卵巢癌诊治

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/3,*,卵巢癌的治疗进展,刘丽娟,2020/11/3,1,妇科三大恶性肿瘤之一，预后最差。妇科恶性肿瘤发病率我国居第三，美国居第二。,近20年发病率以每年0.1%的速度增长，女性一生中患卵巢癌的危险为1.5%。,卵巢癌初期很少有症状，早期诊断困难，就诊时70已属晚期，很少能得到早期治疗，5年生存率徘徊在2030，是目前威胁妇女生命最严重恶性肿瘤之一。,2020/11/3,2,近20年外科技术改进、顺铂联合化疗，卵巢恶性生殖细胞瘤成为化疗可根治的肿瘤，5年生存率早期超过90%，晚期达50%60%,卵巢癌总的5年生存率由20世纪70年代的30%升至80年代末的44%，上皮癌由30%升至39%,2020/11/3,3,一、流行病学,晚婚晚育(35岁)、不育患卵巢癌危险相对较高；早孕早育(25岁),妊娠期不排卵及长期服用避孕药，可减少其发生。,和遗传相关的卵巢癌约占5%，遗传有关的基因（BRCA1和BRCA2），如直系亲属有卵巢癌和乳腺癌者，其发病率明显升高。,其他危险因素：环境、饮食、服用外源性非避孕性雌激素等。,2020/11/3,4,二、病因学,1、遗传因素：,遗传性位点特异性卵巢癌，发病提前10年，常染色体遗传；,遗传性乳腺/卵巢癌综合症，发病年轻，BRCAI基因；,遗传性非息肉性结肠癌家族。,2020/11/3,5,2、内分泌因素：,晚婚、不育者危险性高；妊娠、服避孕药，呈负相关；,月经初潮早危险性高；,3、社会环境及经济因素：负相关。,2020/11/3,6,三、病理,1、卵巢上皮来源的恶性肿瘤（卵巢癌）：,常见 浆液性囊腺癌及粘液性囊腺癌；,2、卵巢生殖细胞来源的恶性肿瘤：,无性细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤、内胚窦瘤等；,2020/11/3,7,3、性索-间质来源：,颗粒细胞瘤、间质细胞瘤等；,4、转移性卵巢肿瘤：,原发癌多见于胃肠道、乳腺、子宫癌。,5、播散及转移：直接浸润及种植转移常见。,2020/11/3,8,卵巢癌病理分型,卵巢上皮癌,65,%,卵巢生殖细胞肿瘤,2,0%,卵巢性索间质肿瘤 10%,其他 5%,2020/11/3,9,卵巢癌独特的生物学特征,:,主要表现在其播散形式上，和其他恶性肿瘤不同，卵巢癌主要转移途径是肿瘤表面脱落细胞的腹腔内广泛种植，,60-70%,在就诊时超出盆腔范围，由于解剖部位和重力的作用，癌细胞容易在盆腔底部种植，盆腔腹膜、子宫直肠窝成为最初种植的部位，而且形成广泛粘连。虽然广泛种植，但浸润能力相对较差，很少见到种植肿瘤穿透腹膜而侵犯腹膜后肌肉、血管及神经。,2020/11/3,10,腹腔内液流动方向：,1,升结肠外侧沟，,2,右膈下间隙，,3,肝镰状韧带，,4,降结肠外侧沟，,5,脾结肠韧带。,也是右侧卵巢更容易出现广泛种植的原因，左侧盆腔淋巴结转移率高（,10,：,1,）,膈淋巴管转移非常常见，横膈之所以成为卵巢癌最常见转移部位，其原因除了上述提到肿瘤细胞随腹腔液流动而种植转移到膈面外，尚与横膈丰富的淋巴管有关。