弥散性血管内凝血病理生理学课件

,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,弥散性血管内凝血,病理生理学教研室,上海交通大学医学院,机体凝血激活和止血栓形成，是一旦出血时防止血液过度流失的主要机制之一，但只有通过凝血与抗凝血（包括纤溶功能）之间的平衡，才确保在必须形成止血栓的局部形成血栓，其它部位无血栓形成，使血液循环得以畅通。,凝血与抗凝血平衡的基本概念,血浆凝血及抗凝、纤溶相关因子质和量的正常,血细胞量和（或）质的正常,血管结构和功能的正常及血液流变学的正常,1,凝血与抗凝血平衡的生理意义,2,维持凝血与抗凝血平衡的生理基础,（,1,）,机体的止、凝血功能,：血管的止血功能,血液凝固反应,血小板的作用,3,机体的止、凝血功能和抗凝机制,（,2,）,机体的抗凝机制,： 细胞抗凝,体液抗凝（,TFPI,、,AT,等）,蛋白,C,系统,纤溶系统,生理性止血反应,VII/VIIa-TF-Ca,2+,X,Xa,X,IXa,IX,XII,XIIa,PK,KK,胶原,HK,XI,XIa,VIIIa,Ca,2+,Va,Ca,2+,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白,纤维蛋白原,FM,VIII,VIIIa,Ca,2+,TFPI,外源性凝血途径,内源性凝血途径,凝血酶原,F,凝血酶,PCI,PAI,蛋白,C,纤溶系统,纤溶酶原,（,PLg,）,t-PA,纤溶酶,（,PLn,）,蛋白,C,系统的构成成分及其作用模式图,a,-,a,-Ca,2+,-PL,a,-,a,-Ca,2+,-PL,活化,PC(,APC,)-PS,凝血系统,蛋白,C,系统,u-PA,TM,内,细,胞,皮,纤溶酶原（,PLg,）,外激活途径,内皮细胞源,前体,多种酶,t-PA,、,u-PA,分泌细胞源,尿（,UK,，,u-PA,）,胆汁（,bilokinase,）,乳汁、唾液、泪,组织源,肺、前列腺、子宫等,血细胞源,红细胞、血小板,外源激活途径,各种溶栓性药物,链激酶（,SK,）,尿激酶（,UK,）,重组,t-PA,（,rt-PA,）等,水解纤维蛋白（原）、纤维连接蛋白（,FN,）、层粘连素（,LN,）、,氨基聚糖；激活,型胶原酶原，可进一步水解胶原酶原,纤溶酶（,PLn,）,PAI-1,PAI-2,PAI-3,富含组氨酸,糖蛋白（,HRG,）,内激活途径,凝血系统激活,a,凝血酶,a,KK,PK,VEC-HK,2,抗纤溶酶（,2,-AP,）,2,巨球蛋白（,2,-MG,）,纤溶系统的组成,（,1,）血液凝固性增高和（或）抗凝血功能减弱，易导致,血栓形成,。,（,2,）血液凝固性降低和（或）抗凝血功能增强，使机体的止凝血功能障碍，引起,出血倾向,。,（,3,）血液凝固性增高引起血管内凝血，在一定条件下转变为止凝血功能障碍，,弥散性血管内凝血,（,DIC,）典型地反映了这种凝血与抗凝血平衡的异常变化。