口服药治疗现状与磺脲类药物的合理使用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/1/12,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,口服药治疗现状与磺脲类药物的合理使用,口服药治疗现状与磺脲类药物的合理使用口服药治疗现状与磺脲类药物的合理使用中国口服降糖药的使用现状1磺脲类降糖药的合理应用2主要内容22021/1/12,中国口服降糖药的使用现状,1,磺脲类降糖药的合理应用,2,主要内容,2021/1/12,2,患病率,(%),*,城市人口患病率,我国糖尿病患病率迅猛增长，但控制现状却不理想,我国糖尿病流行病学调查,1,2,我国T2DM患者达标率*(年)3,中华医学会糖尿病学分会.中国糖尿病杂志.;20(1):s1-s7.,Xu Y, et al. JAMA. Sep 4;310(9):948-59.,纪立农等.中华糖尿病杂志. ;4(7):397-401.,*,*A1C目的是7,2021/1/12,3,胰岛素促泌剂是目前中国2型糖尿病患者的主要口服降糖药,103,家医院,n=9872,Ji L, LJ, Weng J, et al.China Type 2 Diabetes Treatment Status Survey of Treatment Pattern of Oral Drugs Users (China DiaSTAGE),Berlin: The 48th European Association for the Study of Diabetes; .,2021/1/12,4,二甲双胍与磺脲类是单药治疗最常用的药物,纪立农等.中华糖尿病杂志. ;4(7):397-401.,、年连续2年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药结合胰岛素治疗的T2DM患者，按照?数据采集标准操作流程(SOP)?询问患者搜集理解患者治疗、血精控制和慢性并发症情况，并填写至?监测网登记表?。以理解现阶段中国2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治疗情况。,2021/1/12,5,二甲双胍+磺脲是目前我国结合治疗中最常见的两药结合方案,EASD.Abstract 835.,纪立农等.中华糖尿病杂志. ;4(7):397-401.,n=9,872,n=172,199,2021/1/12,6,磺脲类是口服药结合治疗的“主力军,纪立农等.中华糖尿病杂志. ;4(7):397-401.,、年连续2年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药结合胰岛素治疗的T2DM患者，按照?数据采集标准操作流程(SOP)?询问患者搜集理解患者治疗、血精控制和慢性并发症情况，并填写至?监测网登记表?。以理解现阶段中国2型糖尿病(T2DM)患者血糖控制及治疗情况。,2021/1/12,7,无论单药治疗或联合治疗,磺脲,均为口服降糖药的,主力军,2021/1/12,8,中国口服降糖药的使用现状,1,磺脲类降糖药的合理应用,2,主要内容,2021/1/12,9,磺脲类药物的开展史,1954,甲苯磺丁脲,1971,格列吡嗪,1979,格列齐特,1995,格列美脲,1969,格列苯脲,1975,格列喹酮,第一代：,降糖作用弱,不良反响严重,临床已较少用,第二代：,降糖效果增强,低血糖和体重风险降低,多数产品每日,2-3,次服药，近期开发的缓释片每日,1,次,第三代：,与二代产品不同的结合位点,降糖效果好,低血糖和体重风险降低,每日,1,次,更强的胰外作用,刘超, 王昆. 药品评价 ;8(23):6-8.,2021/1/12,10,InzucchiSE,etal.Diabetologia;55(6):1577-96.,磺脲类药物降糖疗效显著,-0.5-1,2021/1/12,11,胰岛素促泌剂,剂量范围,（mg/天）,服药次数（次/天）,达峰时间,（小时）,半衰期,（小时）,代谢产物,排泄途径,磺脲类促泌剂,短效促泌剂,格列喹酮,15-180,1-3,1.4-4.5,1-2,无活性,肝脏,格列吡嗪,2.5-25,a,2-3,1-3,2-4,无活性,肾脏80%、胆道20%,中长效促泌剂,普通剂型,格列本脲,1.25-20,1-3,4,10,有活性,肾脏50%、胆道50%,格列美脲,1-6,1,2-3,5-9,有活性,肾脏60%、胆道40%,格列齐特,40-320,1-2,5,10-12,无活性,肝脏/肾脏,改良剂型,格列吡嗪,控释片,5-20,1,给药数天后稳定,-,无活性,肾脏80%、胆道20%,格列齐特,缓释片,30-120,1,6,-,无活性,肝脏/肾脏,不同磺脲的药理特点,a,常规最大有效剂量；,b,剂量分成三份，每餐前服一份,潘长玉 主译. ?Jolin糖尿病学?第14版. 北京: 人民卫生出版社, 2007.,磺脲类药物应用专家共识. 