药品生产质量管理规程

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,第七章,药品生产质量管理,生产,生产要素的投入及其,有机,组合形成的产出。,包括：,有形产品,无形产品,咨询服务,药品生产,指将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程。,药,品,生,产,原料药生产阶段,原料药制成制剂生产阶段,土法制药,铁研船,药品生产企业,应用现代科学技术，自主地进行药品的生产和经营,活动，实行独立核算、自负盈亏，具有法人地位的,经济实体，包括药品生产的专营和兼营企业。,无锡华瑞制药企业生产基地,质量,是反映实体满足明确或隐含需要能力的特性总和。,安全性,有效性,稳定性,均一性,经济性,药品质量特性,药品质量管理,是政府、药品监督管理部门，根据法律授予的,职权，根据法定的药品标准、法律、行政法规、,制度和政策，对本国研制、,生产,、销售、使用,的药品质量，以及对影响药品质量的工作质量、,保证体系的质量所进行的,监督管理,。,药品生产质量管理的特点,质量第一、,预防为主,。,企业内部实行全面质量管理,执行强制性的质量标准,实行规范化的生产,外部推动、监督和检查相结合机制,药品质量是生产出来的,真实的不合格率,测试,20,支样品,不合格的可能性,测试,40,支样品,不合格的可能性,1%,18.20%,33.15%,5%,64.25%,87.29%,15%,96.18%,99.83%,30%,99.96%,100.00%,药品的检验的不可靠性,实例：,试验目的：不合格的可能性（,%,）,试验批量：,60000,支无菌注射剂,试验方法：,USP,无菌测试方法,中国药典,2010,版的检验状况,每批,随机抽取,10,支，其中,5,支置于,30,35,条件，,另,5,支置于,20,25 ,培养,14,天，均应无菌生长。,即使是按照,USP,标准在存在,1%,的不合格药品,的情况下，按照规定的检验方法无法检出不合格,产品的概率超过,80%.,概率游戏,在一个暗箱中有,60000,个小球，其中,99%,是蓝色球，,1%,是红色球，混合均匀。,如果每次从暗箱中随机取出一个球， 并不再放回，,试问：,1,、,连续,10,次均取不到红色球的概率是多少？,2,、,连续,20,次均取不到红色球的概率是多少？,抽球的次数,蓝色球数,红色球数,连续抽不到红球的概率,1,59400,60000,0.99,2,59399,59999,0.980099835,3,59398,59998,0.970298510,4,59397,59997,0.960595040,5,59396,59996,0.950988449,6,59395,59995,0.941477772,7,59394,59994,0.932062052,8,59393,59993,0.922740344,9,59392,59992,0.913511711,10,59391,59991,0.904375223,11,59390,59990,0.895329963,12,59389,59989,0.886375022,13,59388,59988,0.877509498,14,59387,59987,0.868732502,15,59386,59986,0.860043149,16,59385,59985,0.851440567,17,59384,59984,0.842923890,18,59383,59983,0.834492262,19,59382,59982,0.826144836,20,59381,59981,0.817880770,权威人士的评论,GMP,是金标准，如果生产环节存在重大差错,的话，就没有必要进行检验了。,国家药典委员会副秘书长 王平,药品质量是设计、生产出来的，通过检验来,验证和确认，生产和质检是产品质量管理中不可,分割的两个方面。,中国食品药品检定研究院院长 李云龙,药品生产质量管理规范,Good Manufacturing Practice for Drugs,药品生产过程中，用科学、合理、规范化的条件,和方法来保证生产符合预期标准的优良药品的一,整套系统的、科学的管理规范，是药品生产和质,量管理的基本准则。,国际,GMP,制度的发展概况,1938,年，美国联邦法中出现,GMP,的萌芽。,1945,年，美国,FDA,内部实施类似,GMP,的指导性文件。,1962,年，美国在重新修订的食品药品及化妆品法中，,推荐实施,GMP,。,1963,年，美国,FDA,发布实施,GMP,法令，进入法制化。,1969,年，第,22,届世界卫生大会讨论通过了,WHO,的,GMP,条文，进入国际化时代。,1977,年，世界卫生大会通过,GMP,，建议成员国实施。,我国的,GMP,的发展概况,1982,年，中国医药工业公司制定了,GMP(,试行,),。,1984,年，,药品管理法,从法律上规定要实施,GMP,。,1988,年，卫生部颁布了我国法定的,GMP,。