缺血性脑血管病的治疗半个世纪的实践与思

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,2020/11/3,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,2020/11/3,*,缺血性脑血管病的治疗,-,半个世纪的实践与思考,吉林大学第一医院神经内科,饶明俐,年代,血管扩张,抗凝,脱水,扩容,抗血小板聚集,溶栓,降纤,中药,脑保护钙拮抗,手术,新药,50-60,年,1,版,57-60,编,63,人卫出,菸酸、,4%,碳酸氢纳、,PP,、颈封,肝素、败坏翘摇素,文化大革命,五个一,80,年,2,版,81-84,编,84,人卫出,菸酸、,4%,碳酸氢纳,肝素、华法令、双氢豆冠素,甘露醇、,甘油,低右,阿司匹林、,潘生丁,Uk13,万，,1-2/d,710,次,丹参、川芎、红花、地龙等,CEA,、搭桥术,90,年,3,版,93-95,编,96,人卫出,培他啶,肝素、低分子肝素、双香豆素,甘露醇,低右,阿司匹林、,潘生丁噻氯吡啶,Uk13,万，,50150,万,rtPA,巴曲酶、降纤酶,同上,银杏叶,能量合剂胞二磷尼莫地平氟桂嗪,去骨瓣减压,CEA,2000,年后,4,版、,高教,5,年,人卫,7,年、,8,年,指南,前几年用低分子肝素现一般不推荐用,甘露醇、甘油果糖、速尿、白蛋白,血容量不足、低灌注时可用,阿司匹林、,潘生丁、氯吡格雷、,培达,Uk50150,万,rtPA,（静脉、动脉）,巴曲酶、降纤酶,同上,胞二磷自由基清除剂,去骨瓣减压,CEA,PTA,恩必普、尤瑞克林,一、半个世纪我国治疗脑梗死简介,2020/11/3,2,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制：,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,3,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制：,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,4,（一）,CT,应用于临床：明确诊断脑出血与脑梗死,1963,年 美国物理学家,Cormack,建议用,X,线扫描进行图像重,建，并提出精确的数学推 方法。,1969,年 英国工程师,Hounsfield,首先设计成功计算机断层,摄影装置，他与神经放射学家,Ambrose,对一位疑,似脑瘤的女患者进行检查，明确显示肿瘤的大小,及位置。,1972,年 在英国放射学会报告。,1973,年 在英国放射学杂志发表，轰动世界。,1979,年,Hounsfield,荣获诺贝尔医学生物学奖。,以后历经改进，广泛应用成为医学界不可缺血的检查,方法，使神经疾病（特别是卒中）的诊断发生质的飞跃。,2020/11/3,5,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制：,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,6,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,1977,年,Astrup,等通过阻断狒狒的大脑中动脉形成脑梗死，测定,rCBF,，发现,rCBF,降到,15ml/100g.min,时诱发电位（,EP,）活动消失，细胞外,K,+,活性（,ke,）无改变；当,rCBF,降至,6ml/100g.min,时，,Ke,突然升高。因此他们认为,rCBF,下降过程中存在两个脑缺血界限；并观察到,EP,消失时，及时增加,rCBF,，,EP,可再度出现，因此提出了缺血半暗区的概念。,以后研究：认为,IP,存在于缺血后,1h,或几个小时内（,36h,）。,从此为溶栓治疗奠定了理论基础。,2020/11/3,7,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制：,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,8,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,开始研究时间：,70,年代末，,80,年代初,主要研究内容：,自由基与缺血关系最密切的是氧自由基，其主要攻击部位是膜结构的不饱和脂肪酸，生成大量的脂质过氧化物，膜的流动性、通透性增加，组织水肿坏死，微循环障碍。