,4,凝血与抗凝血平衡紊乱的主要表现,图,DIC,时凝血与抗凝血平衡紊乱的演变过程,凝血,抗凝,正常凝血,-,抗凝平衡,凝血亢进，抗凝纤溶减弱,大量促凝物质进入循环,凝血低下，抗凝或纤溶增强,继发性纤溶亢进（凝血因子破坏，,FDP,生成）,广泛,微血栓,形成,止、凝血功能障碍，出血倾向,凝血因子消耗，血小板减少,1,DIC,的基本概念,2,DIC,发生、发展的机制,3.,影响,DIC,发生、发展的主要因素,4,DIC,的主要临床表现及其病理生理基础,本章要求掌握的内容,一、,DIC,的概念,弥散性血管内凝血（,DIC,）是指各种原因引起大量促凝物质入血，使,凝血系统被激活,，凝血酶增多，导致微血管中,广泛的微血栓,形成，并,继发纤维蛋白溶解亢进,的病理过程。,概念,凝血激活 高凝 广泛微血栓,继发纤溶 低凝 出血,DIC,发生、发展的基本过程,广泛微血栓形成,凝血因子与血小板大量消耗,继发性纤溶活性增强,出血,多器官功能障碍,休克,微血管病性溶血性贫血,DIC,的主要临床表现,DIC,发病的表现形式,急性、亚急性、慢性,二、,DIC,的病因,1,DIC,的基础疾病,引起,DIC,的基础疾病或病理过程称为,DIC,的病因。,分 类 常见原发疾病或病理过程,感染性疾病 败血症、,ET,血症,（,30%,）,恶性肿瘤 急性早幼粒白血病，肺、消化和泌尿系癌肿，,在转移性癌肿多见,（,25%,）,产科并发症 羊水栓塞、胎盘早剥、宫内死胎,(20%),广泛组织损伤 大手术、大面积挫伤或烧伤,(12.7,15%),肝、肾疾病 急性肝炎、肝硬化、肾小球肾炎,休克 大出血、变应性或,ET,性休克,胶原性疾病 类风湿关节炎、,SLE,、硬皮病、新生儿硬肿症,代谢性疾病 糖尿病、高血脂血症,心血管疾病 急性心肌梗阻、巨大海绵状血管瘤、心室或大动脉瘤,血管内溶血 不适输血,无论在何种原发病条件下，能使凝血系统激活，触发和促进,DIC,发生、发展的致病因素，称为,DIC,的触发因素（,triggering factor,）。以下为主要的触发因素：, 组织损伤，释放,TF,；,VEC,损伤；, 细菌内毒素；, 抗原,抗体,(Ag-Ab),复合物；,2,DIC,的触发因素, 蛋白水解酶类；, 颗粒或胶体物质；, 病毒或其它病原微生物,三、,DIC,发生、发展的机制,（一）凝血系统的激活,（二）抗凝功能减弱,（三）纤溶功能失调,DIC,发生、发展机制,（一）凝血系统的激活,1,组织损伤,组织损伤释放大量,TF,引起凝血激活,2,血管内皮损伤,VEC,表达大量,TF,3,血细胞大量破坏,血小板激活,白细胞作用,凝血系统激活的基本条件为：, 促凝物质大量或反复进入循环。, 抗凝与纤溶功能降低或相对降低。, 微循环部位容易阻留促凝物质并引起内皮细胞（,VEC,）损 伤，导致凝血与抗凝血平衡的失调，有利于形成微血栓,。,4,其它促凝物质进入血液,HS,T,内吞,TM,细胞表面负电荷,collagen,图 血管内皮细胞对凝血、抗凝血平衡的调节模式图,内皮细胞的抗凝作用,a,、,a,、,T,TF/a,、,a,TFPI,Thrombin,（,T,）,因子,、,分解,血小板,抗血小板聚集,PC,t-PA,u-PA,PGI,2,APC,PAI,内皮细胞的促凝作用,凝血活化,血小板活化,血小板粘附聚集,PAI,t-PA,TF vWF,ET,collagen,图 血管内皮细胞对凝血、抗凝血平衡的调节模式图,纤维蛋白,形 成,Thrombin,（,T,）,TF/,VIIa,TNF,、,IL-1,、,PAF,TXA,2,PGI,2,FN,FN,VN,白细胞,返回,（二）抗凝功能减弱,1.,血浆,ATIII,水平明显下降,2. PC,系统显著受抑,3. TFPI,的凝血负调控作用受到抑制,（二）纤溶功能失调,纤溶活性降低的关键是,VEC,损伤，失去了正常时的抗凝功能，包括调节纤溶平衡的功能。