侵袭性真菌感染的诊断与治疗

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,侵袭性真菌感染的诊断及治疗,1,主要内容,真菌感染的流行病学概况,病原菌的分类,侵袭性真菌病的临床特征及诊断要点,侵袭性真菌病的治疗原则,抗真菌药物的特点,2,真菌感染的流行病学概况,念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌。,许多感染是由多种念珠菌感染引起，而不仅只是白色念珠菌。,念珠菌血症以白色念珠菌为主，但有下降趋势，其他非白念如：近平滑念珠菌，光滑念珠菌和热带念珠菌，克柔念珠菌占总病例约,50%,。,非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）对常用抗真菌药耐药（如氟康唑等）。,3,院内真菌感染病原学分析,NNIS Data, 1980-1990,1.3%曲霉菌属,白色念珠菌,其他念珠菌属,13.1%其他真菌,念珠菌属（尤其白色念珠菌）仍为主要致病真菌,4,一项自,1999-2003,年,对,ICU 182,例念珠菌血症患者的回顾性分析结果,非白色念珠菌感染发病率显著增加,Viscoli C et al. Clin Infect Dis.2006;28:1071-1079.,20,年前,非白色念珠菌的发病仅为,20%,5,真菌感染的流行病学概况,新真菌出现：如新月孢子菌属，毛孢子菌属，链格孢子菌属，,Drechslers,菌属，,Prendallescherie,菌属等,耐药真菌株增多（尤对,AmB，,制霉菌素）,近30年系统性真菌感染的发病率约增加3-5倍。已成为院内感染及危重病人死亡的重要原因。,6,5000,10000,15000,20000,25000,1980,1985,1990,1995,2000,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Fungias causes of sepsis, 1979-2000,Data from US hospital discharge statistics N=750,000,000,No. of cases,Year,Source: Martin et al, New Engl J Med 2003; 348: 1546-54,7,中华医学杂志,2003,；,83,（,5,）,病例来源：北京协和医院感染科病房,真菌感染总例数,149,人，其中,134,例,SFI,我国真菌感染发病情况变化趋势,主要致病性真菌分类,霉菌（,mold,）,组织内、培养基中均呈菌丝型生长,如,曲霉属,、结合菌、青霉菌属等。,酵母菌（,yeasts,）,以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝,如,念珠菌（假丝酵母）属,、,隐球菌属、,孢子菌属、酵母属。,双相型真菌（,dimorphic fungus,）,同一真菌在不同环境条件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件改变而相互变更。大多数为病原性真菌,如,组织胞浆菌,、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等,类真菌,：肺孢子菌、努卡氏菌、放线菌等。,9,真菌按病原菌的致病力分类,致病性真菌：,本身具有致病性，包括组织浆胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癣菌）和孢子丝菌等。,条件致病性真菌：,有念珠菌属、隐球菌属、曲霉属、毛霉属、青霉菌、放线菌属、奴卡菌属等，此类真菌致病性低，,通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。,10,酵母属,11,霉 菌,12,37,酵母相,27,菌丝相,双相真菌,-,组织胞浆菌,13,常见的致病真菌,14,C. glabrata,C. tropicalis,C. albicans,C. krusei,念珠菌,Candida,15,侵袭性念珠菌感染的特征,特征不明显,发热：,各种抗菌治疗无效，或,再次发热,病原体不明的发热,粒细胞减少患者的发热,发热伴,皮疹,和肌肉触痛，干咳,肝脾多发小脓肿,脉络膜视网膜炎,鹅口疮,非典型的肺部侵润,原因不明的肝功能障碍，不明原因的精神或神志障碍,16,脉络膜视网膜炎,粘 膜,皮肤病变,深部侵袭,播 散,念珠菌感染的特征,17,肺部念珠菌感染的影像学表现,X,线胸片表现包括结节及单侧或双侧肺片状实变影,18,肺部念珠菌感染的影像学表现,高分辨率,CT,示：结节、磨砂玻璃样及片状实变影。