,兴奋性氨基酸：脑内含量最多毒性最强的,EAA,是谷氨酸和门冬氨酸，大量释放引起一系列病理生理改变致细胞凋亡。,细胞凋亡：多细胞生物的细胞死亡有二种形式,necrosis,和,apoplosis,。,1972,年,Kerr,等发现在生理条件下的细胞死亡有特征性的形式表现与坏死不同，命名为凋亡。缺血中心区主要是坏死，周边区主要为凋亡。,2020/11/3,9,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制：,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,10,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,缺血性脑血管病与脑动脉狭窄,脑动脉狭窄的外科及血管内治疗,2020/11/3,11,缺血性脑血管病与脑动脉狭窄,1000,例缺血性,CVD,的病因,DSA,结果显示,动脉狭窄,438,例（,43.8%,）,动脉闭塞,299,例（,29.9%,）,动脉粥样硬化,58,例（,5.8%,）,（血管壁不光滑，狭窄,29%,）,非粥样硬化性改变,76,例（,7.6%,）,moyamoya,病,35,例,大动脉炎,11,例,动脉夹层,6,例,原因不明,24,例,DSA,阴性,129,例（,12.9%,）,2020/11/3,12,1,、脑动脉狭窄与,TIA,发生率,：宣武医院,（,TCD,筛选后）,266/327,81.4%,吉大一院,（,2006-2007,住院患者）,185/393 47.1%,2020/11/3,13,TIA,分型及病因,1,、血流动力学型：脑动脉严重狭窄血压波动,2,、微栓塞型：多为动脉动脉栓塞，心脏小栓子？,3,、其他：锁骨下动脉盗血综合征，血液成分改变（如红血球增多症、血小板增多、贫血）等等。,2020/11/3,14,2,、脑动脉狭窄与脑梗死,发生率,471/673,例,70%,脑梗死的病因：血栓、栓塞、脑动脉狭窄,临床症状与闭塞血管的大小、速度密切相关。,2020/11/3,15,举例：,严重基底动脉狭窄,90%,输液反应后脑干梗塞死亡,2020/11/3,16,3,、脑动脉狭窄与分水岭梗死,分 型,皮质前型,皮质后型,皮质下型,2020/11/3,17,4,、脑动脉狭窄与展性卒中,定义及病因尚未完全清楚，,存在争议,常伴有颈内或大脑中动脉狭窄,狭窄血管供血区有明显低灌注,常规治疗效果不明显,2020/11/3,18,5,、脑动脉狭窄与慢性脑供血不足,2020/11/3,19,CCCI,的发病机制,血管因素：,如脑动脉硬化、动脉炎、动脉狭窄,血流动力学因素：,如体循环低血压,血液成分变化：,如血液粘稠度增加,（高血脂、高血糖等）,2020/11/3,20,脑动脉狭窄的血管内治疗（指南第七章）,1,、颈动脉内膜切除术（,CEA,）的适应证：,（,1,）反复发作性（在,4,个月内）的大脑半球或视网膜,短暂性缺血发作（,TIA,），或轻度无残疾的完全,性卒中，病变同侧颈动脉狭窄程度,70%,。,（,2,）全身状况较好，无症状性的颈动脉狭窄,70%,。,（,3,）双侧颈动脉狭窄者： 有症状的一侧先手术；,症状严重的一侧，伴明显血流动力学改变先,手术。,（,4,）一侧颈动脉闭塞，另一侧出现狭窄者应慎重选,择手术治疗。,（,5,）紧急颈动脉内膜切除术适用于已证实的颈动脉,闭塞急性发作，伴有以往明显的颈动脉杂音消,失或颈动脉近端严重狭窄（ ,90%,）或完全闭,塞者；但此种手术时间窗限于,3h,以内，风险较,大，疗效尚未确定，目前不宜常规应用。,禁忌证略。,2020/11/3,21,2,、脑动脉血管内介入治疗的适应证,（,1,）颈动脉狭窄,70%,，患者有狭窄相关的神经系,统症状。,（,2,）颈动脉狭窄,70%,，但有明显与之相关的临,床症状者，有条件的医院也可考虑血管内介入,治疗。,（,3,）椎,-,基底动脉系统缺血症状或反复发作的后循环,卒中，内科抗凝或抗血小板治疗无效。,（,4,）一例椎动脉开口狭窄程度,70%,，另一例发育不,良或完全闭塞。,（,5,）双侧椎动脉开口狭窄,50%,禁忌证，略。