国外医学内分泌学分册.2004; 24(4): 255-259.,Krentz A, Sinclair A. Prescriber. ; 19: 32-36.,2021/1/12,12,血糖谱特点,选药原则,PPG升高为主,格列吡嗪、格列奈类,FPG升高为主,中长效磺脲类,PPG、FPG,均升高,中长效磺脲类,中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志.;28(4):261-265.,?中国成人T2DM胰岛素促泌剂应用的专家共识?推荐的用药原那么,?中国成人T2DM胰岛素促泌剂应用的专家共识?推荐：FPG升高或FPG、PPG均高首选中长效磺脲,胰岛素促泌剂可作为2型糖尿病患者的一线用药,不合适使用二甲双胍的2型糖尿病患者的治疗首选,其他口服降糖药物治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者结合用药方案首选,2021/1/12,13,新一代磺脲类药物全面降糖,GREAT,研究：全面降低新诊断,T2DM,患者的,FPG,、,PPG,和,HbA1c,一项多中心、开放设计、单个治疗组的前瞻性研究，评估亚莫利作为T2DM患者的起始口服降糖药物单药治疗的疗效和平安性,研究纳入了391例新诊断或既往用药不规那么的T2DM患者，其中195例为新诊断患者，受试者给予格列美脲1mg/d治疗，分别在治疗2周、4周后检测FBG，假设FBG7mmol/L那么剂量倍增，假设，那么维持原剂量，最大剂量为4mg/d。治疗8周后最大剂量仍不能控制血糖那么参加二甲双胍500-2000mg/d直至第16周，随后观察2周,郭晓蕙,等.中华内分泌代谢杂志.;28(12):979-983.,2021/1/12,14,格列美脲,1-6mg qd +,二甲双胍,850mg tid,二甲双胍 850mg tid +抚慰剂,Charpentier G, et al. Diabetic Medicine 2001;18(10):828-34.,HbA1c,自基线的变化,(%),血糖自基线的变化,(mmol/L),3.0,2.0,1.0,0,-1.0,-2.0,-3.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,-0.2,-0.4,-0.6,-0.8,2.4*,0.8,2.6*,1.1,0.74*,0.07,HbA1c,FPG,PPG,*,两组相比：,一项多中心、随机、双盲的研究,372例二甲双胍单药治疗控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者随机承受,二甲双胍抚慰剂(75例)、格列美脲 抚慰剂(150例) 或格列美脲 二甲双胍(147例)治疗，共20周,与单用二甲双胍相比，二甲双胍结合格列美脲显著降低PPG、FPG和HbA1c，全面有效控制血糖程度,MET结合新一代SU,全面降糖效果更显著,2021/1/12,15,MET结合格列本脲/格列美脲疗效比照,Gonzlez-Ortiz M, et al. J Diabetes Complications. ;23(6):376-9.,一项随机、双盲、多中心的12个月临床试验,152名入组前3个月承受MET，或格列苯脲单药治疗或ADA推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的T2DM患者，随机分为两组：MET1000mg+格列美脲2mg或+格列苯脲10mg治疗。所有药物最大剂量增加至4片，以到达血糖控制目的FPG7.2 mmol/l,PPG10.0 mmol/l, A1C 7%, or A1C 降低1% ,结果显示：格列美脲结合组平均HbA1c程度更低p=0.025 vs 格列本脲结合组,两组间：,2021/1/12,16,新一代磺脲结合胰岛素，进一步降低HbA1c,单组、开放性研究, 100例T2DM患者HbA1c 8.0-11%，FPG140mg/dl(7.8mmol/L),BMI30) ,治疗24周,格列美脲3mg/天(上午)+ 甘精胰岛素(睡前)剂量调整目的FPG72-100mg/dl(4-5.6mmol/L).,Kawamori R,et al. Diabetes Res Clin Pract. Jan;79(1):97-102.,Riddle MC, et al.Diabetes Care.1989 Oct;12(9):623-9.,格列美脲,3mg +,甘精胰岛素,37.620.1IU,基线,1.5%,(P0.0001),格列美脲+根底胰岛素显著降低HbA1c1.5%,20例T2DM患者 ，随机穿插研究，治疗4个月,分为睡前NPH胰岛素 + 抚慰剂和睡前NPH胰岛素+格列本脲,格列本脲+根底胰岛素显著降低HbA1c0.8%,0.8%,(P0.01),2021/1/12,17,循证医学证据显示：磺脲类药物具备良好的平安性,2021/1/12,18,UKPDS10年随访：磺脲类药物强化治疗降低CVD及死亡风险,Holman RR, et al. N Engl J Med. Oct 9;359(15):1577-89.,UKPDS研究始于1977年，共纳入5102例新诊断的2型糖尿病患者，分组后分别承受磺脲类或胰岛素强化降糖、二甲双胍强化降糖或饮食控制，同时所有患者承受血压干预。