结节多为3,mm,到数厘米大小，可光滑也可不规则，由于出血，结节周围可环绕磨砂玻璃样,“,晕征,”,。这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在。 偶尔可见粟粒结节。,念珠菌病两肺磨玻璃样实变,19,隐球菌,纯培养的镜下形态,显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包围的,脑脊液的印度墨水染色标本,显示带荚膜酵母的切片,(,粘蛋白卡红染色,),20,隐球菌,印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌,荧光染色所见脑脊液中的隐球菌,21,新型隐球菌,新型隐球菌，是17种隐球菌中的一种；,1951年,Emmons,从土壤、鸽粪中分离到；,是一种腐生寄生菌，主要存在于土壤、灰尘、植物、昆虫、腐烂水果中；,主要侵犯,中枢神经、肺、皮肤,，对,胸膜和肺组织,有一定的亲和力；,少数为原发性肺脏感染。,22,肺隐球菌病影像学表现,包括单个或多个结节或肿块影，大小约210,cm，,常伴有界限模糊的实变影和弥漫性网状阴影。,约10的结节内可见,空洞,。,有时可见弥漫性病变，包括粟粒样阴影，免疫功能低下的病人可见肿大淋巴结和空洞阴影,。,23,高分辨率,CT,示支气管周围及胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚。,肺隐球菌病影像学表现,24,Blankophor,( G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester.,( O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany),曲霉菌,Aspergillus,25,病理特征：曲霉菌丝侵入血管，导致,血栓、坏死、出血性梗死,侵入性肺曲霉病（,IPA,）的特征,临床表现,吸入，肺脏常为原发感染部位,病初25-33患者无症状,早期症状：干咳、发热、轻度胸痛,咯血、呼吸困难,胸膜摩擦音,副鼻窦受累,病情进展迅速,远处播散：脑、皮肤,胸部,CT,可有特征性,表现,26,IPA,的影像学特征,演变过程,晕环征,D 0-5,新月形空泡征,D 10 -20,实变,D,5-10,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,27,曲霉菌感染影像学表现,曲霉菌球,空洞内肿块，通常位于肺上叶。肿块易于辨认,因为肿块及洞壁间可见新月形气腔。,在病人变换体位时，常可见霉菌球改变位置。,不规则外形或海绵状霉菌球较少见。,曲霉菌球：胸部高分辨率,CT,扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块(箭)位于左肺上叶的空洞内。曲霉菌球及空洞壁间可见新月形的气腔。同时注意左上肺支气管扩张与体积变小。,28,曲霉菌感染影像学表现,ABPA,高分辨率,CT(1.5mm),示双侧肺上叶扩张的支气管内黏液嵌塞(箭)。,一些通畅的扩张支气管(空箭)也很明显，左肺上叶体积减小。,肺实质内及嗜酸性细胞浸润有关的游走性实变影。,支气管扩张及黏液栓塞形成，可见分支状“,Y”,形或“,V”,形(“指套 征”)阴影，主要累及肺上叶。,29,IPA,的影像学特征,血管侵袭性,IPA,胸片示右肺上 叶外带肺实变影。6天后胸片示肺实变内一新月形空气影(箭)。病人30岁，男性，患急性骨髓性白血病。,30,IPA,的影像学特征,血管侵袭性,IPA,高分辨率,CT,像(1.0,mm,层厚)示边界不规则的结节影,伴相邻肺磨砂玻璃样影(,CT,晕征)(箭),31,IPA,的影像学特征,曲霉菌性支气管炎,右中叶高分辨率,CT(1.0mm,层厚)像示片状支气管周围肺实变,小叶中心性小结节，及分支状线样结构(箭)。,平高分辨率,CT(1.0mm,层厚)示支气管周围肺片状实变,小叶中心性小结节，及分支状线样结构(箭),双肺下叶可见空洞形成,32,IPA,的影像学特征,慢性坏死性曲霉菌病,增强,CT(7mm,层厚)示左肺上叶弥漫性实变。可见空洞，,空洞内含有气体及低密度软组织(箭)。