,2020/11/3,22,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制,-,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,23,（五）脑动脉粥样硬化形成机制,氧化应激与炎症反应贯彻始终,2020/11/3,24,氧化应激是多种危险因素致内皮损伤的共同通路,内皮损伤,炎症,氧化应激,氧化应激,内皮细胞通,透性增加,细胞增殖,细胞粘附,及渗透,血管收缩,高同型,半胱氨酸血症,糖尿病,压力,肥胖,高血压,吸烟,内皮细胞通,透性增加,细胞增殖,细胞粘附,及渗透,血管收缩,炎症,高脂血症,2020/11/3,25,内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素,Ross R.,N Engl J Med,1999;340:115-126.,MCP-1,LDL,内皮损伤,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,oxLDL,细胞增殖、退化,活性氧,ROS,SR-A,脂核,2020/11/3,26,Native LDL,ox-LDL,更易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,Daniel S, et al.,Nature Medicine.,2002 Nov; 8(11):1211-7,ox-LDL,结合慢,结合快,氧化和过氧化介质,Cu,2+,Fe,2+,氧化酶催化,内皮细胞,平滑肌细胞,单核细胞,产生,LDL-R,SR-A,表达减少功能下调,表达增加功能上调,巨噬细胞,吸烟运动饮食药物血压,共轭双烯,2020/11/3,27,氧化应激,oxLDL,斑块破裂,MMP,细胞凋亡,内皮损伤,新生血管,NF- B,M-CSF,、,MCP-1,表达,VCAM-1,表达,IL-1,、,TNF,表达,NO,释放、内皮保护,诱导单核细胞粘附,PDGF,氧化应激通过多种途径影响斑块稳定性,2020/11/3,28,Adapted from: Falk E,et al. Circulation,1995; 92: 65771.,巨噬细胞,组织因子,纤维蛋白,聚集的血小板,血流,易损斑块破裂并发血栓形成,AS,临床事件的主要原因,肩部,2020/11/3,29,P,robucol,A,nti-thrombosis,S,tatins,动脉粥样硬化的治疗,2020/11/3,30,二、缺血性脑血管病诊治进展的里程碑,（一）,CT,应用于临床：脑出血与脑梗死的鉴别,（二）缺血半暗带的确定：溶栓治疗,（三）脑缺血的机制,-,缺血瀑布：脑保护,（自由基、,EEA,、细胞凋亡）,（四）缺血性脑血管病的外科及血管内治疗,（五）脑动脉粥样硬化形成的机制：,危险因素；动脉粥样硬化斑块的形成,（氧化应激、炎症反应）；斑块的性质,（六）我国治疗脑缺血的两种一类新药,2020/11/3,31,（六）我国治疗脑缺血的二种一类新药,恩必普（丁苯酞）,凯力康（尤瑞克林）,2020/11/3,32,恩必普独特的双重作用机制,重构微循环，增加缺血区灌注,1-7,保护血管结构完整,恢复血管管径,增加缺血区血流量,增加缺血区周围微血管数量,保护线粒体，,减少神经细胞死亡,8-14,保护线粒体结构的完整,提高线粒体复合酶,IV,的活性,提高线粒体,ATP,酶的活性,维持线粒体膜的稳定性,1.Liu CL,et al.Journal of the Neurological Sciences2007;260:106-113. 2.,徐皓亮等,.,中国药理学与毒理学杂志,1999;13:281-284.,3.Yan CH,et al.Acta Pharmacol Sin1998;19:117-120. 4.,徐皓亮等,.,药学学报,1999;34:172-175. 5.,阎超华等,.,药学学报,1998;33:881-885.,6.Liao SJ,et al.Brain Res 2009;1289:69-78. 7.,李其富等,.,四川大学学报,(,医学版,) 2008;39:84-88.,8.,董高翔等,.,中国医学科学院学报,2002;24:93-97. 9.,高钟生等,.,脑与神经疾病杂志,2008;16:420-422.,10.,熊杰等,.,药学学报,1999;34:241-245. 11.,熊杰等,.,中药药理与临床,2007;23:73-76. 12.Li L,et al.Brain Res2009;1290:91-101.,13.,董高翔等,.,中国医学科学院学报,2002;24:93-97. 14.Chang Q,et al.Acta Pharmacol Sin2003;24:796-804.,2020/11/3,33,独特的双重作用机制之一,重构微循环，增加缺血区灌注,保护血管结构完整,恢复血管管径,增加缺血区血流量,增加缺血区周围微血管数量,2020/11/3,34,恢复血管管径,恩必普增加脑缺血大鼠软脑膜微动脉管径,徐皓亮,等,.,丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响,.,药学学报,1999;34(3):172-175.,大脑右中动脉阻断术后,20,分钟腹腔注射,NBP25mg/kg,缺血,*,*,*,*,*,*P0. 