自1997年干预期完毕后，研究中所有生存的患者进入为期10年的试验后监测工程，主要观察停顿强化降糖治疗后HbA1c程度的变化及早期改善血糖控制对微血管和大血管转归的长期影响。,任何糖尿病相关终点,微血管并发症,心肌梗死,全因死亡率,2021/1/12,19,ADVANCE:磺脲类强化治疗不增加死亡率和大血管病变风险,Advance Collaborative Group. New Engl. J. Med. ;358:2572.,全因死亡,大血管病变,ADVANCE降糖组研究在全球范围内纳入11140例2型糖尿病患者，进展为期5年的干预，评价以格列齐特缓释片(每日剂量为30mg120mg，靶目的为HbA1c6.5%)为根底的强化降糖方案与标准治疗(血糖控制目的为HbA1c7 . 5 %)相比，能否降低血管并发症发生危险。,2021/1/12,20,在伴有,CAD,的人群中格列美脲全因死亡风险与二甲双胍相当,Pantalone KM, et al.Diabetes Obes Metab. ;14(9):803-809.,研究者建议,对于伴有,CAD,病史的,T2DM,患者,磺脲类中优选格列美脲治疗,一项回忆性队列研究，分析了23915例T2DM患者的数据，其中2721例伴CAD，给予1216例初始承受 二甲双胍单药治疗，580例承受格列苯脲，584例承受格列吡嗪，341例承受格列美脲,结果显示：伴CAD的亚组，亚莫利的全因死亡风险与二甲双胍无差异,2021/1/12,21,不同磺脲类药物的低血糖风险存在差异,格列本脲与细胞膜磺脲受体亲和力强，降糖疗效强，但低血糖的发生率高11a级3,格列美脲与细胞膜磺脲受体结合及解离的速度较格列本脲为快，低血糖发生率有所降低22b级3,Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al. Diabetes Care. 2007; 30(2): 389-394.,Holstein A, Plaschke A, Egberts EH. Diabetes Metab Res Rev. 2001; 17(6): 467-473.,中华医学会内分泌协会 中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识 童南伟等,格列美脲（,n=524),格列苯脲（,n=520),节约,41%,胰岛素分泌,P=0.041,达到相同的降糖作用下血清胰岛素水平的增加,2021/1/12,22,Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-9,Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-73.,*在中国，亚莫利,说明书的最大推荐剂量是,6mg/,天,随机双盲、平行对照、多中心的研究,纳入577例既往承受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的型糖尿病患者,随机承受格列美脲或格列本脲治疗年,结果显示，格列美脲与格列本脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖发生率较低,在德国进展的一项为期4年的前瞻性、人群研究,血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者,严重低血糖：血糖，需要静脉注射葡萄糖或胰高血糖素,结果显示，在长期治疗中，格列美脲治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列本脲,症状性低血糖发生率,(),(,治疗一个月,),格列美脲,116mg/,天*,(n=289),格列本脲,1.2520mg/,天,(n=288),短期治疗，格列美脲低血糖风险,仅为格列本脲的,1/3,1.7,5.0,P=0.014,0,1,2,3,4,5,6,长期治疗，格列美脲低血糖风险,仅为格列本脲的,1/7,严重低血糖发生率,(,次,/1000,人年,)(,治疗,4,年,),0.86,5.6,0,1,2,3,4,5,6,格列本脲,(n=1721),格列美脲,(n=1768),与传统SU相比，新一代SU低血糖风险更小,2021/1/12,23,Weitgasser R, et al. Diabetes Research and Clinical Practice2003;61:13-9.,与基线比较：*p0.0001, *p0.05, #p0.005, p,BMI,分组 30kg/m,2,体重的平均变化%,*,*,#,-1.9,-2.9,-3,-5,-4,-3,-2,-1,4,个月,12,个月,18,个月,体重变化均值(,kg),一项开放式、非对照的监测性研究,纳入1700例T2DM患者，其中284例患者被选择进展随访，承受格列美脲0.5-4mg/d治疗年,与传统SU相比，新一代SU对体重影响更小,2021/1/12,24,Klepzig H, et al. Eur Heart J. 1999;20(6):439-46.,平均,ST,段变化（,%,）,50,100,安慰剂组,(n=15),亚莫利,(n=15),格列苯脲,(n=15),P=0.01,P=NS,0,治疗前,治疗后,P=0.049,一项双盲、抚慰剂、对照研究，纳入45例冠状动脉严重狭窄患者，行球囊扩张血管术，冠状动脉内心电图记录ST段变化以评估心肌缺血的程度。