第二十六章抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第二十六章抗心绞痛药与抗动脉粥样硬化药,药物治疗心绞痛的目的：,1控制症状，心肌损害,2预防发作,心舒张期长短,供,O,2,需,O,2,冠状,A,灌注压*,心肌收缩力,冠,A,口径,心率,心室内压,心室壁张力,心室容积,侧枝循环,每分钟射血时间,血管外压力,缺血性心脏病：,供,O,2,/,需,O,2,供,O,2,需,O,2,冠,A,粥样硬化 心力,冠,A,痉挛 心率,冠,A,血栓形成 （运动、情绪改变）,临床上以,“三项乘积”,或,“二项乘积”,评估,心肌耗氧量,剂量（,g/kg min,-1,）,舒 张（血管）,0.5,V,与大的冠,A,5.0,外周血管,20.0,心肌阻力血管,低剂量则显著抑制血小板的聚集,CGMP,松弛血管机制：,Nitroglycerin,SH,NO,或,SNO（,亚硝巯基）,+,鸟苷酸环化酶,+,抑血小板,Ca,2+,内流,Ca,2+,外流,激活蛋白激酶,血管平滑肌胞内,Ca,2+,血管舒张,抗心绞痛机制：,1心肌耗,O,2,：,（,1,）舒张,V,回心血量心室舒张末期压力 心室 心室容积 壁张力,（,2,）扩张动脉,心室射血阻力,2改善缺血区心肌供血,（1）,心前负荷心室舒张末期压力利于血,从心外膜下区流向心内膜下区,（2）选择性舒张冠,A,输送血管，并舒张狭窄血管， 利于血液流入狭窄远心端;,舒张非缺血区输送血管利于血经侧枝分流,向缺血区;,（3）剌激侧枝血管的生成，舒张侧枝血管;,注意：血管舒张,BP,反射性兴奋心脏心力、,心率耗,O2,部份抵消其有益作用.,体内过程：,口服具有明显的首过效应, 其生物利用度仅,8%,不宜口服给药；,舌下含服起效快(1-2,min)，,但作用持续短(30,min),常作急救用,Clinical uses,1,各型心绞痛：,速效、高效、方便、经济、能迅速控制发作，增加运动耐量，改善缺血心电图，运动时心律失常的发生.,mgmg，,必要时,min,再给一次.,预防：贴膜片剂或其他长效硝酸酯类,与,受体阻断药合用可提高疗效,4. 临床应用时注意的问题：,(1) 置密闭棕色瓶，保存有效期6个月,(2) 失效：,a.,无疗效,b.,无头胀感,c.,舌下无麻剌感或烧灼感,(3) 发作前数,min,用药效果最好,(4) 患者取半卧位效果更佳，但可能头晕,(5) 出现诱因应预防给药,局 部,全 身,面、颈皮肤潮红,BP,反射性心悸,诱发心绞痛,头晕、头痛,颅内压,体位性,BP,晕厥,眼内压（？）,Adverse reactions,长期大剂量可致高铁血红蛋白血症,快速耐药性：,持续给药2448,h,即可产生耐药性，短时停药即可恢复,短效制剂一般少出现耐药性，如舌下给药23次/天2周，疗效不,Contraindications,脑颅外伤、脑出血、严重贫血、低,BP、,低血容量、过敏（禁）；眼内压（慎）,硝酸异山梨醇酯,（,Isosorbide Dinitrate）,特点：,起效较慢，较弱，较持久,5-单硝酸异山梨醇酯,（,Isosorbide-5-mononitrate）,疗效与硝酸异山梨醇酯相似,第二节,抗动脉粥样硬化药,Antiatherosclerosics,Brief description,动,脉粥样硬化（,AS,）是动脉硬化中常见而重要的类型，为一种进展缓慢的慢性动脉疾病，是心肌梗死和脑梗死的主要病因才，产生原因与脂质代谢紊乱和血脂过高有关。,动脉粥样硬化是动脉的一种非炎症性、退行性和增生性的病变，可引起动脉的增厚、变硬、失去弹性，最终可导致管腔狭窄，多见于老年人。大、中、小动脉均可受累。,动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年人。,Antiatherosclerosics,病因,血脂异常：,1.,血脂：,以胆固醇（,CE,）和甘油三酯（,TG,）为核心，外包胆固醇（,CH,）和磷脂（,PL,）构成，与载脂蛋白（,apo,）结合形成脂蛋白溶于血浆而运输和代谢。