,1992,年，卫生部颁布了,GMP,修订版。,1998,年，国家药品监督管理局再次颁布,GMP,修订版，,并实行了强制的,GMP,认证政策。,2010,年，国家药品监督管理局新修订颁布了,GMP,，,基本与国际接轨并要求生产企业重新认证。,第一章 总则,第二章 机构与人员,第三章 厂房与设施,第四章 设备,第五章 物料,第六章 卫生,第七章 验证,GMP,的主要内容,第八章 文件,第九章 生产管理,第十章 质量管理,第十一章 产品销售与收回,第十二章 投诉与不良反应报告,第十三章 自检,第十四章 附则,共十四章八十八条,新版,GMP,内容,三百一十三条,五个附录,1,2,3,4,5,强调了指导性、可操作性和可检查性,强调了执行,GMP,的基础是诚实守信,强调药品生产与药品注册及上市后监管的联系,重点细化了软件要求，弥补了,98,版,GMP,的不足,强化文件管理并,增大了违规难度,新版,GMP,主要特点,6,7,8,9,10,继承了,98,版,GMP,，吸纳当前监管经验,突出了,GMP,把握的基本原则，注重科学评估复杂多变的情况,吸纳了国际,GMP,先进标准，同时兼顾国情,引入或明确了一些概念,增加了术语一章，去掉了附则一章,新版,GMP,主要特点,GMP,的指导思想,有效预防,影响药品质量的因素，保证药品,不混杂,、,无污染,、,均匀一致,，再经取样检验合格。,影响药品质量的因素,人,机,料,法,环,验证,人员,实施,GMP,的关键。,数量要求,素质要求,培训考核,建立生产和质量管理机构,生产管理负责人,药学或相关专业本科以上学历学位。,中级以上职称并具有执业药师资格。,具有三年以上生产质量管理经验且,一年以上的生产管理经验。,接受过生产产品相关专业系统培训。,质量受权人,药学或相关专业本科以上学历学位。,中级以上职称并具有执业药师资格。,五年以上的药品生产质量管理经验。,药品生产过程控制及质量检验经历。,理论专业知识,过硬,接受过产品放行,有关的系统培训。,机器设备、仪器仪表及工器具等,实施,GMP,的基础。,凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、,耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或,吸附所生产药品。,与设备连接的管道应标明管内物料名称、流向；,管道设计与安装要避免死角、盲管。,用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，,其适用范围和精密度均应符合生产和检验要求，,有明显合格标志，并定期校验。,乳剂生产关键设备,设备的使用、维修与保养,设备的设计、选型、安装应符合生产要求。,设备应方便清洗、消毒或灭菌。,生产设备应有明显的,状态标志,，并定期维修、,保养和验证。,维修,红字,完好,绿字,运行,绿字,封存,红字,物料,原材料,辅料,中间体,半成品,成品,包装材料,物料管理,预防污染、混淆和差错。,确保储存条件，保证产品质量。,防止不合格物料投入使用或成品出厂。,控制物料及成品的可追溯性、数量、状态、效期。,购进,药品生产所用物料应从符合规定的单位购进。,按规定办理入库。,储存,待验、合格、不合格物料要分区存放。,不合格物料要专区存放,并有明显标志,。,湿度、温度应符合物料规定储存条件,固、液体原料分开储存，,挥发性物料应密封储存,。,按规定使用期限储存，,无规定期限者储存不超过三年,。,物料状态与控制,待验,黄色,，标识处于搁置、等待状态。,合格,绿色,，标识被允许使用或被批准放行。,不合格,红色,，标识不能使用或不准放行。,物料领用和发放,依据生产、包装指令领取。,发放领用,复核,，防止差错。,及时登记卡、账，要可追溯。,物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染。,先进先出，近期先出。,质量检验,产成品出厂必须按标准检验合格。,不合格不得出厂。,问题产品必须召回。,标签和说明书的管理,入库核对,必须与药品监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。,保管和领用,由专人保管、领用。,1,）专柜、专库存放，凭指令发放，按所需领取。,2,）计数发放，领用人要核对、签名，使用前后核对数量。,3,）标签发放、使用、销毁应有记录。,天士力滴丸包装流水线,法,文件,指一切涉及药品生产质量管理的书面标准,和实施中的记录结果。,文件的意义,使我们的工作有章可循、照章办事、有案可查。,使我们的管理和操作标准化、程序化。,使企业管理由人制过渡到法制，由经验管理转变为,标准化管理,。,5W1H,Who,：,谁做,When,：,什么时间做,Where,：,在什么地点做,What,：,做什么事情,Why,：,什么原因做,How,：,做到什么程度。,文件的类型,规章制度,技术标准,生产工艺规程和岗位标准操作规程,原始记录,批生产记录,生产工艺规程,是产品设计、质量标准和生产、技术、质量管理,的标准化汇总。