设备确认培训讲义

单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,药品认证管理中心,单击以编辑,母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,设备确认培训讲义,王有红 中国,GMP,技术联盟,h t t p:/ Q: 710813301T E L,：,15939181096,*,培训课程设计,*,设计、调试、确认与验证的基本概念与关系,工艺设备的设计、选型与法规符合性评估,设备的风险评估与确认范围和程度确定,设备确认与工艺验证流程及案例分析,分析仪器确认与分析方法验证,设备的报废管理,设计、调试、确认与验证基本概念与关系,*,设计的三个阶段,*,概念设计（,CD,）,工艺影响性和法规符合性评估,为了满足用户要求和系统的要求标准，提出多种选择方案并进行评估。,功能设计（,FD,）,系统影响性评估,在功能设计阶段，会产生的关键设计文件，这些文件作为详细设计工序的一个框架。,详细设计（,DD,）,组件关键性评估,详细设计阶段产生一些文件用于建筑标价和签约，系统和设备购买，构造，安装及测试。,调试概念及阶段,为了保证生产设备,/,系统符合用户要求，需对设备的设计、制造、安装阶段进行遵循,GEP,要求的调试工作。,调试是用一个良好的有计划、有文件和有管理的工程方法去启用厂房设备、系统和设备，交给最终使用者，并使其有一个符合设计要求和客户期望的安全和功能的环境。,调试活动的主要依据是,GEP,，是在工程技术方面对调试对象进行测试和检査，主要关注工程学方面的要求。,所有生产设备,/,系统都需要进行调试。完整的调试工作包含了工厂验收测试（,Factory acccptancetesting, F A T ),、启动和调试及现场验收测试（,Site acccptance testing, S A T ),三个阶段的工作。,*,确认的概念和内涵,确认,：,证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。,确认通常在系统制造已经完成，准备进行正式使用前。,确认的范围就是证明并记录系统以一致的并且可重复的方式符合已经批准的系统研发阶段时制定的用户需求标准。,确认是查证、测试、以及挑战所有关键系统的安装、运行和性能。,确认是具有适当资质、培训和经验的人员按照批准的技术和足够的确认设备（如需要）来进行的。,确认需要由质量、生产以及管理部门进行编制、审核并批准的使用的相关文件和方案，证明已安装的部件和系统持续符合系统的性能要求。,*,验证的概念和内涵,验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。,*,确认与验证的关系,验证和确认本质上是相同的概念,确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器,验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统,在此意义上，确认是验证的一部分,确认是验证的前提。,*,确认与验证的关系,条款对两者的定义欠妥，只是规定了对象的不同，而对其目的却表述的一模一样，都是证明达到预期结果。两者的区别恰恰就在目的上。确认是已经有了明确的要求或者标准，确认结果是证明对象与设计要求或标准的符合性和稳定性，验证是已经有了明确的目的（确保产品质量），验证结果是证明对象（过程）的可靠性和重现性。,*,确认与验证的关系,确认,已有要求或标准；,证明要求或标准的符合性，继而证明稳定性。,验证,已有目的；,证明设计的工艺能够获得认可；,证明工艺的可靠性，继而证明重现性。,*,验证与再验证,验证,证明任何操作规程（或方法）、检验方法、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。,再验证,一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动。,*,美欧相关法规及技术指南,机构或组织,文件名称,美国食品药品监督管理局（,FDA,）,软件验证的基本原则：企业和,FDA,人员的最终指南,工艺验证通用原则指南,FDA,清洗验证检查指南,美国注射剂协会（,PDA,）,PDA,相关技术报告,欧洲药品管理局（,EMEA,）,欧盟,GMP,附录,11,：计算机化系统,欧盟,GMP,附录,15,：确认和验证,工艺验证指南,国际制药工程协会（,ISPE,）,GAMP5,符合,GxP,法规要求的计算机化系统的风险管理方法,ISPE,相关工程指南,药品检测合作组织（,PIC/S,）,PI 006-3,验证总计划、安装确认和运行确认、非无菌工艺验证、清洁验证,PI 011,在,GxP,监管环境下的计算机化系统规范,药品注册标准技术要求国际协调会（,ICH,）,Q2(R1),分析方法验证：文本和方法学,世界卫生组织（,WHO,）,工艺验证指南,*,验证在,GMP,六步循环的作用,设计（立标）,验证,定标,生产,监控,再验证,立标,验证,定标,生产,监控,再验证,*,验证生命管理周期管理,验证,用户需求标准,URS,验证主计划,VMP,设计确认,DQ,系统设备建造,调试,安装确认,IQ,运行确认,OQ,性能确认,PQ,清洁验证,CV,工艺验证,PV,验证状态维护,*,设备验证的生命周期管理,计划与需求,阶段,设计阶段,开发测试,阶段,确认阶段,使用阶段,报废阶段,*,设备,/,系统的生命周期中的确认步骤,*,设计、调试、确认和验证概念关系图,*,问题讨论,*,18,工艺设备的设计、选型与法规符合性评估,*,工艺设备设计选型的因素,性能：产能特性，也包括控制产品和洁净度的设备的性能标准。