,1,纤溶功能降低,使纤溶活性降低的因素包括,：,1,）,VEC,促进蛋白,C,（,PC,）活化能力的降低，继而对,PAI-1,的抑制作用减弱；,2,）,VEC,损伤时,t-PA,分泌量减少，,PAI-1,减少不明显或产生增多，使局部纤溶活性明显降低；,3,）凝血功能增强，,Fbn,生成过多，纤溶活性相对降低。,纤溶酶原（,PLg,）,外激活途径,内皮细胞源,前体,多种酶,t-PA,、,u-PA,分泌细胞源,尿（,UK,，,u-PA,）,胆汁（,bilokinase,）,乳汁、唾液、泪,组织源,肺、前列腺、子宫等,血细胞源,红细胞、血小板,外源激活途径,各种溶栓性药物,链激酶（,SK,）,尿激酶（,UK,）,重组,t-PA,（,rt-PA,）等,水解纤维蛋白（原）、纤维连接蛋白（,FN,）、层粘连素（,LN,）、,氨基聚糖；激活,型胶原酶原，可进一步水解胶原酶原,纤溶酶（,PLn,）,PAI-1,PAI-2,PAI-3,富含组氨酸,糖蛋白（,HRG,）,内激活途径,凝血系统激活,a,凝血酶,a,KK,PK,VEC-HK,2,抗纤溶酶（,2,-AP,）,2,巨球蛋白（,2,-MG,）,2,继发性纤溶功能增加,返回,炎症介质,/,细胞因子,血管内皮细胞,单核细胞,TF,表达,抗凝功能减弱,PAI-1,抑制纤溶活性,血管内,Fn,形成,Fn,清除不足,Fn,沉积，血栓形成,DIC,时微血栓形成的主要机制图,四、影响,DIC,发生、发展的因素,（一）单核巨噬细胞功能受损,（二）严重肝功能障碍,（三）血液的高凝状态,（四）微循环障碍,（五）机体纤溶系统功能状态,（一）单核巨噬细胞系统功能受损,单核巨噬细胞不但具有清除一定量促凝物质的作用，也对活化凝血因子及其与抑制物形成的复合物、,Fbn,、纤维蛋白单体（,FM,）与,Fbg,、,FDP,成分、补体成分等形成的复合物和红、白细胞碎片有吞噬清除作用。,因此，任何使单核巨噬细胞系统功能减低或受损的因素都能促进,DIC,发生。,临床上,长期大量应用糖皮质激素、反复感染或严重肝脏疾病,单核巨噬细胞系统功能明显减低。,1,）急性肝坏死时可大量释放,TF,和溶酶体酶。,2,）肝硬化晚期常有部分肠源性毒性物质（包括内毒 素）直接进入循环。,3,）严重肝功能障碍使肝脏产生凝血因子和抗凝因子（,AT,、,PC,、,PS,）的能力降低，机体的凝血与抗凝血平衡处于很低水平，一旦有促凝物质进入体内或有血管损伤，极易造成血栓形成或出血倾向。,4,）肝细胞灭活活化凝血因子,a,、,a,、,a,以及单核巨噬细胞的吞噬功能降低。,（二）肝功能严重障碍,严重肝脏疾病容易引起,DIC,与下述因素有关：,指在某些生理或病理条件下，血液凝固性增高，使有利于血栓成的状态。,（三）血液高凝状态,1,）,原发性高凝状态,：见于遗传性,AT,、,PC,、,PS,缺乏症。,2,）,继发性高凝状态,：见于各种血液和非血液性疾病，如肾病综 合征、恶性肿瘤（尤其转移时）、白血病、妊娠中毒症等。