抗菌药物管理及合理应用

,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second Level,Third Level,Fourth Level,Fifth Level,陈 佰 义,中国医科大学附属第一医院感染病科,辽宁省医院感染管理质控中心,关注抗感染药物临床管理及合理应用,细菌耐药及临床对策,抗感染药物发展简史,1929 Alexander Fleming,发现青霉素,Howard Florey,和,Ernst Chain,分离获得青霉素，,用于动物试验。,青霉素首次用于救治战伤,患者，拯救了 许多人,的生命。,1950s,大量抗生素用于临床。,A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.,Discovery of Antibacterial Agents,Cycloserine,Erythromycin,Ethionamide,Isoniazid,Metronidazole,Pyrazinamide,Rifamycin,Trimethoprim,Vancomycin,Virginiamycin,Imipenem,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,Penicillin,Prontosil,Cephalosporin C,Ethambutol,Fusidic acid,Mupirocin,Nalidixic acid,Oxazolidinones,Cecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins & cephalosporins,Newer carbapenems,Trinems,Synthetic approaches,Empiric,screening,Newer macrolides & ketolides,Rifampicin,Rifapentine,Semi-synthetic glycopeptides,Semi-synthetic streptogramins,Neomycin,Polymixin,Streptomycin,Thiacetazone,Chlortetracycline,Glycylcyclines,Minocycline,Chloramphenicol,“,Close the book on infectious disease”,“,Infectious disease will be with us for,the foreseeable future”,US Surgeon General,William Stewart, 1969,Harvard Medical School,Mary Wilson, 1998,抗生素时代感染仍是人类健康的主要“杀手”,IIIIIIII,新出现或“再出现”的感染性疾病,emerging and re-emerging infectious diseases,HIV/AIDS,、,Ebola,、,Hantavirus,新型肝炎、新型克雅病（疯牛病）,大肠杆菌,O157,、霍乱,O139,环孢子菌病、隐孢子菌病、人类,Ehrlichosis,肺结核、,疟疾、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热,和登革出血热,免疫抑制患者机会性真菌和呼吸道病毒性肺炎,细菌耐药愈演愈烈,PRSP,、,MRSP,、,MRSA/MRSE,、,VRE,、,VISA/VERA,ESBL,、,ampC,、,SSBL,、金属酶,.,MDR,结核菌,美国因细菌耐药增加医疗费用超过,40,亿美元,!,抗菌药物耐药的基本规律,PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE,只要足够时间和应用足够多都会出现耐药,耐药呈进行性,-,低水平、中水平到高水平,耐一种抗菌药物的细菌容易对其它药物耐药,一旦出现耐药，则下降和消失很慢,(Levy SB. NEJM, 1998),临床关注的耐药问题,Resistances of Clinical Concerns,革兰阳性细菌,金匍菌,MRSA,VISA, VRSA,VRE,(,地理上差别,),肺炎链球菌,青霉素和喹诺酮耐药,革兰阴性细菌,肠杆菌科,ESBLs,喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类,非发酵菌,(,假单孢菌,+/-,不动杆菌,),喹诺酮,头孢菌素,青霉素类,氨基糖苷类,碳青霉烯类,Resistant bacteria,Mutations,XX,Antibiotic resistance: genetic events,Susceptible bacteria,Resistant bacteria,Gene transfer,Resistant StrainsRare,x,x,Resistant Strains,Dominant,Antimicrobial,Exposure,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,Selection for Antimicrobial-Resistant Strains,Co-selection by common mechanism,对,X,敏感,(MIC 8 mcg/ml),对,X,耐药,(MIC 64 mcg/ml),X,20 mcg/ML,对,Y,耐药,(MIC 64 mcg/ml),筛选出对,X,耐药菌株同时筛选出对,Y,耐药,选择耐药,X,偶然选择,Y,对,X,敏感,(MIC ,MIC),仅在脑膜炎症时,csf,浓度均可达到抑菌水平（,MIC）,脑膜炎症时,csf,可达一定浓度,脑膜炎症时,csf,浓度仍呈微量者（MIC,C,max,:MIC,Concentration,Time (hours),MIC,AUC = Area under the concentrationtime curve,C,max,= Maximum plasma