,功能：包括关键功能特征，如能够从关键区域外维修设备。,构造：特别是直接接触产品的设备，其材质耐久性，可清洁和灭菌性。,仪器仪表：根据工艺参数的关键程度确定是否需要对其所用仪器仪表进行监测和控制。包括,PAT,技术的使用。,*,公用工程和设备布局选型因素,空气质量：生产车间设备的位置由工艺规程、物流、所执行操作的关键程度，以及局部区域和房间空气质量的要求决定。在设计空调系统室，应考虑操作者和设备产生的热负荷和微粒。设备可能产生大量热量。,布局：特定工艺对人流和物流的布置，乃至整个车间布局有很大影响。人流物流的设计应确保设备运行平稳，并减少可能产生的混淆和污染。,公用工程：根据所连接的公用设施，考虑设备瞬间和日常需求，以此确定配套设施的规模。,*,案例分析,备料与称量,配制,容器具的清洗与灭菌,灭菌后组件的组装与无菌控制,除菌过滤,灌装与加塞,冻干,轧盖,产品灭菌,灯检与包装,固体制剂设备,中药饮品设备,*,GMP,设计审核,GM P,设计审核是对制药厂房设施与设备技术标准和设计的所有方面进行考察以确认其能够最好地符合其预期用途并符合相关法规（例如,SFDA,、,E U,、,F D A,或,W H O,的现行,GM P,等）要求的一种手段。,GM P,设计审核将保证有记录来证明设计和,/,或厂房符合设计基础中的,GM P,相关部分以及项目的,G M P,要求。,*,增强的设计审核（,EDR,）,在工程项目执行的适当阶段，对其设计是否符合预期的运行和法规要求所形成的审核文件。,通过在项目执行早期，进行严格的、有组织的、适当的审查，对于发现设计或技术规范说明中的问题是非常有意义的，而不至于在后期的、,O,阶段发现，那样补救措施可能会涉及到重大的工程延误和费用问题。,EDR,可能作为一个评估厂房设施、公用系统和设备设计的有组织的工具，使监管部门确信，从概念设计到详细设计设计过程进行了有效的控制的审查跟踪。,*,问题讨论,*,25,设备的风险评估与确认范围和程度确定,*,验证范围和深度的确定,系统影响性评估,系统分类：直接影响、间接影响、无影响,验证范围,组件关键性评估,组件分类：,关键、非关键,硬件确认深度,工艺关键性评估,质量属性、工艺参数分类：,关键、非关键,工艺验证深度,*,风险控制目标的实现,风险可知,风险评估,影响性评估和关键性评估,URS,确保所有关键因素得到合理的关注，体现影响性评估和关键性评估结果,风险可控,设计确认,确保,URS,所有要求得到合理响应,确认验证,证明风险控制措施可靠,维护,确保风险控制措施始终如一地实施，无漂移趋势,风险可接受,风险的跟踪、回顾与评审,证明风险控制目标得以实现,*,系统与设备风险评估,影响性评估,系统影响性评估（,SIA,）、组件影响性评估（,CCA,）,关键性评估,关键质量属性（,CQA,）、关键工艺参数（,CCP,）,用户需求标准（,URS,）,生产工艺及,GMP,符合性、,EHS,（安全、环境与健康）符合,性,、,GEP,符合性,URS,是对影响性评估和关键性评估的响应，可以通过,DQ,和,PQ,进行,确认,*,系统与设备的风险评估,影响性评估。系统的分类。按照系统影响性评估（,SIA,）将系统对产品质量的影响分为,DI,直接影响、,II,间接影响、,NI,无影响。也可以进一步定义为关键的或非关键的。分别符合不同的法规和执行不同的验证活动。按照组件关键性评估（,CCA,）确定关键和非关键组件,分别符合不同的法规和执行不同的验证活动。根据系统影响性评估结果和组件关键性评估制定用户需求标准（,URS,）,关键性评估。关键质量属性和关键工艺控制参数的确定。按照,HACCP,确定每个系统运行阶段或工艺阶段的关键质量属性（,CQA,）和关键工艺控制参数（,CPP,），这些关键工艺参数是确认和验证的重点,。,*,系统影响性评估（,SIA,）,系统影响性评估：评估系统的运行、控制、报警和故障状况对产品质量的影响的过程。,系统影响性评估将系统分为三类：直接影响系统、间接影响系统、无影响系统。,*,系统分类,直接影响系统（,DIS,）：预计对“产品”有直接影响的系统，影响到重要房间或功能间的环境条件，及对,GxP,文件的完整性有影响的系统。这些系统的设计和调试符合,GEP,。另外，对直接影响系统需要进行确认活动。,间接影响系统（,IIS,）：预计对“产品”不会产生直接影响的系统，对关键房间或操作间的环境条件、或,GxP,文件的整体性均无直接影响，但通常是直接影响系统的辅助系统。这些系统仅需按照,GEP,要求设计并调试，不要求做确认。,无影响的系统（,NIS,）：对“产品”、重要房间或功能间的环境条件或,GxP,文件的整体性既无直接又无间接影响的系统。这些系统仅需按照,GEP,要求设计并调试。,*,系统影响性评估,SIA,流程图,*,系统识别,Identifying Systems,需考虑项目中的系统，而非各系统的组件，找出项目中可能影响产品质量的所有系统,系统包括：,冷冻水,纯蒸汽,注射用水,HVAC,生产设备,消防系统,排污系统,*,系统边界划分,System Boundaries,系统的边界描述了各系统的范围，并在相关工程文件中体现出来。这些文件包括：图纸、技术标准、,P&ID,图和设备清单。系统边界划分将对识别系统影响性变更提供支持。,系统边界：通过图纸，科学合理的定义一个系统包含什么，不包含什么。例如纯化水使用点，隔膜阀之后的组件不属于,PW,分配系统；取样室应注意避免系统以外的因素干扰。,*,*,系统直接影响性评估,*,直接影响系统评估直接影响系统评估,在进行影响性评估时，请根据系统影响性评估表中直接影响评估的,7,个问题对各系统,/,设备进行评估。