甾体化合物和甾类药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甾体化合物和甾类药物,甾类,甾体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物甾醇、胆汁酸、昆虫变态激素、强心苷、甾体皂苷、甾体生物碱等。种类繁多，它们的结构中都具有环戊烷骈多氢菲的甾体母核。,常见甾体母核,第,1,节 甾体,化合物,甾体化合物特殊规定编号,第,1,节 甾体,化合物,甾类药物的命名,指出母核,分子中的不饱和键必须指明其位置和数目,羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明,或,构型,如具有酯结构，一般以,XX,酸酯结束,第,1,节 甾体,化合物,17-,羟基,-,雄甾,-4-,烯,-3-,酮,与母核相连的基团以实线相连,表示该基团在环平面的前方,称,构型,;,表示该基团在环平面的后方,称,型,孕甾,-4-,烯,-3,，,20-,二酮,17,，,21-,二羟基孕甾,-4-,烯,-3,，,11,，,20-,三酮,-21-,醋酸酯,表示该基团在环平面的后方,称,型,第,2,节 甾体药物,指体内激素及其衍生物或结构改造后得到的拮抗剂和激动剂,激素的作用,1,、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与 水、盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供能量。,2,、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。,3,、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆及行为有关。,4,、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。,5,、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环境变化。,甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。,发展历程,30,年代 起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功,40,年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大,50,至,60,年代，甾类避孕药物，人类控制生育,70,年代，甾类药物全合成实现工业化,甾体药物的分类,雄性激素,雌性激素,孕激素,性激素,盐皮质激素,糖皮质激素,肾上腺皮质激素,雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。,临床用途：女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松、口服避孕药等,。,一、雌性激素,发展,雌性激素是甾类激素中最早发现的；,20,世纪,30,年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为,100,：,10,：,3,雌性,激素,雌二醇,雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。,如何改进？,雌性,激素,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，,10,8,10,10,mol/L,浓度下就有生理作用,化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小,雌性,激素,雌性激素的结构改造,1,、酯化,(,成为前药，长效）,雌性,激素,2,、炔化和醚化（可以口服）,雌性,激素,雌性激素的人工合成代用品,己烯雌酚,雌性,激素,雌二醇,己烯雌酚（反式）,己烯雌酚（顺式）,雌性激素的 人工合成代用品,雌性激素的构效关系,雌甾母核，,A,环芳香化，,3,位羟基，,17-,羟基是必须的，,3-OH,和,17-OH,保持一定距离,为；分子宽度为,一个平面的疏水分子,甾类母核不是必须的,雌二醇,适应症,靶器官,克罗米芬,不育症,卵巢,他莫昔芬,乳腺癌,乳腺,具三苯乙烯结构的 抗雌激素,氯米芬,(,克罗米芬,),能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起黄体生成素（,LH),及卵泡生成素,(FSH),分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率,20,80,。,二、雄性激素及同化激素,雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及促进第二副性征形成的作用。,雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的,LH(,黄体生成素）刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。,雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。,雄性激素,发展,1931,年，,Butenandt,从,15,吨男性尿液中提取到的,15mg,化合物,雄性,激素,1935,年,David,从公牛睾丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。,雄性,激素,睾丸在消化道被破坏，体内代谢快，作用时间短，在肝脏迅速被灭活，所以口服实际无效。,怎样改进？,雄性,激素,睾酮的结构修饰,（一）酯化,1,、酯化后不易代谢，稳定性 提高,2,、酯化后脂溶性增加，长效,雄性,激素,雄性,激素,1,、,17-,烃基的引入,睾酮的结构修饰,雄性,激素,结论：甲基睾丸素可以口服,原因：改变,17 -,羟基的性质,仲醇 叔醇,（甲基睾酮）,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。,蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。,临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的,失氮状态,，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病,通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用,M/A,分化指数表示（,M,表示同化作用或生肌作用，,A,表示雄性激素活性）。,蛋白同化激素,（,1,）,2,位引入取代基,蛋白同化激素,（,2,）,17,位引入,-,甲基，,1,、,2,位脱氢,去氢甲睾酮（大力补） （,M/A =4,）,蛋白同化激素,（,3,）,10,位去甲基，,17,-,羟基,用苯丙酸酯化,蛋白同化激素,治疗前列腺增生药物,前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称,50,岁以上男性中发病率高，我国,50,岁以上男性患者可能超过,500,万。,常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳痿、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。,研究表明，随着年龄的增长，,5-,还原酶的活性逐渐增加，促使睾丸素转化为二氢睾丸素（,DHT,），后者促进前列腺生长，导致前列腺增生。,如：雄激素生物合成抑制剂（,5-,还原酶抑制剂）,通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是,DHT,的来源,二氢睾丸素,雄激素拮抗剂（目的：降低体内雄性激素的水平）,非那利得（非那甾胺）,17-(N-,叔丁基氨基甲酰）,-4-,氮杂,-5-,雄甾,-1-,烯,-3-,酮,非那甾胺（“保列治”）通过选择性抑制,5-,还原酶成为新型的治疗,良性前列腺增生的有效药物。,三、孕激素及甾类避孕药,（,Progestins and Steroitic Affecting Fertility,）,孕激素是由黄体所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素只有一种即孕酮，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。,临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。,孕激素也是女用避孕药物的主要成分。,孕激素,黄体酮口服从胃肠道吸收，在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。,如何解决？,孕激素,己酸孕酮,（注射给药，长效）,黄体酮改造,1,、,17,-OH,酯化（长效）,孕激素,2,、,6,位 取代（可以口服）,黄体酮改造,孕激素,孕激素,避孕药物,甾体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式,用于妇女,临床上长期使用，安全、有效,抗孕激素（抗早孕药，,妊娠早期引发流产,）,米非司酮,20,世纪,80,年代由法国罗氏公司开发,(,米非司酮,200mg+,米索前列醇,1mg,终止早孕,90-95%,完全流产率,),17-,丙炔,四、 肾上腺皮质激素,（,Adrenocorticoids,）,概况和发展,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一类激素的总称。,早在,1927,年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到,47,种甾类物质，其中,7,种化合物生物活性最强，如氢化可的松。,调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡；拮抗剂用于利尿。,肾上皮质激素,盐皮质激素,糖皮质激素,肾上腺皮质激素,对机体的糖、脂肪、蛋白质代谢具有调节作用，能提高机体对抗不良刺激的能力，有抗炎、抗毒素等能力，与生长发育密切相关。,为皮质激素中最重要的一类,治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节，变态反应疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，白血病及其它造血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等,。,皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,糖皮质激素,糖皮质激素,糖皮质激素化学结构改造,目的：,提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用，减少水钠潴留引起浮肿,糖皮质激素化学结构改造,21,位羟基酯化或成盐：,水中溶解性增大，稳定性增加,A,环,1,位引入双键,:,抗炎活性增加,糖皮质激素,醋酸肤轻松：外用剂，钠潴留作用大，活性增大,9,、,6,位引入卤素,糖皮质激素,地塞米松：钠潴留降低，活性增加,D,环,16,位引入甲基,糖皮质激素,浮肿轻,长效，作用强,丙酮,糖皮质激素,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,