concentration,依据,PK/PD,抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用,取决于峰浓度,抗菌作用与,同细菌接触时间密切相关,时间依赖且,PAE,或,T1/2,较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、,酮内酯类、两性霉素,B、,daptomycin、,甲硝唑,多数,-,内酰胺类、,林可霉素类,恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、,碳青霉烯类、糖肽类、,大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数,AUC,0-24,/MIC(AUIC),C,max,/MIC,主要参数,T,MIC,和,AUC,MIC,主要参数,T,MIC,PAE，T1/2,AUC/MIC,浓度依赖性,经验性抗感染治疗药物选择,considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,选择哪种抗菌药物,(which antibiotic?),感染部位的常见病原学,(possible pathogens on site of infection),能够覆盖病原体的抗感染药物,(,antibiotics requirement),抗菌谱,coverage)/,组织穿透性,(tissue penetration) /,耐药性,(resistance pattern) /,安全性,(safety)/,费用,(cost),优化药代动力学/药效动力学,(optimizing PK/PD),考虑病人生理和病理生理状态,(,physiologic and pathophysiology),高龄/儿童/孕妇/哺乳,(,advanced age/children/pregnant women/breast feeding),肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,(,renal/heptic dysfunction/combined),其它因素,(,other considerations),杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,老人感染特点,易发生细菌感染,常见肺炎、慢支、尿感、胆道感染、败血症,常见菌：,G-,杆、金葡、肺球、肠球、真菌,老人抗菌药药理,肾功能减退，半减期长，血浓度高,肝解毒功能降低,组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌,水量减少，药物在脂肪中浓度高,白蛋白减少，游离药物多,老人抗菌治疗,宜用杀菌剂,避免肾毒性药物,有条件的做,TDM(,特别用肾毒性药物时,),不良反应多，且不易发现,肝肾清除减退剂量宜低、分次给药,注意全身状态心功能、水盐平衡,小儿抗菌药药理,药物酶系不成熟，血浓度偏高,肾发育不全，药物排泄减少,胞外溶液量大，药物消除慢,药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌治疗,剂量宜低,避免应用毒性明显的药物：,氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、,喹诺酮,避免肌注,孕妇抗菌药药理,血容积大，肾血流量大，分布容积大,剂量宜增，对药物毒性敏感,药物通过胎盘，影响胎儿,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA,分类 抗微生物药,A.,在孕妇中研究证实无危险性,B.,动物中研究无危险性，但人类,研究资料不充分，或对动物有,毒性，但人类研究无危险性,青霉素类,头孢菌素类,青霉抑制剂,氨曲南,美罗培南,厄他培南,红霉素,阿奇霉素,克林霉素,磷霉素,两性霉素,B,特比奈芬,利福布丁,乙胺丁醇,甲硝唑,呋喃妥因,C.,动物研究显示毒性，人体研究,资料不充分，但用药时可能患,者的受益大于危险性,亚胺培南,氯霉素,克拉霉素,万古霉素,氟康唑,伊曲康唑,酮康唑,氟胞嘧啶,磺胺药,氟喹诺酮,利奈唑胺,乙胺嘧啶,利福平,异烟肼,吡嗪酰胺,D.,已证实对人类有危险性，但仍,可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X.,对人类致畸，危险性大于受益,奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,哺乳妇女抗菌治疗,授乳影响胎儿：,磺胺、异菸肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑,安全：,b-,内酰胺类,哺乳期,患者抗菌药物的应用,药物可自乳汁分泌，无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应,哺乳期应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳,乳汁中含量较高,喹诺酮、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺、甲氧苄啶、甲硝唑,乳汁含量较低,青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类,肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,肝功严重不全：,将肝排泄抗生素减量,50,换用以肾脏失活或者排泄为主的药物,肾 功 不 全,：,CCr40-69ml/min-,减少肾排泄药物剂量,50，,间隔不变,CCr,10-40,ml/min-,减少肾排泄药物剂量,50，,双倍间隔,换用肝脏失活或者排泄的药物,联 合 不 全,：无合宜建议。