对任何一个系统,/,设备，,7,个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统,/,设备归类为直接影响系统。,系统直接影响性评估,序号,直接影响性评估问题,结果,1,系统是否与产品（原辅料、溶剂、加工材料）或工艺流直接接触吗？,是,否,2,该系统是否为产品提供某种辅料、系统是否生产（或直接接触）某种与工艺接触的成分、原料或溶剂？,是,否,3,系统对产品质量有直接影响（如系统的清洁、消毒、灭菌或系统用于维护某一有洁净级别要求的环境）吗？,是,否,4,系统用于保持产品状态吗？系统是否用于储存和保持中间产品、成品或产品样品的状态？,是,否,5,系统是否产生用于接收或拒绝产品的数据？系统是否用于生产或评估，以支持产品的处置和药政报批？,是,否,6,系统是否影响到产品安全、特性、浓度、纯度的工艺控制系统，且没有一个对该控制系统性能进行独立确认的系统？,是,否,7,系统是否用于重要环境条件的控制、监测和报警？,是,否,*,系统间接影响性评估,对任何一个系统,/,设备，如果,7,个问题答案均是“否”，请继续回答间接影响评估的,3,个问题。对任何一个系统,/,设备，,3,个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统,/,设备归类为间接影响系统。对任何一个系统,/,设备，如果,3,个问题答案均是“否”，就将该系统,/,设备归类为无影响系统。,*,序号,间接影响性评估问题,结果,1,系统是否为某一直接影响系统提供公用设施和某功能？,是,否,2,系统是否对某一直接影响系统的性能有影响？,是,否,3,除稳定性资料以外，该系统是否提供用于注册申报的资料（或支持该申报的技术报告）？,是,否,组件关键性影响性评估,CCA,组件关键性评估系指通过对直接影响系统的组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度。,通过评估，将组件归类为关键和非关键两种。,关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接影响。,非关键组件：系统的某个组件，其运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有间接影响或没有影响。,*,组件关键性影响性评估,CCA,根据罗列的功能和组件对产品的影响来评估其,G M P,关键程度。功能和组件的,G M P,影响评估以产品的,5,个质量参数为基础（功效、特性、安全、纯度、质量）。对于毎一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设备、组件或仪表都归类为关键和非关键两种。,*,组件关键性评估,CCA,在进行组件关键性评估时，请根据组件关键性评估表中关键组件影响评估的,7,个问题对各系统,/,设备的组件进行评估。对任何一个系统,/,设备组件，,7,个问题只要有一个问题的答案是“是”，就将该系统,/,设备归类为关键组件，否则归类为非关键组件。关键组件应进行调试和确认，非关键组件只需进行调试。,*,组件关键性评估,CCA,*,序号,关键组件关键性评估问题,结果,1,组件是否用于证明符合所注册的工艺的规定？,是,否,2,功能,/,组件是否用于控制一个关键工艺参数？,是,否,3,功能,/,组件的正常操作或控制对产品质量或功效是否具有直接的影响？,是,否,4,功能,/,组件获取的信息是否被记录为批记录、批放行数据或其他,GMP,相关文件的一部分？,是,否,5,组件是否与产品、产品成分或产品内包材直接接触？,是,否,6,功能,/,组件是否用于获得、维护或测量,/,控制可以影响产品质量的关键工艺参数，而对控制系统性能无独立的验证？,是,否,7,功能,/,组件是否用于创建或保持某种系统关键状态？,是,否,系统及设备验证关键性评估,在完成对系统,/,设备的影响性评估之后，应对直接影响系统和间接影响系统的进行验证关键性评估，验证关键性评估包括三个步骤,确定关键质量属性（,CQA,）,确定关键工艺参数（,CPP,）,对关键工艺参数进行风险评估,验证关键性评系指通过对直接影响系统或间接影响系统的关键组件进行风险评估，确定其在整个系统中的风险程度，并建议控制措施降低风险。,*,关键质量属性（,CQA,）的确定,关键质量属性（,CQA,）系指为了保证产品质量、产品效力、患者安全性、数据完整性而需要控制（直接或间接）的物理、化学、生物性质或特性。,在确定关键质量属性时，请根据关键质量属性评估表中关键性评估的,3,个问题对各系统,/,设备的组件进行评估。对任何一个系统,/,设备组件，,3,个问题中问题,1,与问题,2,的答案是“是”，问题,3,的答案是“否”,就将该质量属性确定为关键质量属性，否则，应确定为一般质量属性。关键质量属性需要进行验证。,*,关键质量属性（,CQA,）的确定,序号,关键质量属性评估问题,结果,1,若系统,/,设备组件控制失效是否会影响到某类质量属性？该质量属性是什么？,是,否,CQA,2,该组件能否将组件控制失效发生的显著危害的可能性消除或降至可接受水平吗？,是,否,3,后一步骤组件能消除已辨明的危害，或将发生危害的可能性降低到可以接受的水平吗？,是,否,*,关键控制点的判定,关键控制点判定树形图,关键控制点确认表,子步骤和危害,Q1,Q2,Q3,Q4,Q5,CCP/CP CQP/QP,做此判断的理由,*,关键工艺参数（,CPP,）的确定,关键工艺参数（,CPP,）系指发生改变之后会影响到某项质量属性因而需要进行控制以保证工艺能够达到所需质量的工艺参数。