,2020/11/3,11,卵巢癌转移途径,转移性结节,转移性结节,脾,肾动脉,卵巢动脉,卵巢,子宫,肠系膜下动脉,2020/11/3,12,常见卵巢恶性肿瘤的特点,1浆液性囊腺癌,占卵巢恶性肿瘤的40%，好发于40-60岁，双侧性的占1/31/2，肿瘤往往较大，单房或多房尾，有时伴有腹水，预后差，5年生存率25%，,2粘液性囊腺癌,占卵巢恶性肿瘤的3-10%，囊性或部分实性，囊壁破溃粘液流入腹腔可形成腹膜假粘液瘤，5年生存率为40-64%。,2020/11/3,13,3、子宫内膜样癌：,占卵巢恶性肿瘤的20%，高发年龄为40-50岁，约半数为双侧性，约20%同时患者子宫内膜癌，故必须认真查子宫内膜，多呈囊性，少数呈完全实性，囊内可有乳头，10%可见砂粒体，预后较好，5年生存率为40-55%。,4透明细胞癌：,占卵巢恶性肿瘤的5-11%，多数肿瘤直径较大，10-20cm，40%为双侧性，合并有子宫内膜异性者25-50%，偶见高钙血症。较浆液性囊腺癌预后差。,2020/11/3,14,5无性细胞瘤（生殖细胞肿瘤）,主要发生于青少年期，占卵巢恶性肿瘤的3-5%，绝大多数为单侧性，多为实性，并表现为闭经，第二征发育差，多毛等。放化疗皆很敏感，预后较好，5年生存率可达90%，可视为低度恶性肿瘤。,6内胚窦瘤：占卵巢恶性肿瘤的6-15%，占生殖细胞肿瘤的22%，年轻者较多，中数发病年龄为19岁，盆腔肿块迅速增大，伴有腹痛、腹胀，常因肿瘤破溃或扭转出现急腹症，80%伴有腹水，AFP增高，为一种恶性程度极高的肿瘤，对化疗敏感。,2020/11/3,15,7末成熟畸胎瘤：,在卵巢畸胎瘤中多数为成熟胎瘤，末成熟畸胎瘤仅占2-5%，多发生于青少年，单侧较多，预后与病理分级密切相关，瘤体内不成熟的神经上皮多则恶性程度高。以放化疗敏感，以复发者采取积极治疗可使肿瘤向成熟方向逆转。,8颗粒细胞瘤：卵巢恶性肿瘤中约5-10%为性索间质瘤，其中绝大多数为颗粒细胞瘤，90%为单侧性，多发生在生殖年龄或绝经后。为低度恶性肿瘤，5年生存率达90%。,2020/11/3,16,（四）诊断,卵巢癌早期症状不明显，有赖于定期普查。,1病史早期可月经失调及轻度胃肠症状。随肿瘤增大和转移，可扪及肿块，出现腹胀、腹水、盆腔压迫症状或不同程度的肠梗阻等。卵巢恶性生殖细胞瘤因生长迅速，常伴坏死，多有腹痛、发热，或因肿瘤扭转出现急腹症。2全身检查 可发现腹部肿块，腹水征阳性。3妇科检查 40岁以上妇女有消化道症状而原因不明者，应行妇科检查。,最重要体征,盆腔有实性或囊实性肿块,2020/11/3,17,4辅助检查,影像学检查 B超、盆腹腔CT、MRI等，了解盆腔包块的大小、部位、性质（囊实性、良恶性）、累及范围及有无腹水。细胞学检查通过腹腔穿刺取腹水查癌细胞。70%80%的上皮癌腹水中可发现腺癌或恶性肿瘤细胞，应和胃肠道原发肿瘤鉴别。,2020/11/3,18,5、细针穿刺活检,若腹水少或不明显，从阴道后穹隆或B超引导下从腹部进行肿瘤细针穿刺活检，可获初步组织学资料,6、腹腔镜或剖腹探查能在直视下观察盆腔的病变性质、范围，并作活检，是最后诊断和分期依据。,2020/11/3,19,7、肿瘤转移,种植性转移：肿瘤穿透包膜，广泛种植于盆腹腔表面，是其主要途径,直接浸润：侵犯邻近组织或器官,淋巴道转移：亦是主要途径，包括盆腹腔和体表淋巴结。