,所有患者术中扩张3次。第2次扩张为基线值治疗前；随机给予格列美脲1.162mg,、格列苯脲2.54mg或抚慰剂治疗后行第3次扩张治疗后。ST段下降幅度的减少代表存在缺血预适应 。,格列美脲组平均ST段下降34%，与抚慰剂35%相似，明显优于格列苯脲组,与传统SU相比，新一代SU不抑制心肌缺血预适应,2021/1/12,25,作用机制,2021/1/12,26,电压依赖的,Ca,2+,通道开放,胰岛素释放,SUR1,磺脲类降糖药阻断,K,ATP,通道,Ca,2+,胰腺,b,细胞膜去极化,k,+,Kir 6.2,SU,磺脲类降糖药直接,阻断,K,ATP,通道,磺脲类药物诱导胰岛素分泌,磺脲类降糖药.见: 徐曼音等. 主编. 糖尿病学. 第2版. 上海科学技术出版社, ;87-89,2021/1/12,27,促胰岛素分泌作用的共同机制与差异,共同机制:,通过与胰岛,细胞膜KATP通道的SUR-1受体结合，促使KATP通道关闭，从而刺激内源性胰岛素分泌,药效学产生差异的原因：,与,SUR,-1受体结合的亲和力以及解离速度不同,不同组织,SUR,受体存在差异，不同药物与细胞不同分子量的,SUR,受体结合(5级),中国成人2型糖尿病胰岛素促泌剂应用的专家共识. 中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志, 28(4): 261-261.,2021/1/12,28,格列美脲独特结合位点：快速结合，迅速解离,格列美脲与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点140kDa亚单位不同，快速结合，迅速解离,Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80,.,格列美脲,2021/1/12,29,格列美脲生理性促胰岛素分泌,Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41.,一项体外实验，研究亚莫利对人体胰岛细胞的作用，将别离的胰岛细胞放入不同浓度的亚莫利和葡萄糖中培养,在每一葡萄糖浓度下，评估0、 1、10、100 mol/L亚莫利对胰岛素分泌的影响，以确定胰岛细胞对不同浓度葡萄糖和亚莫利的反响,葡萄糖浓度,(mmol/L),胰岛素分泌量,(,U/islet/45min),0,1,2,3,100,10,1,0,5,10,20,亚莫利,浓度,(mol/L),在生理情况下，胰岛素分泌量随着葡萄糖的浓度增加而增加,当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的增加而显著增加,格列美脲,血糖依赖性,促进胰岛素分泌,正常胰腺,2021/1/12,30,新一代磺脲类药物格列美脲 双重作用机制,格列美脲,2021/1/12,31,P,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,葡萄糖,在正常情况下,位于,(,肌肉或脂肪,),细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使,IRS,磷酸化,磷酸化的,IRS,激活,PI3K/PKB,信号通路激活,GSK-3,，促进脂肪与糖原合成的同时，使,GLUT4,转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞,GLUT4,转位至细胞膜,葡萄糖,正常情况下，胰岛素刺激后显著增加,IRS,磷酸化,p,p=NS,正常组,2,型糖尿病组,一项讨论胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化程度。,J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,32,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,在,2,型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位才能下降,不但使脂肪与糖原合成的才能下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的才能，这些是“胰岛素抵抗产生的重要原因,P,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,与正常组相比，,2,型糖尿病患者,IRS,磷酸化下降,p,p,p=NS,正常组,2,型糖尿病组,一项讨论胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化程度。