针对系统,/,设备的过程图以及组件的关键质量属性列出列出工艺参数，确定关键工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。,在确定关键工艺参数时，请根据关键工艺参数评估表中关键性评估的,3,个问题对各系统,/,设备的组件进行评估。对任何一个系统,/,设备组件，,6,个问题中只要有一个问题答案是“是”，就将该工艺参数确定为关键工艺参数，否则，应确定为一般工艺参数。关键工艺参数需要进行验证。,*,关键工艺参数（,CPP,）的确定,序号,关键工艺参数评估问题,结果,1,参数是否用于影响或控制生产环境？,是,否,2,参数是否被记录为批记录、批放行数据或其它,GMP,相关文件的一部分？,是,否,3,参数是否用于保持产品状态，例如产品质量？,是,否,4,参数是否影响产品生产过程中的工艺控制？,是,否,5,参数是否提供用于判定产品放行的数据？,是,否,6,参数是否影响清洁或灭菌效果？,是,否,*,关键工艺参数（,CPP,）风险评估,关键工艺参数的风险评估按下列步骤，依据药品质量风险标准管理规程进行。具体步骤如下：,输入关键参数故障事件；,描述事件造成的最差影响及当前的控制措施；,通过选项确定严重性、可能性和可检测性；,计算风险优先等级；,判定风险是否可以接受；,不可接受的风险的控制措施；,剩余风险的评估。,*,风险评估示例,控制系统风险评估,系统及设备影响评估参考标准,系统及设备影响性、调试及确认需求表,*,系统设备确认范围的确定,根据系统影响性评估结果，直接影响系统设计和调试应符合,GEP,，另外，对直接影响系统需要进行确认活动；间接影响系统仅需按照,GEP,要求设计并调试，不要求做确认；无影响系统仅需按照,GEP,要求设计并调试。,根据组件关键性评估的结果，关键组件需要进行调试和确认，非关键组件仅需进行调试。,*,系统设备确认流程图,*,确认和验证深度的确定,根据系统,/,设备的关键性评估结果，关键质量属性和关键工艺参数需要进行确认和验证。,*,设施、设备、系统确认矩阵,系统,/,设施,/,设备描述,SIA,验证要求,URS,DQ,FAT,SAT,调试,IQ,操作,SOP,清洁,SOP,维护,SOP,OQ,PQ,计算机验证,.,.,DI,II,NI,*,直接影响系统确认,V,模型,*,间接影响系统确认,V,模型,*,问题讨论,*,58,设备确认流程及案例分析,*,用户需求,URS,的内容,目的：用于描述编写本用户需求的目的。,范围：用于描述编写本用户需求的范围,参考文件：用于描述本用户需求的适用和参考的法律、法规、行规、公司指南、手册、公司,SMP,或,SOP,、项目资料等名称。,术语：用于对本用户需求中用到的专业术语、缩略语进行解释和说明。,设备或系统描述：用于描述设备或系统功能、结构、性能、原理、材质、安装区域等。,需求内容：用于描述设备或系统需求的具体内容，需要根据设备具体情况确定，但其通用内容如下：,*,用户需求,URS,的内容,通用需求内容：,工艺需求、清洁消毒和灭菌、安装需求、操作和功能需求、维修和维护需求、,GxP,相关需求、环境健康安全（,EHS,）相关需求、材质要求、文件和证书要求、验证需求、培训需求和技术支持、其他需求。,*,URS,编制的流程,*,验证总计划（,VMP,）,验证总计划是指导企业进行确认和验证的纲领性文件，涵盖确认和验证的整体策略、目的和方法、职责及整体时间框架。,*,验证总计划,（,VMP,）,以文件形式对建筑物构造、系统或设备构造进行概述 ，其中包括对所有系统的设计、采购、以及构造的要求，确保以上项目在合格和验证状态来进行运转。,对每个调试、确认和验证活动所必须的结构和适当的要素进行概述，是支持有效操作的标准的唯一完整描述。,VMP,中不包括实施调试、确认和验证活动的详细方案，应考虑对这些详细方案的开发，并作为,VMP,的支持性文件,*,验证总计划,（,VMP,）,将所有支持验证的活动都纳入一个文件中进行管理，可以减少生成、评估和保持很多个平行文件的负担。,是公司所有调试、确认和验证活动所依据的验证手册类文件。,当设施、工艺和标准发生变更时，应修订,VMP,。,VMP,是动态文件，在整个生产能力的生命周期内都是有效的，应定期进行回顾和评审，至少每年一次，必要时及时修订。,*,验证总计划（,VMP,）内容,批准页（封面）和目录,VMP,的目标,VMP,的范围,验证计划设计的原则及依据,控制调试、确认和验证过程的标准和程序清单,适用于验证的过程的组织机构，以及实施,VMP,中任务的角色和职责，人员培训。,系统的分类及活动项目确认矩阵。根据风险评估确定,调试、确认和验证的顺序,系统（设施、公用系统、设备）、待确认或待验证过程的概述，确认和验证项目、方法、关键可接受的标准,*,验证总计划（,VMP,）内容,文件管理。对,VMP,的文件形式和过程进行描述，及其明确文件（如，方案、工作进度计划、报告摘要），对验证活动进行策划和安排的参考文件（如工作或项目计划）,偏差管理,变更管理,验证状态的维护程序，验证报告中需要体现,验证总计划的回顾与评审，验证总报告,变更历史,附录。现有文件的参考文件以及附属的验证计划，验证进度计划安排,验证主计划框架图,*,验证总结报告,所有的验证活动完成后需要完成验证总结报告，该报告是一个对所有验证方案内提到的与验证活动相关的验证工作的详细总结。,验证报告通过对所有的验证活动进行总结，对验证过程和结论有清晰的理解。验证报告包括（但不限于）以下内容：,设计确认总结描述设计确认的主要结论，记录其中同验证方案不一致内容。,安装确认总结描述安装确认的主要结论，记录其中同验证方案不一致内容。