早期转移率10%20%，晚期40%60%,血行播散：可转移至肝、肺、骨等,2020/11/3,20,肿瘤标记物,癌胚抗原（CEA）在卵巢上皮性癌尤其是粘液腺癌中可升高,甲胎蛋白（AFP）是否升高取决于是否有内胚窦瘤成分，对内胚窦瘤有特异性价值，敏感性几乎100%。但应排除肝癌、肝炎、妊娠等。,2020/11/3,21,CA125 卵巢上皮性癌的标志物，80%以上的上皮癌升高（35u/ml），敏感性及特异性分别为89.1%及94.4%,监测预后比诊断价值更大正常半衰期4.8d，半衰期越长，恶化或进展机会越大,开始治疗后3月内CA125不降至正常，或下降,80%，预后差。术后或化疗后弱（+）持续或出现，常提示微小病灶存在或复发。,对复发患者在影像学检查阳性前1-7个月就可检测到CA125水平的升高,2020/11/3,22,监测CA125时，注意,1、腹部手术对腹膜刺激，可能使CA125短暂升高，持续2周,2、腹腔,32,P治疗，可升高持续4月以上，12月内恢复,3、多次肿瘤放射免疫显像，假阳性,4、大量放腹水,2020/11/3,23,B-HCG 绒癌和伴绒癌成分的生殖细胞肿瘤升高。,LDH 生殖细胞肿瘤，尤其对无性细胞瘤的升高,2020/11/3,24,分期,FIGO（国际妇产科联盟,，1987,分期),分期 描述 发生率 存活率,I,局限于卵巢,20% 73%,II,局限于盆腔,5% 45%,III,累及腹腔或淋巴结,58% 21%,IV,远处转移,17% 2cm和（或）区域淋巴结转移。,IV期,远处转移，除外腹腔转移。,（胸水有癌细胞，肝实质转移）,2020/11/3,28,早期上皮性卵巢癌预后因素,低危因素 高危因素,高分化 低分化,非透明细胞 透明细胞,完整包膜 包膜有肿块,表面无赘生物 表面赘生物,无腹水 有腹水,腹膜细胞学阴性 腹水有恶性细胞,无破裂或术中破裂 术前破裂,无深度粘连 深度粘连,双倍体肿瘤 非整倍体肿瘤,2020/11/3,29,治疗原则,主要采用手术和化疗,一、卵巢上皮癌的治疗原则,I期 以外科手术切除为主，盆腹腔探查分期，切除全子宫、双附件、大网膜、阑尾，并行腹膜后淋巴结清扫。,年轻患者要求保留生育功能，仅行单侧附件切除者应具备下列条件：,1、肿瘤限于I期，和周围组织无粘连,2、对侧卵巢正常,3、肿瘤分化好,4、肿瘤类型属非透明细胞癌,2020/11/3,30,早期卵巢上皮癌辅助治疗建议,早期低危患者：术后不推荐辅化,I,A、,I,B,且肿瘤分化好（grade 1级）、非透明细胞癌术后不治疗， I,A、,I,B,grade 2级可随访或紫杉醇/卡铂36周期。,早期高危患者：高危I期（Ic期（ grade 1 3级）、肿瘤分化差、透明细胞癌或术前有囊肿破裂者等），术后应辅助化疗，一般36个周期的卡铂和紫杉醇化疗，虚弱患者可卡铂或紫杉醇单药、短期化疗,2020/11/3,31,II、III期 行剖腹探查和最大限度的肿瘤减灭术，使单个肿瘤体积减小至2cm以下。在广泛性切除的基础上（包括全子宫、双附件、大网膜、阑尾、以及受累腹膜和受累脏器切除和腹膜后淋巴结清扫），残余的小型病变就有可能用化疗或放疗根除。,III期疗效不满意，新辅助化疗增加手术完全切除率，有望提高远期生存率。