平衡两者病变的程度,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用,大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，,酯化物具肝毒性避免应用其酯化物,林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用,氯霉素,在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用,利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应,高胆红血症避免与异烟肼同用,异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用,两性,B,肝毒性、黄疸禁用,四，土严重肝脂肪变性避免使用,磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用,引起高胆红素血症,酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用,哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用,噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用,肝功能减退时适用的抗菌药,-,内酰胺类多粘菌类,氨基糖苷类磷霉素,万古霉素类,莫西沙星（,child A/B,）,肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用,可选用，按原治疗量或略减量,莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、,美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素,B、,异烟肼、,乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑,可选用，剂量需中等度减少者,青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、,头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、,氨曲南、亚胺培南、,SMZ+TMP*,避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用,庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等,氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶,不宜用者,四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,内生肌酐清除率,男 ,140 年龄,血肌酐,标准体重(,kg),72,肾功能减退程度参考化验指标,肾功能试验正常值,轻度中度重度,内生肌酐清除率9012050801050442,血尿素氮(,mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4,血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4,(,mmol/l),肾功能减退,注：新 旧系数换算如下：,血肌肝值0.0113,mg/dl,血尿素氮值2.8,mg/dl,血非蛋白氮1.4,mlg/dl,减 量 法,轻度肾功能损伤2/31/2,中度1/21/5,重度1/51/10,经验性抗感染治疗药物选择,considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,选择哪种抗菌药物,(which antibiotic?),感染部位的常见病原学,(possible pathogens on site of infection),能够覆盖病原体的抗感染药物,(,antibiotics requirement),抗菌谱,coverage)/,组织穿透性,(tissue penetration) /,耐药性,(resistance pattern) /,安全性,(safety)/,费用,(cost),优化药代动力学/药效动力学,(optimizing PK/PD),考虑病人生理和病理生理状态,(,physiologic and pathophysiology),高龄/儿童/孕妇/哺乳,(,advanced age/children/pregnant women/breast feeding),肾功能不全/肝功能不全/肝肾功能联合不全,(,renal/heptic dysfunction/combined),其它因素,(,other considerations),杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程,选择抗菌药物时应考虑的其它因素,Other considerations in choosing Abx,杀菌和抑菌,(,Cidal,vs,static),严重/复杂感染选杀菌剂,cidal for serious and compicated infections,单药和联合,(monotherapy,vs,combination),：,静脉和口服,(IV,vs,oral),疗程,(duration),联合用药的理由,协同作用铜绿假单孢菌菌血症,补充单一用药的抗菌谱不足,防止单药治疗中出现耐药,The Duration of Antimicrobial Therapy,Bacteria load,Clinical course,Recurrence,急性感染,Acute infection,慢性感染，疗程不足,Chronic infection, duration not enough,慢性感染，足疗程,Chronic infection, duration enough,临床决策,临 床 决 策,证 据,病人资料,基础、临床、流行病学研究,随机对照研究（,RCT）,系统综述,知 识,病人/医生因素,文化信仰,个人价值,经验,文化程度,外部的规定和限制,政策法律,社会标准,时间,医药费报销,指 南,伦 理 道 德,寻找新的抗感染药物,-,新药越来越少,限制人以外(畜牧业)使用,-,减少对人类的影响,加强抗感染药物的临床管理,-,分级和分线,合理使用抗感染药物,-,优化抗菌治疗,优化管理和治疗策略,-,减少抗生素选择性压力,加强医院感染的控制,-,减少耐药菌株院内传播,细菌耐药的临床对策,-,Measures to Resistance,抗菌药物管理,Antibiotic Management Strategies),指南（,Guidelines,）,限制处方（,formulary