,运行确认总结描述运行确认的主要结论，记录其中同验证方案不一致内容。,*,验证总结报告,性能确认总结描述性能确认的主要结论，记录其中同验证方案不一致内容。如涉及验证批次的放行必须遵守在性能确认中定义的放行方法，验证批次要在性能确认报告批准后才能放行。,未完成的工作列出在验证方案里规定但没有完成的工作。这些工作必须是有微小的或没有,GMP,相关性的。应列出对所有未完成的工作的完成计划和这些未完成工作对目前验证结论没有影响的理由。,偏差和变更情况列出在执行验证方案过程中所发生的所有偏差和变更情况，并且总结这些偏差和变更是否已经关闭。,*,FDS,、,DDS,、,DQ,功能设计技术说明书,（,FDS,）,FDS,是对,URS,和,SIA,的响应，可以通过,OQ,进行确认,详细设计技术说明书（,DDS,）,DDS,是对,URS,和,CCA,的响应，可以通过,IQ,进行确认,设计确认（,DQ,）,DQ,是确认,DI,（直接影响）系统和,GMP,设施的设计是否达到预期目标，在详细设计完成后进行，确保,URS,得到合理的响应。,DQ,报告包括：,DI,系统和,GMP,生产区的确认情况，用户需求整合到,DI,系统和,GMP,生产区设计的书面保证；相关设计文件的审评情况。,*,功能说明（,FS,）,功能说明（,Functional specification, FS),描述了如何来实现用户需求说明中所描述的要求和目标，明确说明了系统预期的实现方式。功能说明通常由供应商来完成，但需要用户审核、批准该文件。功能说明经过批准之后，由用户进行审査是否有与用户需求说明中所述要求有冲突之处，以及是否确实能够实现此类要求。功能说明作为用户和项目执行方在实现及管理本项目方面具有约束力的协议。,功能说明在如何满足用户需求说明的前提下，对设备的功能进行记录，主要对设备自身所具备的所有功能进行说明，是有助于用户和供应商熟悉设备功能的文件。,*,功能说明（,FS,）,功能说明的作用,功能说明将用户需求说明所描述的功能在设备的设计、材料的选用、附件的设计或选用等方面做出详细的描述，是对用户需求说明做出一一对应的策略。,功能说明的内容,功能说明的内容包括（但不限于）以下内容：,操作模式。 过程状态（所有操作过程阶段,/,步骤,/,程序、状态及相互功能转换）。 报警（各类报警系统及类别描述等）。密码权限。系统数据。其他控制系统所具备的功能等。,*,设计说明（,DS,）,设计说明（,Design specification, D S ),通常由供应商来完成，并且供应商拥有该文件的所有权和保密权，但需要用户审核、批准该文件。设计说明需说明如何满足功能说明和用户需求说明的详细的、具体的要求，需要详细和准确。通过设计说明，使用者能够知道设备的正确安装、测试和维护。,设计说明的作用,设计说明的主要作用是用详细的技术语言定义如何开发设备，才能够提供需要的功能。,*,设计说明（,DS,）,设计说明的内容,为了说明如何来满足功能说明及用户需求说明的详细的、具体的要求，一般设计说明的内容包括机械的、电子的、软件等方面具体描述或选择。对可能产生污染或失效的可能性要进行风险分析和评估。其内容应该包括（但不限于）以下内容：, 管道和仪表图和工艺流程图,控制系统硬件说明。控制系统软件说明。工作环境要求。电气工艺要求。输入输出说明。系统数据说明。程序功能原理等。亦要列出：部件一览表。包括选型、规格和品牌,-,管道、阀门、过滤器等。材料一览表。包括牌号、规格、材料材质、甚至供应商。结构细部图。搅拌、轴封、出料口、密封件等。当该文件由供应商的标准文件（如说明书）组成时，通常该文件同设计确认相结合。对一些简单的设备或已经详细了解设计方案的设备，功能说明可以和设计说明合并成一个文件即功能设计说明,(Functional design specification , F D S ),文件。,*,设计确认（,DQ,）,设计确认是通过有文件记录的方式证明所提出的厂房、系统和设备设计适用于其预期用途和,G M P,的要求，用科学的理论和实际的数据证明设计结果满足用户需求说明。完善的设计确认是保证用户需求以及设备正常发挥功效的基础。经过批准的设计确认报告是后续确认活动（如安装确认、运行确认、性能确认）的基础。,设计确认是一项可以有效规避风险的工作。其能够在项目早期揭示设计存在的问题，可以及时采取必要的补救措施，避免工期延误和费用透支。设计中存在的问题在早期发现有利于后续确认工作的顺利进行。,*,设计确认（,DQ,）,设计确认主要是对设备,/,系统选型和技术规格、技术参数和图纸等文件的适用性进行审査，通过审査确认设备,/,系统用户需求说明中的各项内容得以实施；并考察设备,/,系统是否适合该产品的生产工艺、校准、维修保养、清洗等方面的要求，同时设计确认也将提供有用的信息以及必须的建议，以利于设备,/,系统的制造、安装和验证。,进行设计确认工作需注意以下两点：,可釆用表格的方式与用户需求说明和技术规格说明进行比对。,将需求条款与设计条款逐条进行比对，并将对比的结果进行记录。,*,FAT,、启动与调试、,SAT,调试,（启动，临时运行）,工厂测试验收（,FAT,：,factory,acceptance,test,）,，,IQ,的基础,启动与调试,现场测试验收（,SAT,：,site,acceptance test,）,，,OQ,的基础,*,工厂验收测试（,FAT,）,设备依据设计完成生产建造，发货前在客户见证下，由供应商在设备制造场地对待交付的设备进行工厂验收测试，该测试旨在保证设备已经严格按照要求完成了组装调试。,工厂验收测试将由设备制造商检査并测试每个设备,/,系统的文件、安装和功能的正确性，以在不能满足技术说明要求时可以更快、更有效地进行补救，并避免到用户现场之后才发现问题而延迟工期。