肿瘤负荷小的可IP，部分III期局限、较小病灶可全腹放疗,IV期 以化疗为主，可辅以手术,II IV期患者紫杉醇/卡铂6周期,2020/11/3,32,卵巢上皮癌的一线化疗,共识,铂类联合化疗优于非铂类联合化疗；,顺铂和卡铂之间疗效无差别；,铂类联合化疗优于单药铂类化疗；,在紫杉醇应用于临床之前含蒽环类药物的CAP（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）方案较CP（环磷酰胺+顺铂）方案的生存率要高出5左右，但阿霉素同时增加了毒副作用，临床仍多选择CP方案。,紫杉醇应用后，紫杉醇和铂类联合化疗的疗效优于环磷酰胺+顺铂，改善了生存质量，中位生存期延长了12个月以上，推荐为一线化疗。,2020/11/3,33,晚期卵巢癌的推荐化疗,1、紫杉醇 175 mg/m,2,3小时静滴，卡铂 AUC 5-6，每3周重复,共68个周期,2、不能耐受，可卡铂 AUC 5-6单药化疗,3、对紫杉醇过敏，可用替代药物，健择、 Topotecan、或脂质体阿霉素等,4、不能耐受静脉化疗者，可口服化疗药，如VP-16,2020/11/3,34,腹腔化疗,较静脉化疗有下列优势：,、局部药物浓度高,、药物在腹腔内代谢缓慢,、全身毒副作用小,2020/11/3,35,IP,适应症,1、用于腹腔小的残存肿瘤（小于2cm）,2、癌性腹水或腹腔冲洗液病检阳性,3、IV期姑息性切除术后,4、没有或只有非常有限的腹膜粘连,DDP 100mg或100mg/m,2,加NS2000ml,IP,水化利尿、止吐，23周一次,CBP 400600mg+5%GS2000ml,IP,3周一次,2020/11/3,36,NCCN,推荐的,复发治疗,方案,2020/11/3,37,复发病人的化疗,无治疗间歇期（TFI）在624月时第二次顺铂反应率30%，24月，第二次顺铂反应率60%,非铂类有效化疗药：拓扑替康、脂质体阿霉素、紫杉烷类和吉西他滨。 TFI,6月，上述药有效率6.5%20%，,6月，有效率20%40%,选择与顺铂无交叉耐药的紫杉醇、拓扑替康、异环磷酰胺、六甲嘧胺等。,2020/11/3,38,复发性卵巢癌的治疗,治疗时机多数同意，当临床或影像学发现肿瘤或患者有肿瘤复发的症状时应诊断为复发。此时给予挽救治疗是合理的。,从CA125开始上升到临床或影像证实肿瘤复发中位时间26个月，少数人可达12年。 CA125开始上升无症状，从未化疗患者可检查，外科探查或化疗。曾化疗过，有争议。1、口服三苯氧胺 2、随访至症状出现 3、化疗 4、临床试验,2020/11/3,39,卵巢癌二线化疗药物,紫杉醇（Paclitaxel）,为卵巢癌化疗的一线药物，复发癌的治疗中也可选用。如果改变给药的方案可能增加复发癌患者的有效反应。卵巢癌对紫杉醇与铂类药物获得耐药的机理不同，对铂类耐药的患者对紫杉醇不一定耐药。,常用剂量每3周一次的175mg/m,2,输3h,2020/11/3,40,泰素联合铂类化疗治疗复发性卵巢癌在总生存率和无病生存率方面显著优于铂类方案,泰素联合方案在化疗疗效上也优于铂类方案(66%vs54%)，尽管尚未达到统计学差异,2020/11/3,41,奥沙利铂（Oxaliplatin）, 与顺铂和卡铂的抗肿瘤机理不同，在单药或联合应用于卵巢癌的化疗时与顺铂和卡铂无交叉耐药。, 在不同的化疗方案中，其推荐剂量为85135mg/m,2,，2小时静脉滴注，每 3 周重复给药，客观有效率为 15%30%。