,),毒性,比较小,。,顺铂,6,:,00,时给药尿药浓度最高，,AUC,最大,;,18,:,00,给药,尿药浓度最低，,AUC,最小,肾脏毒性最低,根据两者的时辰节律差异，二药,合用,时的应用方案：,6,:,00,6,:,30,时给多柔比星,18,:,00,18,:,30,时给顺铂,抗癌药物,氨基糖苷类药物的毒性是,白天,低,夜间,高,应用方案：,白天剂量增加,夜间剂量减少,既能提高抗菌效果,又能降低毒性反应,青霉素皮试阳性反应率,7 :00,11 :00,最低,23 :00 -,最高,夜间皮试,发生,过敏性休克,可能性大,应用方案：白天皮试,八、抗菌药,一般口服抗菌药应在,饭前空腹,服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳,半合成青霉素,10 :00,服用,血液浓度比,22 :00,服用,高,2,倍,应用方案：,10 :00,服用,抗菌作用最强,抗结核药,属于浓度依赖型杀菌药,早餐前,1,次服用的“冲击疗法,”,抗菌药,抗酸药,-,如氢氧化镁、胃舒平等,应用方案：餐后,1,3 h(,延缓胃排空,),和临睡前,服用,H,2,受体拮抗药,-,如西咪替丁、雷尼替丁,应用方案：早晚各,1,次或临睡前,1,次服用。,九、其它,（一）作用于消化系统药,人体胃酸分泌中午开始上升，,20,时左右急剧上,升，,22,时达高峰,质子泵抑制药,-,奥美拉唑、兰索拉唑等,早晨空腹服用,如需第,2,次用药，在,20,时加服一次,胃黏膜保护药,硫糖铝、,胶体果胶铋,等,需,半空腹,(,两餐之间,),服用,皮肤对组胺或灰尘等过敏原的反应，,19-23,时为高峰,应用方案,一般抗组胺药如苯海拉明、特非那定等,以,临睡前服用,疗效最佳,不良反应少,赛庚啶,-,晨,7:00,给予,疗效可以维持,15,17 h ;,19:00,给药,疗效只能维持,6,8 h,。,（二）抗组胺药,阿司匹林早晨服用,F,较晚服,F,阿司匹林,早晨服用,较晚间服用,更有助于预防,心脑血管事件发生,新近研究发现：,早晨服用,前列环素,(PGI,2,),效果,较好,夜间,服,较差,。,（三）抗血小板聚积药,铁盐对胃,肠道有刺激,，且必须在,胃酸作用,下才,易吸收,故宜在,饭后,30,60 min,胃酸分泌最活跃,的,时候服用。,研究证明,铁盐在下午,19,:,00,时口服比上午,7,:,00,口服,吸收率可增加,1,倍,应用方案,:,晚饭后半小时,一次口服,0. 3 g,为宜。,（四）铁剂,试验证明,14,:,00,滴眼药,眼睛的,吸收量大,治疗,效果最好,进入血液循环的量最小,全身不良反应也相对减小。,应用方案：在控制眼压稳定时,可采用,每日滴眼,1,次治疗法,代替以往每日滴眼,2,次,（五）滴眼药的给药时间,时辰药理学与最佳给药时间,宜早晨或上午应用的药物,糖皮质激素,抗高血压药,抗心绞痛,抗抑郁药,利尿药,抗肿瘤药,降糖药,宜晚上使用的药物,平喘药,他汀类降脂药,麻醉性镇痛药（吗啡）,免疫增强剂（副作用少）,铁剂,轻泻剂（,8-10h,见效）,催眠药,抗组胺药（赛,庚啶例外,）,抑郁症有,暮轻,晨重,的特点,需空腹或饭前使用的药物,降糖药,消化系统药物,抗菌药,需饭后使用的药物,刺激性药物,如非甾体类抗炎药,餐后服用可使生物利用度增加的药物,如,VitB12,、苯妥英钠、氢氯噻嗪、螺内酯等,