,*,工厂验收测试（,FAT,）,工厂验收测试由设备的制造方、设备使用方或其委托有资质的第三方的见证下进行，完成测试后签字确认，各项指标符合客户验收要求，可以安排交货。,工厂验收测试可能包括安装确认、运行确认所包含的一些测试内容。任何不受运输或安装所影响的测试内容，如果其得到合适的执行、复核和记录，在以后的确认中可以不需重复进行。,*,启动与调试,启动和调试的执行将在机械完工和交付给操作,/,维护部门或验证组之间进行。,调试工作将由设备,/,系统供应商进行，并由用户指定的人员进行协调、批准和见证。,调试方案将由设备,/,系统供应商进行编写，并在开始测试之前由用户审核、批准。由调试结果中,所挑选出的符合,GMP,文件要求的数据可以用于支持设备,/,系统验证，在进行验证时不需要重复测试。,*,现场验收测试（,SAT,）,当设备到达设备的使用场所后，就要进行现场验收测试工作。现场验收测试工作是为了促进调试工作并进一步提高验证成功的可能性，其可以与现场调试一起进行。,与工厂验收测试相似的是，现场验收测试的目的也是为了保证设备已经按要求完成了组装和调试，所以有些测试项目与工厂验收测试相同。所不同的是，工厂验收测试是由设备的制造商在制造工厂测试，而现场验收测试是由设备的使用方在设备的使用场所进行的测试，所以更偏向于一些在设备的制造工厂无法进行的测试。,*,现场验收测试（,SAT,）,现场验收测试将由供应商在设备,/,系统到使用现场后进行检查以保证其文件、安装和功能的正确性，并由用户指定的人员进行见证。,现场验收测试包含静态的和动态的测试活动。测试活动在现场由供应商在移交设备给使用方之前进行。每一项现场验收测试工作将用文件记录下来。,现场验收测试方案将由设备,/,系统供应商进行编写，并在测试开始之前由用户审核、批准。由现场验收测试结果中所选出的符合,GM P,文件要求的数据可以用于支持设备,/,系统验证，在进行验证时,不需要重复测试。,*,安装确认（,IQ,）,安装确认（,IQ,）,IQ,是系统（设施、公用系统、设备）安装或改造后所进行的书面确认，确认其符合已批准的设计和企业的预期需求，并完成对操作、清洁、维护,SOP,的草拟。,安装确认至少包括以下内容：,a .,先决条件。,b .,人员确认。,c .,文件确认。,d .,培训确认。,c .,图纸确认。,f .,部件确认。,g .,材质材料确认。,h .,表面处理确认。,1 .,仪器仪表校准确认。,J .,公用设施连接确认。,IQ,报告包括：对采购标准中关键特性和要求的确认，其中包括材质、与竣工图的比对，确认是否正确安装和布局；校准结果、数据分析结果，以及概述和建议。,*,运行确认（,OQ,）,运行确认（,OQ,）,OQ,是系统（设施、公用系统、设备）安装或改造，并按预定的操作范围进行运转后所进行的书面确认。,OQ,应对关键参数进行定义，并说明可接受的标准，从而确认在整个推荐范围内符合运行要求,。,运行确认包含但不仅限于以下内容：,a .,先决条件,。,b,.,人员确认,。,c,. SOP,确认,。,d,.,培训,确认。,e.,仪器仪表校准确认,。,f,.,功能测试。设备的功能测试必须关注影响产品质量的关键参数，测试应证实设备的功能满足预定的运行范围。,*,运行确认（,OQ,）,OQ,应对常规运行条件的整体范围进行检测，,OQ,报告包括：所有关键参数的操作范围符合用户需求的确认结果和证明文件；概述、数据分析，以及所有建议；证明具有适当的培训要求、支持性材料以及规程；预防性维护计划；校准和备件要求。,OQ,的两个关键目标,确保系统或子系统按照预定的标准工作和执行。,确保操作人员获得相关的培训和经验。,*,性能确认（,PQ,）,性能确认（,PQ,）,PQ,是确认过程的最后一步，是对系统（设施、公用系统、设备）的书面确认，当系统整合到工艺中，其中包括工艺的输入和输出，确认系统能正常运转，并在批准的工艺方法和产品标准的基础上其性能是否可以重复，,PQ,过程包括对关键设备运转测数的检测，确认在使用生产物料、配料或产品组成来模拟生产，从而评估系统性能符合可接受标准。,可接受标准包括对设备性能的检测和对产品关键质量属性（,CQA,）的检测。,若在,PQ,中使用替代品，则应阐明理由。最终,PQ,报告,包括检验结果、确认性能结果符合方案要求数据分析，以及概述和建议,。,设备的工艺性研究是性能确认的前提。,设备,性能确认与工艺验证不能同步进行。,*,性能确认（,PQ,）,性能确认内容,a .,先决条件。,b .,人员确认。,c. SOP,确认。,d .,培训确认。,e .,仪器仪表校准确认。,f .,性能测试。性能测试经常包括一些合理的“挑战” 检测，确保系统“挑战” 后能继续满足工艺要求。性能测试将主要涉及工艺相关的关键工艺参数，如灭菌,/,除热原周期确认、清洁挑战测试、微生物挑战测试、满载热穿透测试等内容。关键工艺参数设定后，其实际生产运行时应在规定的范围内波动。输出的质量均一行、重现性：对输出进行取样检测，各项质量指标均在预定标准之内。,*,公用系统确认,/,验证时间线,*,设备确认案例分析,空气净化系统气流流型,环境监测系统,灭菌设备确认（湿热、干热）,配制系统确认,混合机确认,*,验证方案,应该能够清楚地描述出验证程序。,至少应该包括：,重要的背景信息，验证目的,负责人员，,SOP,的描述,设备（包括验证前后的校验）,相关产品和工艺的标准，验证类型和频率,应该清楚地确定需要验证的工艺和,/,或参数,验证程序应包括验证项目、验证目的、试验方法、试验次数及认可标准；设备仪器仪表校验结果的确认，验证所用仪器仪表校验结果的确认；取样点的分布、取样方法、取样计划及检验方法等。