无明显的听力、肾脏和血液学毒性，主要副作用为累积神经毒性，停药数月后可恢复。,2020/11/3,42,多西紫杉醇(Docetaxel),多西紫杉醇应用对铂类耐药的卵巢癌患者有效，客观有效率为 20%35%常用剂量为100mg/m,2,，每 3周 一次。主要毒性反应为粒细胞减少和液体聚集性毛细血管渗漏综合征，与累积剂量和疗程有关。,多西紫杉醇的优势可每 3周或每 4周中于 1小时内输入，更方便；初步资料显示，一些对紫杉醇耐药患者可对随后的多西紫杉醇治疗有反应。,2020/11/3,43,拓扑替康（Topotecan）,FDA批准为卵巢癌二线治疗药物，作用原理为抑制 DNA 的修复。,据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率、无疾病进展期和总体生存率。,在既往紫杉醇和铂类药物治疗失败的病例中，观察到的客观反应率为 13.7%；而在对铂类敏感的复发癌中为19%,2020/11/3,44,标准的拓扑替康方案为 1.5mg/m,2,/天，连续 5天。这常产生严重的骨髓抑制，其他反应较轻。血液毒性通常在第一个疗程最严重，需粒细胞刺激因子来处理，但未见有累积毒性。,2020/11/3,45,阿霉素脂质体(Doxorubicin),该药是一种阿霉素包裹于聚乙二醇脂质体中的制剂，包裹后其药代动力发生了改变，循环时间延长，且分布容积缩小。脂质体最终可通过有异常渗透能力的血管到血管外，而此种血管与肿瘤有关。从理论上讲，阿霉素脂质体可以输送高浓度的阿霉素至肿瘤组织。,2020/11/3,46,阿霉素脂质体的剂量限制性毒性为手脚综合征，包括痛性红癍，脱皮及偶发水泡。可延长治疗期间至 4 周和（或）减少使用剂量来处理。阿霉素脂质体较自由阿霉素引起的心肌损害明显减少。,在卵巢癌的二线治疗中，每 3 周为一疗程的最大耐受剂量为 50mg/m,2,。其单药的有效率为 25.7%，无疾病进展的中位间歇期为 5.7个月。,2020/11/3,47,吉西他滨（Gencitabine）,在卵巢癌的二线化疗中，其有效率为15%20%，一般常用周疗方案，剂量为8001100 mg/m,2,30分钟内输入，连续3 周，停用 1周后重复。吉西他滨的临床耐受性好，主要副作用有粒细胞和血小板减少、疲劳、肌痛、皮疹和发热。,2020/11/3,48,异环磷酰胺（ Ifosfamide）,常用剂量为 1.52g/m,2,， 1小时静脉滴注，连用 35天,二线化疗的客观反应率为 10%20%。有人提出因在卵巢癌的一线治疗中，已较少应用环磷酰胺，这可能使异环磷酰胺在二线应用中疗效愈佳，但临床尚未证实。,在卵巢癌二线化疗中，应慎重考虑异环磷酰胺的严重毒性作用，包括粒细胞减少，肾功能不全，出血性膀胱炎及可逆性的中枢神经系统功能不全等。在肾功能不全和低血浆蛋白的老年患者中（复发卵巢癌患者中常见），这些毒性作用的危险性将大大增加。,2020/11/3,49,口服足叶乙甙（Oral etoposide）,口服足叶乙甙的治疗方案最初是由治疗肺癌,发展而来，方案为剂量 50mg/m,2,连续 3 天静脉输,入，其对卵巢癌的效果有限。如果采用 21 天低剂量口服足叶乙甙方案50mg/m,2,/ 天，在卵巢癌二线治疗中应用的客观反应率为 25%。