,包括：品名，剂型，处方，生产工艺的操作要求，,物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及,储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、,包装材料的要求等。,岗位操作法,是对各具体生产操作岗位的生产操作、技术、,质量管理等方面的进一步详细要求。,包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、,复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动,保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，,工艺卫生和环境卫生等。,批生产记录,一个批次的成品的所有生产记录。,批号：在规定限度内具有同一性质和质量并在同一,连续周期中生产出来一定数量的药品为一批。,如：,01091201,或,2012030808,文件管理,指文件的设计、起草、修订、审核、批准、,及撤销、印制、分发、培训、执行、归档、,保存和销毁的一系列过程的管理活动。,环,指药品生产所处的整个环境。,环境卫生,人员卫生,工艺卫生,环境卫生,药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区地面、,路面及运输等应不对药品产生污染。,生产行政、生活和辅助区的总体布局应合理并且,不得相互妨碍。,基本要求,一平：工房四周平整。,二净：玻璃、门窗净，地面通道净。,三见：轴见光、沟见底、设备见本色。,四无：无油垢、无积水、无杂物、无垃圾。,人员卫生,保持个人良好的卫生习惯,保持工装整洁并符合生产,要定期检查身体健康状况,每个手套,(5,只手指,),胸口处,衣帽结合处,帽兜额头处,靴子与工作裤接口处,前臂,无菌区人员更衣,确认和监测,隔离操作,工艺卫生,清场,生产区不得存放非生产物品并及时处理生产中的废弃物。,清洁,按规定对厂房、设备、容器等清洗清洁。,洁净,洁净区域的划分与管理。,尘埃粒子在线监测,地面取样,墙面取样,无菌分装设备门,进出门把手,仪器、设备操作键,传递窗门把手,洁净区表面微生物取样点检测,浮游菌监测器,洁净室区空气洁净度的四个级别,100,级,10,000,级,100,000,级,300,000,级,洁净级别,悬浮粒子最大允许数,/,立方米,静态,动态,0.5m,5.0m,(2),0.5m,5.0m,100,级,3520,20,3520,20,10000,级,3520,29,352000,2900,100000,级,352000,2900,3520000,29000,300000,级,3520000,29000,不作规定,不作规定,空气悬浮粒子的标准规定表,洁净级别,浮游菌,cfu/m,3,沉降菌,（,90mm,）,cfu /4,小时,表面微生物,接触,（,55mm,）,cfu /,碟,5,指手套,cfu /,手套,100,级,1,1,1,1,10000,级,10,5,5,5,100000,级,100,50,25,300000,级,200,100,50,洁净区微生物监测的动态标准表,洁净室或区的环境要求,:,照明：,300LX,温度：,18 26,湿度：,45 % 65 %,不同洁净级别相邻之间的静压差应大于,5,帕,洁净室（区）与室外大气的静压差应大于,10,帕,关键操作区气流方向示例,M,M,SCIP,灭菌,直接包材,接触部,100,级,10000,级,空气流动方向检测,洁净区管理,定期消毒。,仅限该区域生产操作人员和经批准的人员进入。,人流物流进入应遵循洁净厂房的卫生管理制度。,同清洁级别的工作服分别清洗、整理、消毒。,更衣室、浴室及厕所设施不得对洁净室有污染。,青霉素类等高致敏性药品,强毒微生物及芽孢菌制品,避孕药品、抗肿瘤类化学药品,应设立独立的厂房和独立专用的空气净化系统。,验证及再验证,产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证的,方案进行验证。,影响产品质量主要因素，如工艺、质量控制法、,主要原辅料、主要生产设备等发生改变或生产,一定周期后，应进行再验证。,自检,定期组织自检,评估监控实施,GMP,的情况,提出必要的纠正和预防措施,向高层提出自检报告,GMP,适用范围,适用于药品制剂生产的全过程,原料药生产中影响成品质量的关键工序,精、烘、包,GMP,的特点,仅指明要求的目标，不要求手段。,具有时效性，定期修订。,强调药品生产和质量管理法律责任。,强调生产过程的全面质量管理。,重视为用户提供全方位，及时的服务。,GMP,认证管理,认证对象是药品生产企业（车间）、药品。,认证标准的依据是,GMP,、中国药典和局颁药品标准。,认证合格的发给,药品,GMP,证书,，有效期为五年。,期满前,6,个月，按规定重新申请药品,GMP,认证。,思考题,什么是,GMP,？,GMP,的适用范围是什么？,谈谈你对,GMP,认证的认识？,