,验证方案应在审核并得到批准后实施。,*,验证报告,应反映验证方案的要素,内容至少包括：,简介,概述验证总结的内容和目的。,系统描述,对所验证的系统进行简要描述，包括其组成、功能以及在线的仪器仪表等情况。,相关的验证文件,将相关的验证计划、验证方案、验证报告列一索引，以便必要时进行追溯调查。,人员及职责,说明参加验证的人员及各自的职责，特别是外部资源的使用情况。,验证的实施情况,预计要进行哪些试验，实际实施情况如何。,验证合格的标准,可能的情况下标准应用数据表示。如系法定标准、药典标准或规范的通用标准,(,如洁净区的级别,),，应注明标准的出处，以便复核。,验证实施的结果,各种验证试验的主要结果。,偏差及措施,阐述验证实施过程中所发现的偏差情况以及所采取的措施。,验证的结论,明确说明被验证的子系统是否通过验证并能否交付使用。,验证状态的维护,-,预防性维护计划、,年度质量回顾分析、,校验与再确认。,*,清洁验证（,CV,）,第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。,生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。,如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。,第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。,*,清洁验证的类别,换品种清洁,同品种批与批之间，或批组之间清洁,设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限,已清洁设备最长的保存时限,新设备清洁,大修、保修设备清洁,其他,如培养基无菌灌装模拟试验后的清洁,*,工艺验证（,PV,）,证明工艺在已确定的参数范围内运转时，能够有效运行，并能够重复生产出符合预定标准和质量属性的中间产品、,API,或成品。,前验证是首选的验证方法。特殊情况下无法进行前验证的可以采用实质上是前验证的验证方案对工艺进行验证，但个别批次可以在所有验证批次生产完成前予以放行，这就是同步验证。对于不经常生产的现有产品，可以采用同步验证的方式进行再验证。,*,工艺验证与工艺优选,工艺验证,证明工艺在预期参数范围内运行时，能有效地、重复地生产出符合预定质量标准和质量属性的产品的有文件记录的一系列活动。,工艺优选,工艺开发的一个阶段，对工艺条件的优化过程。,*,FDA,工艺验证指南,FDA2011,年,1,月颁布工艺验证：一般原则和规范。,第一阶段：工艺设计,第二阶段：工艺确认,第三阶段：持续的工艺核实,*,WHO,工艺验证指南,第,I,阶段,-,工艺设计,第,II,阶段,-,设备和工艺验证,第,IIA,阶段,-,设备验证,第,IIB,阶段,-,工艺性能验证,第,III,阶段,-,持续工艺核实,*,最差条件与挑战性试验,最差条件,在,SOP,范围内，由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。,挑战性试验,确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。,*,工艺验证的批次和批量,所有验证批次生产完成之前，可以对每个独立的批次进行放行。然而，所有早于独立批次的验证批次生产的组合数据都应记录在过渡报告中，并且在每批产品放行之前由质量部门对数据进行审批。同步验证中，最后一批产品的过渡期报告应包括所有验证批次的数据，并将其作为最终报告进行管理。,PV,验证批次设计时，应考虑工艺的复杂程度、验证设计的复杂程度、以及工艺变更的重要性等内容，一般建议至少进行连续三批的验证。,PV,验证批量应与预期商业化生产的规模和预期的产品批量相通。同时验证批次应符合关键工艺参数（,CPP,）和前处理标准（,CFP,）的要求，同时符合工艺规程（,PFD,）中描述的其他控制参数以及相关范围要求。,*,工艺验证批次与批量,领航批：,1,批，用于数理统计。,中试批：,3,批，比正常批量小。研发批次的放大确认。,商业化生产批：,3,批，标准批量。规模化生产确认。,中试批量最小是生产批量的,10%,（也就是说，乘法因子不要大于,10,）。对于口服固体制剂，生产批量一般是最大生产规模的,10%,，或者是,100 000,制剂单位，选择其中最大规模的。,*,工艺验证的报告,PV,方案至少包括：工艺描述和,PFD,参考资料；该项目工艺验证研究的预期目标；所有设备和设施的清单；所有分析方法的清单；,CPP,和,CFP,，需要实施的分析检测；可接受标准（包括产品的质量标准和可接受标准、在线控制和验证的可接受标准，以及附加检测的可接受标准；取样计划和样品处理规程；结果记录和评估方法；验证小组,的,角色,和,职责；（,11,）包含或参考时间。,*,*,工艺参数的确定,弄清原始数据的定义：反映,最初,观察或实施结果的任何记录、图表、工作表、备忘录、笔记等。原始数据可以是纸张形式或电子形式的。,进行观察的人必须是填写原始数据的人，,不要撕毁任何原始记录,！,修改之处划一条线，签名及日期，划线之处能够辨认文字。,*,工艺参数的确定,数据的记录：根据现场仪器仪表的分度值，确定记录数据的有效数字位数，即最初观察到几位有效位数，就在记录上填写几位有效位数。,工艺参数的标准：可以根据法规规定的数值作为标准，不得低于法规规定；根据验证确定工艺参数的标准，验证的标准一般应与现场记录时的有效位数一致。,工艺参数的判定：数据记录可以和工艺参数标准的有效位数应尽量保持一致。如有效位数不一致，应将原始数据进行科学修约使有效位数一致后进行判定。