,2.,脂蛋白：,乳糜微粒（,CM,） 极低密度脂蛋白（,VLDL,） 中间密度脂蛋白（,IDL,） 低密度脂蛋白（,LDL,） 高密度脂蛋白（,HDL,） 脂蛋白,a,。血浆中,VLDL. IDL. LDL. apoB,高于正常值, HDL. apoA,低于正常值易于发生动脉粥样硬化,., 氧自由基,（,oxygen free radicals, OFR,）：,OFR,是体内氧化代谢的异常产物，主要有,:,超氧阴离子自由基（,O*-,）、羟自由基,(HO*),、过氧化氢,(H2O2),和过氧化脂质,(ROOH),等。,OFR,的作用：,产生大量脂质过氧化产物（,LPO,），导致膜的流动性和通透性发生改变。 直接氧化,LDL,，通过产生,ox-LDL,对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。, 其他原因有,:,高血压,(,冠心病患者中,60%,70%,有高血压,);,吸烟,(,吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高,倍,；心肌梗死的发病率高,倍,);,糖尿病,(,冠状动脉硬化被认为是胰岛素依赖性和非依赖性糖尿病的主要并发症,);,年龄,(,老年人易患,);,性别,(,男性为冠心病的易患因素,),发病机制,脂质,浸润,学说：,血浆中增高的脂质即以,LDL,和,VLD,经动脉内膜表面脂蛋白酶的作用而分解成残片的形式侵入动脉壁,形成粥样斑块。, 血栓形成和血小板聚集学说：,动脉内膜表面血栓形成，血栓中的血小板和白细胞崩解而释放出脂质和其他活性物质等，逐渐形成粥样斑块。,始于动脉内膜损伤，血小板活化因子,(PAF),增多，血小板在该处粘附继而聚集，随后发生纤维蛋白沉积，形成微血栓。,动脉粥样硬化的消退：,动物经喂养形成的动脉粥样硬化，停止喂饲高脂、高胆固醇饲料或给予降脂药物后，粥样硬化病变可以消退；对于病人应用降低血胆固醇和低密度脂蛋白的治疗措施，处于各种阶段的粥样硬化病变可有不同程度的消退。,临床表现,1.,一般表现：脑力和体力衰退，体表动脉可发现变宽、变长、迂曲和变硬,2.,主动脉粥样硬化,3.,冠状动脉粥样硬化,4.,脑动脉粥样硬化,5.,肾动脉粥样硬化,6.,肠系膜动脉粥样硬化,7.,四肢动脉粥样硬化,预防和治疗,1.,一般防治措施：,合理膳食、适量运动、戒烟戒酒、心态平衡,作为四大健康基石。,2.,药物治疗：扩张血管药物（见心绞痛的治疗）和调整血脂药物,调血脂药,高血脂症分型,分型 脂蛋白变化 血脂变化,CM,TG, ,TC,a,LDL,TC, ,b,VLDL,及,LDL,TG, ,TC, ,IDL,TG, ,TC, ,VLDL, TG ,CM,及,VLDL,TG, ,TC,调脂药物四类型，降脂贝特与他汀,抗氧化剂用维E，多烯脂酸多海生,黏多糖与多糖类，天然肝素有前景。,一、,HMG-CoA,还原酶抑制药,（他汀类，,statin,）,药物：美伐他汀（,mevastatin,） 洛伐他汀（,lovastatin,） 普伐他汀（,pravastatin,） 辛伐他汀（,simvastatin,） 氟伐他汀,（,fluvastatin,）,Pharmacological actions,1.,抑制,HMG-CoA,还原酶，阻断,HMG-CoA,向甲羟戊酸转化；,2.,抑制肝脏胆固醇的合成，肝脏,LDL,受体表达增加，加速,LDL,和,IDL,的廓清，使血胆固醇及,LDL,和,Apo B,下降；,3.,使三酰甘油和,VLDL,下降，而,HDL,和,apo A1,增高，对,Lp(a),则无影响。,4.,抑制细胞分裂及免疫抑制作用。,Clinical uses,原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、,型高脂蛋白血症、糖尿病性和肾性高脂血症等均为首选；,对纯合子家族性高胆固醇血症可降低,VLDL,。,Adverse reactions,肌痛、胃肠道症状、失眠、皮疹、血转氨酶和肌酸激酶增高等。