,3,）,生理性高凝状态,：见于高年或妊娠后期。,4,）,酸中毒,使,VEC,受损，肝素抗凝活性减弱，凝血活性和血小板聚集性增高，是严重缺氧时（如循环系统功能障碍）引起血液高凝状态的重要原因之一,。,2,引起血液高凝状态的原因,1,血液高凝状态的概念,1,）凝血系统的激活。,2,）活化凝血因子不易被清除，在局部积聚。,3,）由于肝、肾功能降低，无法清除活化凝血因子和纤溶产物。,4,）血管舒缩反应的障碍有利于,Fbn,的沉着和微血栓的生成。,（四）微循环障碍,休克时常因血管紧张性改变导致微循环障碍，微循环内血流缓慢，血液粘度增高，血流淤滞。在原始动因（如菌血症或内毒素血症）、严重缺氧、酸中毒和白细胞产生的介质作用下使,VEC,受损。,微循环障碍时易引起,DIC,的原因为：,（五）纤溶系统功能受抑制,高年、吸烟、妊娠后期、糖尿病患者。,临床上不恰当地使用,EACA,或对羧基苄胺,（,PAMBA,）等药物，过度地抑制机体的纤,溶功能，机体纤溶功能可降低。,机体纤溶系统功能降低有利于,DIC,的发生。,机体纤溶系统功能降低见于,：,五、,DIC,的主要临床表现,（一）出血,（二）休克,（三）多脏器功能障碍,（四）微血管病性溶血性贫血,1.,广泛微血栓形成使各种,凝血因子大量消耗,血小板明显减少,2.,继发性纤溶功能增强产生大量,PLn,，,PLn,不但能降解,Fbn/Fbg,，还水解各种血浆蛋白质，包括各种凝血因子，使凝血因子的大量破坏。,3. PLn,降解,Fbg/Fbn,生成的各种,FgDP/FDP,成分具有强大的抗凝作用。,4.,发生,DIC,时，多种因素使,微血管壁受损,。,DIC,患者约有,70%,80%,以程度不同的出血为,初发症状,（紫癜、血泡、皮下血肿、采血部位出血、创面出血、外伤性出血等）。,（一）,出血,引起出血的机制为,：,1,）微血栓形成，使回心血量减少。,2,）出血严重时使血容量降低。,3,）,DIC,时可引起肾上腺素能神经兴奋。产生的介质如激肽、组胺能降低外周阻力，使血压下降。,4,）,FDP,成分小片段,A,、,B,、,C,有增强激肽和组胺扩张、增高血管通透性的作用。,5,）心内微血栓形成及肺内广泛微血栓阻塞，引起肺动脉高压，因心肌损伤和心脏负担加重，可导致心功能降低和循环功能障碍。,（二）微循环障碍（休克）,DIC,病理过程中有以下因素可导致微循环障碍：,（三）多系统器官功能障碍,微循环灌流障碍（包括微血栓形成）,缺血与再灌注损伤,白细胞激活和炎症介质的损伤作用,器官功能障碍作为后果对其它脏器产生的影响,器官内广泛微血栓形成，使发生缺血、缺氧和代谢、 功能障碍，严重者发生缺血坏死和脏器功能衰竭，同时出现严重程度不等的临床症状。,由器官系统功能间相互影响引起的病理变化。,原发病引起的病理变化和症状。,DIC,时对器官功能不全和相关症状的影响因素：,DIC,时引起多器官功能衰竭的机制与下列因素有关,:,微血管病性溶血性贫血,是指慢性和亚急性,DIC,时，微血管内先形成,Fbn,细丝，血流并未被微血栓阻断。当红细胞通过沉着的,Fbn,细丝或,VEC,裂隙处时受到血流冲击、挤压，因机械性损伤在循环中出现各种形态特殊的、损伤变形的红细胞或不同形态的,红细胞碎片（裂体细胞，,schistocyte,）。,但这种红细胞碎片并非仅见于,DIC,。