还可见胸膜增厚(空箭),33,侵入性肺曲霉病（,IPA,）的特征,34,肺部真菌感染的,CT,表现类型,结节,实变,磨玻璃样变,晕轮征,新月征,35,IPA,的,CT,特征,演变过程,晕轮征,D 0-5,新月形空泡征,D 10 -20,实变,D 5-10,Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9,36,树枝发芽征（,Tree-in-bud）,晕轮征（,halo sign）,结节征,37,38,晕轮征多见于肺部真菌感染，具有一定的特异性，但应注意也可见于细菌和病毒感染,鉴别念珠菌和曲霉菌感染，晕轮征无特异作用,磨玻璃样变等影像征不具有特异性,肺部真菌感染诊断时应结合临床症状、体征等，并注意排除其他感染、肿瘤浸润等,影像学检查注意事项,39,主要内容,基本概念,病原菌的分类,侵袭性肺真菌病的临床特征及诊断要点,侵袭性肺真菌病的治疗原则,抗真菌药物的特点,40,拟诊,临床诊断,确诊,宿主因素,临床特征,真菌学,组织学,侵袭性真菌病诊断要点,41,对 拟 诊 的 新 观 点,2008 IDSA,宿主因素,临床特征,+,真菌学,或,宿主因素,临床特征,+,特征性表现,但,无真菌学依据,过去,现在,Clinical Infectious Diseases 2008;46:327360,42,宿主,因素,1.,外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数,10d,持续应用类固醇激素,3,周以上,有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住,ICU,，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等,存在移植物抗宿主病的症状和体征,2. T 38,或,10d,）,之前,30d,内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗,有侵袭性真菌感染病史,患有艾滋病,宿主因素,43,侵袭性真菌病主要宿主因素,多部位念珠菌定植,长时间激素治疗,多器官功能衰竭,COPD,血液恶性肿瘤患者,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,Ostrosky-Zeichner L et al.,Crit Care Med,.,2006,;,34,:857-863.,Meersseman W et al. Clin Infect Dis.2007; 45:20516,曲霉感染的宿主因素,曲霉,/,念珠菌感染的宿主因素,念珠菌感染的宿主因素,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住,ICU,多部位念珠菌定植,广谱抗生素的使用,外科手术,糖尿病,中心静脉插管,严重粒细胞缺乏,免疫功能低下的患者,移植患者,入住,ICU,44,临床,特征,主要特征,1.,侵袭性肺曲霉感染的胸部,X,线和,CT,影象像学特征：,早期出现胸膜下密度增高的结节实变影,数天后病灶周围可出现晕轮征,约,10-15d,后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征,次要特征,2.,肺孢子菌肺炎的胸部,CT,影像学特征为：,两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症,1.,肺部感染的症状和体征,2.,影像学出现新的肺部浸润影,3.,持续发热,96,小时，经积极的抗菌治疗无效,临床特征,45,主要内容,基本概念,病原菌的分类,侵袭性肺真菌病的临床特征及诊断要点,侵袭性肺真菌病的治疗原则,抗真菌药物的特点,46,拟诊,IPFI,临床诊断,IPFI,确诊,IPFI,IPFI,防治策略,1.,一般预防,2.,靶向预防,3.,拟诊治疗,4.,临床诊断治疗,5.,确诊治疗,临床特征,微生物学检查,组织病理学,宿主因素,IPFI,的诊治流程,47,主要内容,基本概念,病原菌的分类,侵袭性肺真菌病的临床特征及诊断要点,侵袭性肺真菌病的治疗原则,抗真菌药物的特点,48,多烯类：,两性霉素,B,及其含脂复合制剂、制霉菌素,唑 类,咪唑类：酮康唑、咪康唑、克霉唑等,三唑类（吡咯类）：,氟,康唑,、伊曲,康唑,、伏立康唑,等,其它类 ：,氟胞嘧啶、灰黄霉素、外用药等,棘白霉素类 （多肽类）：,卡泊芬净、米卡芬净等,中草药类：,大蒜素、土陈皮、黄连、黄柏、鱼腥草等,抗真菌药物的分类,49,2000年后上市的新抗真菌药,50,51,真菌细胞膜的磷脂双层,真菌细胞壁,b,-(1,3)-,葡聚糖,b,-(1,6)-,葡聚糖,b,-(1,3)-,葡聚糖合成酶,麦角固醇,抗真菌药物的作用机制,多烯类,(,两性霉素,B),及固醇结合,棘白菌素类,(,卡泊芬净、米卡芬净,),抑制酶发挥作用,唑类,(,氟康唑、伏立康唑等,),抑制负责合成的,CYP-450,酶,52,真菌,两性霉素,B,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,卡泊芬净 米卡芬净,白念,热带念,近平滑念,克柔念,光滑念,新生隐球菌,荚膜组织胞浆菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,巴西副球孢子菌,卡氏肺孢子,菌,曲霉,毛霉,根霉,镰刀霉,*,Modified after OBrien et al, ASH Edu, 2003,*,复方新诺明（,TMPco）,目前,是最佳方案,*,*,*,常用抗真菌药物的敏感性,53,惟一真正脂质体的只有安必素（,Ambisome），,其余皆不是真正的脂质体,两性霉素,B,微脂粒,AmBisome,两性霉素,B,脂质体,Abelcet,两性霉素,B,胶态分散体,Amphocil /,安浮特克,Adapted from Dr. JP Donnellys slides,多烯类抗真菌药物,两性霉素,B,及其脂质体,54,多烯类抗真菌药物两性霉素,B,抗菌谱广，对绝大多数真菌有效,葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素,B,不敏感,不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响,治疗剂量,多数念珠菌感染：,0.7mg/kg/d,克柔和光滑念珠菌：,1mg/kg/d,霉菌感染：,1mg/kg/d,55,优点,抗真菌谱广，疗效确切,耐药真菌少，半衰期长(24,h),可一日一次用药,缺点,蛋白结合率高90%血药浓度相对较低，不进入脑脊液，,毒性大，不良反应多(即刻肝、肾、血 液、低钾、心脏等),给药需从小剂量递增，“天花板”效应,输注时需避光进行，时间为2,-4,小时，有时甚至24小时,多烯类抗真菌药物两性霉素,B,56,多烯类抗真菌药物不良反应,57,主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成,唑类药物抑制麦角固醇合成，麦角固醇是许多致病性真菌菌种细胞膜的主要固醇结构。麦角固醇的缺乏以及固醇前体物质的积累增加了膜渗透性并抑制真菌生长。,唑类抗真菌药还能够抑制哺乳动物,CYP-,依赖的酶，影响激素合成和药物代谢。这种作用导致唑类抗真菌药及其它通过,CYP,系统代谢的药物之间很有可能出现临床显著的药物,-,药物相互反应,-,这是一种治疗并发症,咪唑类：,酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑，,（后 三者口服吸收差，目前均作为局部用药）,三唑类：,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,吡咯类抗真菌药物,58,唑类抗真菌药物氟康唑,安全性好，对大多数念珠菌有效,克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药,光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性,氟康唑对霉菌无效,对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择,59,抗菌谱实用：,对白色、热带、近平滑念珠菌最好；,对隐球菌很好；,对克柔、光滑念珠菌差；,对曲菌无效。,可穿透血脑屏障，可透入眼球。,半衰期长：,30,小时左右，每日用药一次。,口服、静脉用药，效价相同。,为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药,唑类抗真菌药物氟康唑,60,IDSA(2009,年,),念珠菌病治疗指南推荐意见,念珠菌血症及疑似念珠菌病,侵袭性念珠菌病,治 疗,首选,备选,备注,念珠菌血症,非粒缺患 者,(,成人,),氟康唑首日负荷剂量,800mg/,日,(12mg/kg),，继而,400mg/,日,(6mg/kg),；或棘白菌素,两性霉素,B,脂质复合体,3-5mg/kg/,日；或两性霉素,B 0.5-1mg/kg/,日；或伏立康唑,400mg(6mg/kg) bid,，治疗,2,次后换为,200mg(3mg/kg) bid,棘白菌素适应于中重度至重度及曾使用过三唑类药物的患者。