,J. Cusi K,et al.J Clin Invest.2000;105(3):311-20.,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,33,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,在,2,型糖尿病患者中,胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位才能下降,不但使脂肪与糖原合成的才能下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的才能，这些是“胰岛素抵抗产生的重要原因,P,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原和酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,与正常组相比，,2,型糖尿病患者,GLUT4,转位功能降低,一项讨论GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，别离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。,Garvey WT. et al. J Clin Invest.1998 Jun 1;101(11):2377-86.,0,1,2,3,4,6,5,7,胰岛素抵抗,2,型糖尿病,正常人,p,0.01,p=NS,p=NS,GLUT4(,相对,U/mg,膜蛋白,),基线,胰岛素刺激后,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,34,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,格列美脲的胰外作用,激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区构造，使non-RTK移出DIG区,移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用，增加胰岛素敏感性,P,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲,时间依赖性增加,GPI-PLC,活性,在离体大鼠脂肪细胞中，给予,2M,格列美脲后，,GPI-PLC,活性的时间变化曲线,Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.,时间,(h),0,10,30,50,60,8,12,20,40,0,4,GPI-PLC,活性,(arab.units),IRS,P,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,35,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,格列美脲的胰外作用,上图为格列美脲不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着格列美脲浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明格列美脲可以引发non-RTK从DIG区挪动至非DIG区域,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲,可引发,non-RTK,在,DIG,区与非,DIG,区重新分布,Mller等用亚莫利刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取别离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。,Mller G. Mol Med. 2000, 6(11):907-33.,M,3,M,10,M,DIGs,Non-DIGs,non-RTK,含量,non-RTK,含量,格列美脲浓度,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,36,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,格列美脲的胰外作用,上图中，与基线相比，胰岛素刺激后增加了糖原的合成，再加用格列美脲，可以继续增加糖原的合成，而参加渥曼青霉素后，又使糖原合成才能降到了参加胰岛素的程度，说明对PI3K的抑制降低了格列美脲糖原合成的才能，从而证明亚莫利对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原和酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲对糖原的合成依赖于,PI3K,渥曼青霉素是一种,PI3K,抑制剂，对,PI3K,的抑制降低了亚莫利,糖原合成的能力,Haupt