,这些红细胞碎片的脆性很高，易破裂发生溶血。溶血严重时出现贫血症状。,（四）微血管病性溶血性贫血,原发疾病,组织损伤,VEC,受损,血细胞破坏,其他因素,TF,表达、释放,溶酶体酶、胰蛋白酶、外源毒素、,ADP,、癌促凝物、,TF,样物质,凝血系统激活，血小板活化,纤维蛋白形成，广泛微血栓形成,继发性纤溶功能亢进,出血,休克,溶血性贫血,多器官功能障碍,凝血因子破坏,FDP,形成,凝血因子消耗,血小板减少,低凝状态,高凝状态,六、,DIC,的分期和分型,（一）,DIC,的分期,可有严重程度不同的微血栓形成。,部分患者无明显临床症状,(,急性,DIC,该期短,不易发现,),实验检查：有凝血和复钙时间缩短 血小板粘附性增高。,1,高凝期,2,消耗性低凝期,大量凝血因子的消耗和血小板减少,有严重程度不等的出血症状， 可有休克或某脏器功能障碍的临床表现。,实验检查：凝血和复钙时间明显延长， 血小板明显减少；,血浆,Fbg,含量减少； 部分病人有纤溶功能指标方面的异常。,3,继发性纤溶亢进期,纤溶系统激活，纤溶亢进,大多有严重程度不同的临床出血症状， 严重病人有休克及,MSOF,的临床症状。,实验检查：除仍有前一期实验室指标变化的特征外， 主要有纤溶活性增强的证据： ,FDP,增多，血浆中出现,D-,二聚体。, 凝血块或优球蛋白溶解时间缩短；, 凝血酶时间延长（反映,FDP,的抗凝作用）；,3P,试验阳性；纤溶过强时，,3P,试验反可转阴。,凝血反应,纤维蛋白单体（,FM,）,继发性纤溶激活,FDP,的,X,片段,可溶性纤维蛋白单体复合物（,SFMC,）,硫酸鱼精蛋白,加入血浆标本,FM,自行聚合,X,片段,血浆中出现沉淀物（,3P,试验阳性）,3P,试验原理,（,1,）急性,DIC,（,2,）亚急性,DIC,（,3,）慢性,DIC,（二）,DIC,的分型,（,1,）失代偿型,（,2,）代偿型,（,3,）过度代偿型,1,按,DIC,发生快慢分型,2,按,DIC,发生后机体的代偿情况分型,七、,DIC,的防治原则,1,早期治疗,2,积极防治原发病,3,抗凝治疗： 使用,AT,、肝素或其它新型抗凝剂以阻断凝血反应的恶性循环，是,DIC,的主要治疗手段之一。,4,脏器功能的维持和保护,5,补充支持疗法,6,抗纤溶治疗 在急性早幼粒白血病当有明显纤溶亢进和出血倾向时，可考虑使用该法。,DIC,的防治原则,病例,患者，女，29岁。因胎盘早期剥离急诊入院。,妊娠8个多月，昏迷，牙关紧闭，手足强直；眼球结膜有出血斑，身体多处有瘀点、瘀斑，消化道出血，血尿；血压10.64/6.65,kPa(80/50mmHg)，,脉搏95次/分、细数；尿少。,实验室检查：,Hb70g/L（110150），RBC2.7,10,12,/L（3.55.0 ,12,/L），,外周血见裂体细胞；血小板85 10,9,/,L（100300 10,9,/L），,纤维蛋白原1.78,g/L（24g/L）；,凝血酶原时间20.9秒（1214），3,P,试验阳性（阴性）。尿蛋白+，,RBC+。,4h,后复查血小板75,10,9,/,L，,纤维蛋白原1.6,g/L。,诊断：胎盘早期剥离，,DIC,，休克,试分析该病例,DIC,的证据、发病机制、诱发因素和分期。,Thank You,