,*,工艺参数的确定,凡在设备上设置参数的，操作规程上应写明设置参数以及控制范围。如以温度和时间为控制标准的灭菌设备：灭菌温度设定为,122,，温度控制范围为,121 - 123,。灭菌时间设定为,40min;,如以温度和,F0,值为控制标准的灭菌设备：灭菌温度设定为,122,，温度控制范围为,121 - 123,。,F0,值设定,9,，控制范围为,9-11,。,基于风险评估的再验证启动,公用系统及关键设备每年进行年度回顾，确定是否需要启动再验证程序。年度回顾内容至少包括：日常监控数据统计分析、预防性维护执行情况、校验与校准情况、偏差与变更控制等。,每年进行产品质量年度回顾，确定是否需要启动工艺再验证。,法规规定强制性再验证的。,设备大修或改造及时进行再验证。,变更性再验证。,验证先决条件发生变化的。,其他影响产品质量的关键要素发生变化的。,*,验证状态的维护,验证状态维护对于设备、工艺或系统始终处于“验证的” 和“受控的” 状态是非常关键的，同样也是,GMP,所要求的。,必须通过采用有效的变更控制和支持性程序来维护系统的验证状态。这将通过,GM P,程序和规程来实现。所涉及的主要程序包含与变更控制、校准、预防性维护和培训等相关的已批准规程。制定和应定期对这些规程进行审査和更新。,验证状态的维护是验证的持续过程。,*,验证状态维护,实施与持续监测,。生产过程,（物料采购、生产管理、质量检验）,控制,，在工艺漂移出控制状态之前发现问题并及时反应。控制图趋势分析。,技术评估与对策。,APR,（年度产品质量回顾）是非常有用的工具，是对产品工艺的全面评估，从而确定其适用性、受控状态，以及是否保持在验证状态。,质量（,GMP,）评估与对策。质量的根本目标是发现问题、分析问题和解决问题。工具有偏差、变更控制、风险管理、纠正与预防措施（,CAPA,）等。,设备系统评估与对策。,预防性维护,、,校验与再验证,、,系统年度质量回顾。,*,问题讨论,*,108,分析仪器的确认与分析方法的验证,*,实验室用仪器和设备的确认,分析仪器确认及其辅助设备确认可分成几个阶段：设计确认，安装确认，运行确认，性能确认。,*,实验室用仪器和设备的分类,按照美国药典（,U nited States Pharmacopeia,，,USP) 1 0 5 8,的要求，将分析仪器和检验的辅助设备分为,A,、,B,、,C,三类：,A,类包括没有测量能力或通常有校准要求的标准设备，其中制造商对基本功能的标准作为用户需求被接受。,A,类设备与用户需求的符合性可以通过目视观察其操作来确认，并以文件记录，不需要独立的确认过程。,B,类包括提供测量所得数值的标准设备和仪器，以及控制需要校准的物理参数（例如温度、压力）的设备，其中用户需求通常与制造商的功能标准和操作限度相同。,B,类仪器或设备对用户需求的符合性是按照该仪器或设备的标准操作程序来测定的，并在,IQ,和,0 Q,中以文件记录。,C,类包括仪器和计算机化分析系统，其功能、操作和性能限度应该符合特定分析需求。,C,类仪器对用户需求的符合性通过具体的功能测试和性能测试来测定。,C,类仪器应进行完整的确认。,*,实验室用仪器和设备的确认,分析仪器及其辅助的设备将根据它们的复杂程度和实际使用目的进行分类，判断其确认的程度。,*,质量控制实验室的设计,根据生产品种和检验需要分别设置,:,理化检验室、滴定液标定室、分析天平室、精密仪器室、热工室（高温室）、留样观察室、办公室、储藏室等，还应根据品种的需要分别设置,:,中药标本室、微生物限度检查室、无菌检查室、阳性菌对照室、细菌内毒素检查室实验动物房等与所生产品种相适应的实验室。,理化检验室应设毒气柜；滴定液标定室应有调温、调湿设施；分析天平室、精密仪器室应根据仪器存放要求，分别有防静电、防震动、防潮湿及防外界影响的设施，并根据需要设置良好的接地设施和稳压装置；中药标本室、留样观察室要有防潮、防虫和防腐的设施。,无菌检查、微生物限度检查、抗生素微生物检定及阳性对照的实验室，应严格分开。无菌检查、微生物限度检查实验室分无菌操作间和缓冲间 。,实验室设备和分析仪器管理,用户需求（,URS,）,安装确认（,IQ,）,运行确认（,OQ,）,性能确认（,PQ,），最终确认仪器,SOP,，评估、放行,系统适用性试验。确认的延续！,检定与校准,维护。预防性维护，非计划性维护。,偏差、变更与控制,分析方法的确认、验证和转移,项目,适用范围,目的,发起动机,方法验证,1,、采用新的检验方法,2,、检验方法需变更的,3,、采用,中国药典,及其他法定标准未收载的检验方法,4,、法规规定的其他需要验证的检验方法,证明采用的方法适合相应的检测要求,1,、建立质量标准时,2,、在药品生产工艺变更、制剂的组分变更、原分析方法修订时,方法确认,1,、不需要进行验证的检验方法,2,、药典方法和其他法定的方法,确认方法在本实验室条件下的适用性,在实验室批准使用该方法前,方法转移,将分析方法由,A,实验室转移到,B,实验室,确认采用的方法在,B,实验室条件下的适用性,在,B,实验室批准使用该方法前,中国药典：检验项目确认内容,检验项目,准确度,精密度,专属性,检测限,定量限,线性,范围,耐用性,原料药,鉴别,（,HPLC,法）,否,否,可能,否,否,否,否,否,有关物质（,HPLC,法）,否,可能,是,否,是,否,否,否,含量测定（,HPLC,法）,否,可能,可能,否,否,否,否,否,制剂,鉴别,（,HPLC,法）,否,否,是,否,否,否,否,否,溶出度,可能,是,是,否,可能,否,否,否,有关物质,可能,是,是,否,是,否,否,否,含量测定,可能,是,是,否,否,否,否,否,备注：,“,是,”