01 vs,模型对照组,2020/11/3,35,30,分钟快速恢复缺血区微动脉管径,药学学报,1999,，,34,（,3,）：,172,175,恩必普,20mg/kg,观察管径,40-70,m,的软脑膜微动脉,2020/11/3,36,增加缺血区血流量,恩必普增加脑缺血大鼠局部脑血流,Acta Pharmacol Sin 1998; 19(2):117-120,脑缺血术后,10,分钟腹腔注射,NBP10mg/kg,局部脑血流,(mL/s/kg),*P0.01 vs,模型对照组,脑缺血后时间,*,*,*,*,*,*,*,*,2020/11/3,37,独特的双重作用机制之二,保护线粒体，,减少细胞死亡,8-14,保护线粒体结构的完整,提高线粒体复合酶,IV,的活性,提高线粒体,ATP,酶的活性,维持线粒体膜的稳定性,1.Liu CL,et al.Journal of the Neurological Sciences2007;260:106-113. 2.,徐皓亮等,.,中国药理学与毒理学杂志,1999;13:281-284.,3.Yan CH,et al.Acta Pharmacol Sin1998;19:117-120. 4.,徐皓亮等,.,药学学报,1999;34:172-175. 5.,阎超华等,.,药学学报,1998;33:881-885.,6.Liao SJ,et al.Brain Res 2009;1289:69-78. 7.,李其富等,.,四川大学学报,(,医学版,) 2008;39:84-88.,8.,董高翔等,.,中国医学科学院学报,2002;24:93-97. 9.,高钟生等,.,脑与神经疾病杂志,2008;16:420-422.,10.,熊杰等,.,药学学报,1999;34:241-245. 11.,熊杰等,.,中药药理与临床,2007;23:73-76. 12.Li L,et al.Brain Res2009;1290:91-101.,13.,董高翔等,.,中国医学科学院学报,2002;24:93-97. 14.Chang Q,et al.Acta Pharmacol Sin2003;24:796-804.,2020/11/3,38,恩必普减少缺血再灌注大鼠线粒体细胞色素,C,的释放,Mr,：相对分子量,Sham,3h,6h,12h,24h,72h,Sham,Vehicle,NBP,5mg/kg,NBP,10mg/kg,缺血,2h,后再灌注,24h,细胞色素,C,(,胞浆,),细胞色素,C,(,线粒体,),-Actin,细胞色素,C,(,胞浆,),细胞色素,C,(,线粒体,),-Actin,假手术,线粒体,胞浆,模型对照组,NBP 5mg/kg,NBP 10mg/kg,0,50,100,150,200,250,细胞色素,C,表达,(,与对照组百分比,),MCAO,大鼠,2,小时后再灌注,24,小时，缺血后,10,分钟腹腔注射,NBP,Chang Q, et al. Effects of chiral 3-n-butylphthalide on apoptosis induced by transient focal cerebral ischemia in rats. Acta Pharmacol Sin 2003;24(8):796-804.,*,*,*P0. 05,*P0.01 vs,模型对照组, #P0.01 vs,假手术组,*,*,#,#,2020/11/3,39,缺血诱导细胞色素,C,的释放,JPET 317:109116, 2006,A.,对侧大脑的对照染色,B.,缺血后,12,小时缺血区细胞色素,C,染色呈阳性（棕色）,C. B,图放大，显示细胞色素,C,染色在细胞内,D.,C,图放大，显示细胞色素,C,胞浆染色的分布,2020/11/3,40,全球首创 国家,I,类新药,凯力康,（注射用尤瑞克林）,尤瑞克林（凯力康）,激肽原,激肽原酶,Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and Inhibiting Apoptosis,Kallikrein Gene Transfer Protects Against Ischemic Stroke by Promoting Glial Cell Migration and,International Union of Pharmacology. XLV.Classification of the Kinin Receptor Family: from