,二、影响胆固醇吸收药,（胆汁酸结合树脂）,也称胆酸隔出剂,（,bile acid sequestrants,）,药物：考来稀胺（,cholestyramine,） 考来替泊（,colestipol,）,作用特点：,为阴离子交换树脂，服后吸附肠内胆酸，阻断,胆酸的肝肠循环,，亦加速肝中胆固醇的分解为胆酸，与肠内胆酸一起排出体外，血胆固醇因而下降。用于,a,型高脂血症及动脉粥样硬化。,Adverse reactions,有便秘、反流性食管炎和恶心等，并影响脂溶性维生素、华法林、洋地黄类、噻嗪类利尿药和,受体阻断药的吸收。,三、影响胆固醇和甘油三脂代谢药,烟酸（,nicotinic acid,）,为,维生素,B,族中的一种。,1.,大剂量应用可抑制肝脏合成和释放出极低密度脂蛋白；,2.,抑制脂肪细胞释出游离脂肪酸，从而降低血三酰甘油、胆固醇和低密度脂蛋白；,3.,增高高密度脂蛋白；,4.,扩张血管。,制剂,烟酸,，,3,次,/d,，饭后服；,阿西莫司,（,acipimox,），,3,次,/ d,；,烟酸肌醇酯,（,inositalhexanicotinate,） ，,3,次,/ d,。,Uses,各种高脂血症,也用于心肌梗死,.,苯氧酸类,制剂,非诺贝特（,fenofibrate,）,3,次,/d,每次,100mg,；苯扎贝特（,bezafibrate,）,3,次,/d,每次,200mg,；吉非罗齐（,gemfibrozil,）,2,次,/d,每次,600mg,；环丙贝特（,ciprofibrate,）,1,次,/d,每次,50-100mg,；,作用点：,1.,增强脂蛋白脂酶的活性而降低血三酰甘油，也降低游离脂肪酸和胆固醇，并使高密度脂蛋白胆固醇增高。,2.,减少组织胆固醇沉积、降低血小板粘附性、增加纤维蛋白溶解活性和减低纤维蛋白原浓度，从而有抑制血凝的作用。,Uses,降低,TG. VLDL. IDL,为主,用于,b. . ,型高脂血症,.,Adverse reactions,胃肠道症状、皮肤发痒、一过性转氨酶增高和肾功能改变等。,抗氧化剂,OFR,直接损伤血管内皮，还可氧化,LDL,，通过产生,ox-LDL,对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。因此，抗氧化剂如,维生素,E,等具有一定的防治意义。,普罗布考（,probucol,）,1.,阻碍肝脏中胆固醇乙酸酯生物合成阶段，降低血胆固醇和低密度脂蛋白，但也降低高密度脂蛋白；,2.,抑制,LDL,的氧化修饰；,3.,剂量：,500mg,，每日,2,次口服；,4.,不良反应：胃肠道不适、头痛、眩晕、短暂性转氨酶增高等。,五,多烯脂肪酸类,也称不饱和脂肪酸,（,unstaturated fatty acid,）,1.,-3,多价不饱和脂肪酸,（,-,亚麻油酸，,alpha-linolenic acid, ALA,），,如,20,碳,5,稀酸（,eicosapentaenoic acid, EPA,）和,22,碳,6,稀酸（,docosahexaenoic, DHA,），如鱼油,（鱼、鲸等）,和海洋生物藻及贝类等；,2.,-6,单价不饱和脂肪酸（亚油酸，,linoleic acid,，,LA,），如,20,碳,3,烯酸和花生四烯酸等，如植物油,（玉米油、亚麻籽油和月见草油）,含有较多。,作用点：,1.,抑制脂质在肠道的吸收和胆汁酸的再吸收；,2.,抑制肝脏脂质和脂蛋白的合成，促进胆固醇从粪便中排出。,3.,降低血,TG,、,VLDL,、胆固醇、,LDL,；,4.,增高,HLD,的作用。,5.,抑制血小板功能、减少血栓形成。,但是有些研究表明鱼油使低密度脂蛋白易于氧化。,七,保护动脉内皮药,硫酸多糖,（,polysaccharide sulfate,）,:,肝素,（,heparin,）,硫酸类肝素,（,heparan sulfate,）,硫酸软骨素,A,（,chondroitin sulfate A,）,硫酸葡聚糖,（,dextran sulfate,）,作用点：,1.,保护血管内皮：带大量阴电荷，吸附血管内皮表面，防止血小板等有害因子的粘附；,2.,抑制血管平滑肌增生；,3.,预防血管狭窄。,Questions,1,洛伐他汀对血脂的影响，临床用途。,2,考来烯胺的降血脂作用机理。,谢谢观赏,