首次阴性血培养和临床症状及体征缓解后继续治疗,14,天,粒缺患者,棘白菌素或两性霉素,B,脂质复合体,3-5mg/kg/,日,氟康唑首日负荷剂量,800mg/,日,(12mg/kg),，继而,400mg/,日,(6mg/kg),；或伏立康唑,400mg(6mg/kg) bid,，治疗,2,次后换为,200mg(3mg/kg) bid,氟康唑适用于未使用过三唑类药物的非重症患者,疑似念珠菌病,(,经验性抗真菌治疗,),非粒缺患者,同非粒缺患者的念珠菌血症,两性霉素,B,脂质复合体,3-5mg/kg/,日；或两性霉素,B 0.5-1mg/kg/,日,棘白菌素适应于中重度至重度和,/,或曾使用过三唑类药物患者。疗程尚未确定，但若培养和,/,或血清学检测显示阴性时则停药,粒缺患者,两性霉素,B,脂质复合体,3-5mg/kg/,日；卡泊芬净首日,70mg,，随后换为,50mg/,日；或伏立康唑,400mg(6mg/kg) bid,，治疗,2,次后换为,200mg(3mg/kg) bid,氟康唑首日负荷剂量,800mg/,日,(12mg/kg),，继而,400mg/,日,(6mg/kg),；或伊曲康唑,200mg(3mg/kg) bid,多数粒缺患者抗生素治疗,4,天后仍持续发热者需要经验性抗真菌治疗,Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335.,61,2000,年,IDSA,指南,1,疾病,首选,治疗,念珠菌血症、经验性治疗发热的非粒缺患者、慢性播散性念珠菌病、尿道念珠菌病、念珠菌肺炎、咽喉念珠菌病、念珠菌骨髓炎及关节炎、胆囊,/,胰腺,/,腹膜念珠菌病、念珠菌心内膜炎及化脓性静脉炎、念珠菌脑膜炎,两性霉素,B,或,氟康唑,预防,粒缺患者、实体器官移植患者,2004,年,IDSA,指南,2,疾病,首选,治疗,非粒缺的念珠菌血症患者、尿道念珠菌病、念珠菌骨髓炎及关节炎、腹膜内念珠菌病、念珠菌脑膜炎,/,静脉炎、念珠菌眼内炎,两性霉素,B,或,氟康唑,食道念珠菌病,氟康唑,或伊曲康唑,预防,粒缺患者,两性霉素,B,或,氟康唑,或伊曲康唑或米卡芬净,实体器官移植患者、入住,ICU,两性霉素,B,或,氟康唑,2009,年,IDSA,指南,3,疾病,首选,治疗,非粒缺的念珠菌血症患者、慢性播散性念珠菌病、骨关节念珠菌病、中枢神经系统念珠菌病、念珠菌眼内炎、心血管系统念珠菌病、新生儿念珠菌病、皮肤粘膜念珠菌病,氟康唑,或两性霉素,B,或棘白菌素类,尿道念珠菌病,氟康唑,预防,入住,ICU,氟康唑,实体器官移植患者、化疗导致粒缺者、造血干细胞移植的粒缺患者,氟康唑或两性霉素,B,或泊沙康唑或卡泊芬净或米卡芬净,氟康唑始终被,IDSA,指南推荐为治疗念珠菌病的一线选择,1,、,John H. Rex,et al.,Clinical Infectious Diseases 2000;30:66278,. 2,、,Pappas PG et al.,Clinical Infectious Diseases 2004; 38:16189,. 3,、,Pappas PG et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:50335.,62,作用机制,抑制真菌细胞膜中的14,-,甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇的合成,抗菌谱：,对 念 珠 菌 属 及 其 它 酵 母 菌、 霉 菌、 皮 肤 癣 菌 和 其 它 致 病 真 菌 具 有 广 谱 抗 真 菌 活 性。