A,et al.Diabetes Care. 2002 Dec;25(12):2129-32.,0,50,100,150,200,250,胰岛素,胰岛素,渥曼青霉素,格列美脲,胰岛素,格列美脲,基线,糖原合成,(,与基线相比,%),GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,37,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,格列美脲的胰外作用,在正常细胞，格列美脲使细胞膜外表的GLUT-4的数量增加3倍，而胰岛素组增加78倍。,但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，格列美脲使细胞膜外表的GLUT-4的数量增加3倍，而胰岛素却只增加了2倍。,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲,增加胰岛素抵抗的细胞膜上,GLUT4,的数量,Muller G,et al. Diabetes.1993;42:1852-67,Mller G,et al. Diab Res. and Clin. Pract., 1995; 28: S115-37,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,38,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,格列美脲的胰外作用,对原代培养的人脂肪细胞评估二甲双胍、瑞格列奈、吡格列酮、格列美脲对甘油三酯程度的影响，亚莫利与PPAR-冲动剂吡格列酮均显著增加甘油三脂含量,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲,显著增加甘油三脂含量,Mayer P,et al.Diabetes Obes Metab. Sep;13(9):791-9.,甘油含量（与对照组百分比）,0,100,200,300,500,700,二甲双胍,瑞格列奈,格列美脲,对照,*,600,400,*,吡格列酮,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,39,细胞膜,胰岛素,胰岛素受体,IRS,P,胰岛素受体底物,磷酸化,葡萄糖,格列美脲的胰外作用,上图为在离体大鼠细胞中，给予格列美脲后，糖原合成增加情况的时间变化曲线,随着格列美脲浓度的增加，糖原合成也随之增加，即格列美脲成浓度依赖性的增加糖原的合成,GSK-3,糖原,合成,脂肪,合成,PKB,PI3K,磷脂酰肌醇,-3,激酶,蛋白激酶,B,糖原合成酶激酶,-3,GLUT4,转位至细胞膜,GPI-PLC,蛋白,格列美脲,non-RTK,DIG,区,IRS,P,PI3K,PKB,GSK-3,脂肪,合成,糖原,合成,葡萄糖,格列美脲,呈浓度依赖性增加糖原的合成,Mller G, Geisen K.,et al. Horm Metab Res. 1996 Sep;28(9):469-87.,格列美脲,(M),0,50,150,250,1,10,100,200,0.1,糖原合成增加百分比,(%),在离体大鼠细胞中，给予格列美脲后，糖原合成增加情况的时间变化曲线,GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶C,DIGs(Detergent-Insoluble Glycolipid-enriched rafts) 是从Caveolar别离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的构造。,IRS-1：胰岛素受体底物1； PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶 ； PKB：蛋白激酶B,GSK-3：糖原合成激酶3； GLUT4：葡萄糖转运体4,non-RTK：非受体酪氨酸激酶,2021/1/12,40,新一代磺脲格列美脲特点,强效、全面降糖,独特的双重作用机制,安全性良好,一日一次，依从性好,2021/1/12,41,目前在,T2DM,治疗中，无论单药或联合治疗，磺脲类依然是重要且不可或缺的口服降糖药，符合,中国,2,型糖尿病防治指南,推荐,磺脲类药物降糖疗效肯定，安全性良好，循证学证据显示具备良好的安全性,新一代磺脲格列美脲具有促泌增敏双重机制，全面降糖，依从性高，有助于患者,长期严格的血糖控制,小结,2021/1/12,42,Thanks,2021/1/12,43,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,