restriction,）,抗生素轮换,(Antibiotic Cycling),抗生素替换,/,干预策略,(substitution/intervention,）,抗菌治疗策略,(Antibiotic Therapy Strategies),降阶梯治疗策略（,De-Escalation Therapy,短程治疗策略,(short-course therapy),联合治疗（,combination therapy,）,优化药动学,/,药效学原则（,Optimizing PK/PD principles,）,消除定植策略（,Antimicrobial Decolonization Strategies,）,优化抗感染治疗策略,Optimizing antimicrobial therapy,指南,(guideline),是优化治疗的有效手段,改善抗菌药物疗效,避免不必要使用抗菌药物,自动化抗菌药物管理系统,-,应用计算机平台成功识别抗菌药物不良反应,-,使不良反应发生率降至最低,1,、,Classen DC, Pestotnik SL, Evans RS, et al: Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality.,JAMA,1997; 277: 301-3064.,2,、,Evans RS, Classen DC, Pestotnik SL, et al: Improving empiric antibiotic selection us ing computer decision support.,Arch Intern Med,1994; 154:878-88493,优化抗感染治疗策略,Optimizing antimicrobial therapy,限制处方（,formulary restriction,）,限制使用某种或某类抗菌药物做为一种策略有助于减少细菌耐药,性、不良反应以及费用,1,尤其在耐药菌感染爆发流行时有效，如同时加强感染控制措施和,对医生进行教育则效果更为明显,限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现,毒性者,(,如氨基糖苷类,),方法学问题,-,很难证明限制处方能从整体上控制细菌的耐药，限制,使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低,，,但非限制使用药物,则耐药性可能增加,Kollef MH, Fraser VJ: Antibiotic resistance in the intensive care unit.,Ann Intern Med,2001: 134:298-314,优化抗感染治疗策略,Optimizing antimicrobial therapy,在某一预定时间段对于某一用药指征病人采用某一方案，之后,的某一预定时间段对于同一用药指征病人换用另一种方案。,出发点：轮换使用的药物可能有助于降低微生物对以前所用,药物的耐药性，使之在将来的治疗中更有效，减少某一,抗生,素的选择压力,抗生素轮换策略,(Antibiotics Rotation or Cycling）,1、,Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing in the 21,st,century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol 2000; 21(Suppl): S32-S35,2、Gruson D, Hilber G, Vargas F, et al. Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit: impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia,caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 837-843,3、Raymond DP, Pelletieetie, Crabtree TD, et al. Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med 2001; 29:,1101-1108,优化抗感染治疗策略,Optimizing antimicrobial therapy,抗生素干预策略,(,Antibiotics intervention),针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗感染用药方案。,针对,ESBL,S,的发生和,VRE,采取的措施主要包括减少三代头孢菌素的使用,两个目的治疗感染,/,不诱导细菌耐药,用于进行抗生素干预药物选择：,对主要（被干预）耐药细菌有效,目的不同，选用药物不同。如针对不同目的选择对应药物。,不应诱导出其他耐药菌,优化抗感染治疗策略,Optimizing antimicrobial therapy,轮换,/,替换,(,干预,),有效！,抗菌药物使用与细菌对该抗菌药物耐药性相关,抗菌药物使用与其它耐药细菌增加相关,抗菌药物轮换/替换导致耐药性改变,对于耐药菌爆发流行采取干预策略有效,抗菌药物轮换和替换（干预）策略？,不使用抗菌药物并非总能使耐药性恢复!,尽管少用，肠杆菌科细菌对链霉素耐药率约为20%,数学模型不支持抗生素轮换使用!,在一组人群同时使用两种抗生素的环境中，轮换效果不佳,关注一种病原体而忽视对其它病原体的影响!,挤气球现象,可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果!,-即使阳性结果并非一定归结于轮换使用本身!,抗感染药物轮换使用尚有诸多问题承待回答!,？,抗菌药物轮换和替换（干预）策略？,多药耐药质粒和共同耐药使经验性轮换药物的选择变成非常棘手,单个质粒可携带12种以上耐药基因,设计轮换方案的复杂性与日俱增,选择何种抗生素?,根据药物的敏感性选择适宜的抗生素,对院内菌群变化及耐药模式进行同期细菌监测，并且有效地调整!,每次轮换的持续时间为多长?!,鼓励所有的医生对相同的指征采用相同治疗？,轮换是否导致多药耐药菌的蓄积？,轮换是否会造成选择性压力扩散？