,药效学：,口服吸收差，口服液生物利用度,55,，呈非线性药代特性,血 浆 蛋 白 结 合 率 为,99.8%,，,易 于 受 真 菌 侵 犯 的 组 织 中 广 泛 分 布： 在 肺、 肾、 肝 脏、 骨、 胃脾 和 肌 肉 中 的 药 物 浓 度 要 比 相 应 的 血 药 浓 度 高 两 到 三 倍,代谢：,在肝中经,CYP4503A4,代谢,唑类抗真菌药物伊曲康唑,63,适应症：,曲 霉 病、 念 珠 菌 病、 隐 球 菌 病（ 包 括 隐 球 菌 性 脑 膜 炎） 和 组 织 胞 浆 菌 病,用法用量：,第一，二天：,200mg bid,每次,1,小时静滴,第,3-14,天：,200mg Qd,每次一小时静滴,注意事项：,注射剂中赋形剂羟丙基环糊精 须经肾排出，,肌酐清除率2.5,mg%,或肌酐清除率50,ml/min,者不宜用，但口服可以,唑类抗真菌药物伏立康唑,68,氟康唑,伏立康唑,伊曲康唑,抗真菌作用,主要深部真菌,非白念、曲菌大多耐药,浅部及深部真菌,对曲菌有相当作用,浅部及深部真菌,对曲菌有相当作用,给药途径,口，静,口，静,口，静,生物利用度(),90,96,22(,胶囊),55(溶液),半衰期(,h),20-50,6,15-20,蛋白结合率(),12,58,99.8,CSF，,穿透性(),50-94,（正常）,22-100,1,*,适应证,白念，隐脑,念珠菌、曲菌,隐球菌,念珠菌、曲菌,不用于尿路感染,不良反应,胃肠道,视觉异常,胃肠道，肝，心脏,动物毒性,动物致畸，致突变,唑类抗真菌药药代动力学比较,69,唑类抗真菌药不良反应比较,70,Echinocandins,的特点,作用于,真菌细胞壁,的葡聚糖合成酶,对几种重要的条件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲菌属,但对隐球菌属无效,葡聚糖成分少,坚厚的细胞壁，药物不易渗入,对隐球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差,棘白霉素,类抗真菌药物,71,抗真菌作用（棘白菌素类）：,抗菌谱相对窄，对白念珠菌,(,包括,Flu-R),、热带、克柔、球拟酵母作用强；对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用；,对隐球菌、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效,作用机制,：为真菌细胞壁成分,1,，,3,D,葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖耗竭，不能合成细胞壁；,及其他抗真菌药无交叉耐药,适应证：,侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者。,剂量：,第一日,70mg,，此后每日,50mg,，静滴,1h,，疗程,1,个月；每日最高剂量不超过,100mg,。,不良反应：,发生率,1%,者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等；实验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等,卡泊芬净,72,药代动力学：,口服不吸收，静滴后,t1/2 9-11h，,蛋白结合率97,在肝内代谢，尿中排出41(原形1.4%)，粪便中34,注意事项：,本品不可及其他药物或含葡萄糖的溶液混输。,本品不能透析清除,本品不可与环孢素同用，因可引起肝酶增高；,卡泊芬净,73,74,曲霉,已成为引起免疫缺陷,致命感染的一种重要病原,侵袭性真菌病的治疗：美国感染病协会,治疗指南2008年版,Thomas J.,et al.Clin Infect. Dis. 2008; 46:32760,75,曲霉病发病率升高，严重威胁着人类的生命,曲霉病的早期诊断仍十分困难，但已出现较多方法,新抗真菌药物的出现,2008年,IDSA,曲霉病诊治指南,76,2008,IDSA,指南,经验性治疗和抢先治疗的定义,经验性治疗：,在免疫缺陷、长期应用糖皮质激素治疗后出现不明原因发热，广谱抗生素治疗7,d,无效者，或起初有效但37,d,后再出现发热，在积极寻找病因的同时，经验性应用抗真菌治疗。,抢先治疗：,对已有真菌感染迹象但尚无临床表现的患者进行抗真菌治疗。,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760,77,2008,IDSA,指南,确诊、经验性和抢先治疗的推荐,确诊曲霉病治疗中，威凡是一线用药，但卡泊芬净可作为替代备选治疗方案,曲霉病的经验性治疗和抢先治疗中，推荐使用伏立康唑或者卡泊作为一线治疗,Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760,Echinocandins is preferred