Molecular Mechanisms to Pathophysiological Consequences ,Effects of a human urinary kininogenase (SK-827) on cerebral microcirculation after glass bead-induced cerebral embolism in rabbits.,Expression of tissue kallikrein and kinin receptors in angiogenic microvascular endothelial cells.,激 肽,激肽受体,生物学效应,凯力康,激活,KKS,，作用靶点明确,人体内激活的,KKS,（激肽原酶,-,激肽系统）,促进血管新生,促进内源性神经新生,抑制神经细胞凋亡,建立侧支循环,促进神经修复,凯力康,（尤瑞克林）,双重作用机制,开通,闭塞,小血管,利用,激光散斑成像技术,研究尤瑞克林 （激肽原酶）对永久性大鼠脑梗塞模型后,梗死区局部脑血流,的影响,各个时间点皮质脑血流的变化,血流图显示，大剂量组与其他两组相比，明显提高了,MCAO,后的皮质区血,流量（,p0.01,）,大,剂量组,小,剂量组,生,理盐水组,MCAO,前,MCAO,后,15min,MCAO,后,1h,MCAO,后,24h,本研究同时观察了尤瑞克林对血管的影响,左图显示尤瑞克林大剂量组对局部血管的影响：,A.MCAO,前，血流丰富；,B.MCAO,局部血管血流被阻断，血流显著减少，管径变细；,C.,给药后,30min,局部血管血流增多，流速加快，管径增粗；,D.MCAO,后,24h,血管直径及流速变化更为显著，并可见到,小血管的显著恢复,尤瑞克林促进脑缺血区血管新生,Sham,Placebo,Treat,vWF,Laminin,vWF,（血管性血友病因子）,a marker of,血管内皮细胞,Laminin,（层粘连蛋白）,a marker of,血管基膜,脑梗塞体积,A:,对照组，,B:,小剂量组，,C:,大剂量组,缺血后,48,小时后，,TTC,染色显示脑梗塞区域主要位于,右大脑顶叶颞叶皮质及基底节区,大小剂量组及生理盐水组的梗塞体积分别为,10.14,3.02,，,25.99,3.90,，,27.10,3.32,。,大剂量组与生理盐水组相比，统计学差异显著,（,P,0.01,），小剂量组与生理盐水组比较，无统计学差异,A,B,C,Apoptosis(%),*,尤瑞克林抑制神经细胞凋亡,Sham,Placebo,Treat,TUNEL,（脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法），图中显示黄色的为凋亡细胞,尤瑞克林促进神经细胞增殖,Sham,PCNA,Placebo,Treat,BrdU,PCNA,（增殖细胞核抗原）,a marker of,增殖细胞,BrdU,（,5-,溴脱氧尿嘧啶核苷）,a marker of,增殖细胞,小 结,半个世纪以来缺血性脑血管病的治疗取得长足发展，目前是推陈出新，继往开来的时代。,否定：血管扩张剂的应用。,客观评价：扩容升压及抗凝药物,建议使用：溶栓、降纤、抗血小板聚集、两种新药、血管内介入治疗及颈动脉内膜切除术等。,2020/11/3,51,思 考,1,、重视脑梗死的预防,首先应掌握脑动脉狭窄的流病资料,重视,TIA,慢性脑供血不足及动脉狭窄。,防治动脉粥样硬化，特别是不稳定,斑块。,2020/11/3,52,特别关注各种血管疾病的二级预防,各种血管疾病与普通人相比风险增高,Kannel WB.,J Cardiovasc Risk,1994;,1:,333339.,2. Wilterdink JI, Easton JD.,Arch Neurol,1992;,49:,857863. 3. Adult Treatment Panel II.,Circulation,1994;,89:,13331363. 4. Criqui MH et al,. N Engl J Med,1992;,326:,381386.,心肌梗死,卒中,缺血性卒中,23,倍,9,倍,2,心肌梗死,5-7,倍,34,倍,1,外周动脉疾病,4,倍,4,（仅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）,23,倍,2,2020/11/3,53,2,、应进一步研讨溶栓治疗：时间窗、,药物剂量及方法。,3,、应对活血化瘀中药进行多中心随机,双盲对照研究，科学评价其疗效。,4,、干细胞移植值得探讨。,思 考,2020/11/3,54,谢谢！,2020/11/3,55,