,抗感染药物轮换使用尚有诸多问题承待回答!,.,Time course,No simplistic policy (homogenous protocoles),Homogenous protocol,Rotation/Cycling,Mixing,抗菌药物管理策略,(Antibiotic Management Strategies),指南（,Guidelines,）,限制处方（,formulary restriction,）,抗生素轮换,(Antibiotic Cycling),抗生素替换,/,干预策略,(substitution/intervention,）,抗菌治疗策略,(Antibiotic Therapy Strategies),降阶梯治疗策略（,De-Escalation Therapy,短程治疗策略,(short-course therapy),联合治疗（,combination therapy,）,优化药动学,/,药效学原则（,Optimizing PK/PD principles,）,消除定植策略（,Antimicrobial Decolonization Strategies,）,优化抗感染治疗,Optimizing antimicrobial therapy,Avoiding the adverse outcomes of resistanceindividual patient perspective,应用耐药可能性低的药物到位！,治疗决定个体化,耐药的可能性？,病人的致病微生物？,病人来源,?,选择压力,用当地的监测资料不越位！,耐药,交叉耐药资料,确保治疗成功，降低病史！,De-escalating strategy,充分治疗？,vs,抗感染药物滥用？,开始 选用能够覆盖可能病原体药物,联合治疗,细菌学结果阳性后改用窄谱抗菌药物,重症感染,宿主因素,Host factor,免疫缺陷,高龄,疾病,治疗,临床疾病感染所致临床综合征,中枢神经系统,CNS,医院获得性肺炎,HAP,呼吸机相关肺炎,ventilator associated pneumonnia,菌血症,Bacteremia,肺炎,pneumonia,原发性或不明原因,Primary or unknown,严重软组织感染,Severe soft tissue,重症感染病原体和背景,高致病性病原体,High virulence pathogens,金黄色葡萄球菌,S. aureus,铜绿假单孢菌,P. aeruginosa,化脓性链球菌,S. pyogenes,医院获得性感染,Nosocomial infections,病人因素,Patient factors,免疫缺陷,Immunocompromized,病情危重,Critically ill,病原体因素,Pathogen factors,高致病性和/或难治性微生物,Virulent and / or difficult to treat organisms,Sepsis,SIRS plus Documented,Infection,重症感染？,Severe Sepsis,Sepsis plus,organ failure,Septic shock,Severe sepsis and,Hypotension,despite,adequate ressucitation,SIRS,at least 2 of the following,T38C or 90 beats/ min,RR 20 breaths/min,WBC 12,000 cells/ml,10% immature forms,ACCP/SCCM consensus conference 1992,抗菌药物管理策略,(Antibiotic Management Strategies),指南（,Guidelines,）,限制处方（,formulary restriction,）,抗生素轮换,(Antibiotic Cycling),抗生素替换,/,干预策略,(substitution/intervention,）,抗菌治疗策略,(Antibiotic Therapy Strategies),降阶梯治疗策略（,De-Escalation Therapy,短程治疗策略,(short-course therapy),联合治疗（,combination therapy,）,优化药动学,/,药效学原则（,Optimizing PK/PD principles,）,消除定植策略（,Antimicrobial Decolonization Strategies,）,优化抗感染治疗,Optimizing antimicrobial therapy,抗菌治疗的疗程：,8,vs. 15 Days of Antibiotic Therapy Ventilator-Associated Pneumonia,前瞻,随机,双盲临床研究,51,法国,ICUs,至少进行机械通气,48 hs,药物由治疗医生选择,方案遵从,ATS,指南,主要观察指标,病死率,微生物学证实的感染复发,VAP,发生后28天不用抗菌药物的时间,Chastre J, et al.,JAMA,. 2003;290:2588-2598.,8,vs. 15 Days of Antibiotic TherapyVentilator-Associated Pneumonia (contd),Chastre J, et al.,JAMA,. 2003;290:2588-2598.,抗菌药物管理策略,(Antibiotic Management Strategies),指南（,Guidelines,）,限制处方（,formulary restriction,）,抗生素轮换,(Antibiotic Cycling),抗生素替换,/,干预策略,(substitution/intervention,）,抗菌治疗策略,(Antibiotic Therapy Strategies),降阶梯治疗策略（,De-Escalation Therapy,短程治疗策略,(short-course therapy),联合治疗（,combination therapy,）,优化药动学,/,药效学原则（,Optimizing PK/PD principles,）,消除定植策略（,Antimicrobial Decolonization Strategies,）,优化抗感染治疗,Optimizing antimicrobial therapy,联合用药的理由,协同作用铜绿假单孢菌菌血症,