choice,78,通常我们推荐,侵袭性肺曲霉病的疗程最短为,6-12,周,;,在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散,.,在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便,.,在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发,(A-III).,同济大学附属同济医院,TONGJI HOSPITAL OF TONGJI UNIVERSITY,侵袭性肺曲霉病治疗指南,79,经验性抗真菌治疗策略,未发病,出现体征和临床症状,典型的侵袭性真菌感染,后遗症,预防性治疗,经验性治疗,确诊治疗,危险逐层降低,Walsh, T. Treatment of aspergillosis: clinical practice guideline of the infectious diseases society of America.,Clinical infectious Disease,. 2008: 46:327-60,80,Delay in Start of Antifungal Treatment (hours),Percent Hospital Mortality,治疗时机,越早越好,在第一次血培养结果阳性12小时内给予抗真菌治疗，可显著降低念珠菌菌血症患者死亡率,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2005, 49(9):36403645,81,咯血,是,侵袭性肺曲霉病的严重并发症,外科切除可能是清除病灶唯一的办法,.,侵袭性肺曲霉病治疗指南,-,咯血,82,感染类型,外科操作,备注,肺部病灶接近大血管或心包,肺部病灶切除,可阻止肺部病灶侵蚀大血管和心包,心包炎,心包切除术,心包切除术减少了心脏周围的真菌负荷量并且防,止包填塞,邻近肺部病灶侵蚀胸壁,肺部病灶切除,病灶切除可缓解疼痛并防止发生胸膜皮肤瘘,曲霉性脓胸,胸腔置管引流,减少胸腔内的真菌负荷,单个空洞引起的持续喀血,空洞切除术,可防止出血性喀血,;,其它治疗喀血的措施包括相,应血管的栓塞术和烧灼术,;,然而,出血可能会复发,皮肤和皮肤软组织感染,清创术,广泛外科切除术,如果有指征,清创和切除的范围需要进行外科评价,静脉导管和人工装置的感染,去除导管和人工装置,去除感染的导管和人工装置有明确的清除效果,心内膜炎,赘生物和感染瓣膜切除术,赘生物可发生于瓣膜或心脏内壁尚,;,单个心脏内,壁病灶是可切除的,尤其当赘生物有柄时,骨髓炎,感染骨的清创术,对坏死和感染的骨质清创可减少真菌负荷,并且,提高药物渗透性,;,外科判断决定清创范围,鼻窦炎,感染组织的切除,切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决,于外科判断,脑部病灶,感染组织的切除,切除的范围可从无需切除到广泛切除,主要取决,于部位、神经系统后遗症、易接近性和外科判断,侵袭性曲霉病治疗指南,-,外科,83,伏立康唑作为中枢神经系统曲霉病的初始系统性治疗,(A-II).,对伏立康唑不能耐受或治疗无效的患者,推荐伊曲康唑、泊沙康唑或,LFAB(B-III).,有联合应用伏立康唑和卡泊芬净治疗中枢神经系统曲霉病的,但至今为止只有很少数据,.,外科切除病灶可以改善预后,.,积极处理邻近组织的感染如鼻窦或椎体感染也是治疗的一个重要部分,.,对,CNS,曲霉病,不推荐,鞘内注射或病灶内注射抗真菌药物,(B-III).,硬膜外曲霉是,CNS,曲霉病的一种少见表现,通常起源于椎体脓肿向硬脑膜侵犯,.,它的标准治疗方案为系统性抗真菌治疗和外科引流,.,曲霉病治疗指南,-,CNS,感染,84,鼻窦曲霉病分为侵袭性和非侵袭性两种,.,对侵袭性鼻腔鼻窦曲霉病的治疗原则主要采取药物,(,初始应以,伏立康唑,治疗,(B-III).,治疗和外科干预联合应用,.,但在粒缺患者中行大范围切除或反复切除可增加病死率,.,在切除感染病灶后,两性霉素,B,局部冲洗常被用来作为系统性抗真菌治疗的辅助治疗,.,免疫抑制状态的逆转对于成功治疗这种感染以及防止向中枢侵犯和散播至关重要,.,曲霉病治疗指南,-,鼻窦曲霉病,85,在人工瓣膜感染瓣膜置换术后由于存在感染复发的可能,强烈建议应用 三唑类药物进行终生抗真菌治疗,如口服伏立康唑或泊沙康唑,(C-III).,曲霉性心内膜炎的治疗基石是抗真菌治疗联合外科切除感染瓣膜或病灶,.,曲霉性心脏感染的预后很差,.,曲霉病治疗指南,-,心脏感染,86,Thanks!,87,