主要的毒性作用为骨髓抑制，胃肠道反应包括恶心和呕吐，还有引起骨髓发育不良和白血病的危险，这与累积剂量和治疗时间有关。,2020/11/3,50,六甲密胺（Altretamine）,该药已在卵巢癌的一线和二线治疗中使用多,年。此药在明确定为对铂类难治或耐药的患者中，,其有效率大致在 10%左右，但在联合化疗方案中,有效率可高达 50%。,六甲密胺是方便的口服制剂，但恶心呕吐的发,生率很高，且每月需服 14 天，这常是患者不能坚持治疗的原因。,2020/11/3,51,异长春花碱（ Vinorelbine）,此药应用于卵巢癌的治疗已多年，常用方案为20mg/m,2,/天，连续3 天，每 3 周重复。在二线治疗观察到的有效率为 15%30%。主要毒性为粒细胞减少和贫血，此药可加重因使用铂类药物或紫杉醇治疗而引起的周围神经毒性。,2020/11/3,52,三苯氧胺（Tamoxifen）,为最常用的非甾体抗雌激素类药物，临床上主,要用于绝经后乳腺癌患者的辅助治疗，在雌激素受,体阳性的患者中可提高治愈率约 15%。但在卵巢癌,化疗中，其确切疗效尚未能确定。一般认为当与铂,类或紫杉醇类药物合用时可增强疗效、减轻毒性。常用剂量为 80mg/天，口服 30 天后改用 40 mg/天至疗程结束。,2020/11/3,53,二、卵巢恶性生殖细胞瘤的治疗原则,疗效明显改善，成为继绒癌之后第二种可用化疗根治的妇科恶性肿瘤,I、II期 手术明确诊断及分期，切除原发及转移灶。因多发于青少年，保留生育功能受关注。对侧卵巢及子宫未受侵可单侧附件切除，保留生育功能。,术后除IA期分化I级的未成熟畸胎瘤外，均需术后化疗，随访,III、IV期 肿瘤减灭术，术后化疗6疗程,2020/11/3,54,卵巢恶性生殖细胞瘤化疗,1、BEP方案为标准一线方案：,DDP 20mg/m,2,静注，第15天,VP-16 70mg/m,2,静滴，第15天,BLM 15mg/m,2,静滴，第13天,34周一疗程，I期术后34疗程，II期以上46个以上疗程，或肿标转阴后，再用23疗程,2020/11/3,55,2、 IEP方案或TIP（泰素/异环磷酰胺/顺铂）二线,IFO 1.2g/m,2,/d静滴13或5天,VP-16 75mg /m,2,/d静滴15天,DDP 20mg /m,2,/d静滴15天，4周为1疗程,主要用于对铂类敏感的生殖细胞瘤（一线化疗达CR，以后复发者），约50%达无瘤状态,2020/11/3,56,3,、耐药难治性恶性生殖细胞瘤,Toxal 、Gencitabine 有效率约20%。有采用Toxal,+,IFO或 Toxal,+,VP-16或Toxal,+,IFO,+,VP-16均有效的报道。,2020/11/3,57,无性细胞瘤,最常见恶性生殖细胞瘤，手术（可保留生育功能），放化疗敏感（因影响生育，放疗不作为一线）,BEP、VBP（长春碱、博来霉素和顺铂）VAC（长春新碱、放线菌素和环磷酰胺）,复发：若BEP已用，POMB-ACE 可用,预后： I,A,期5年生存率大于95%，晚期大于90%,2020/11/3,58,未成熟畸胎瘤,手术，术后尽快化疗,化疗： I,A,期1级预后好，不需要辅助治疗，有腹水均应化疗。 BEP、 VAC最常用,放疗：用于化疗后局部病灶持续存在,预后：所有期别单纯未成熟畸胎瘤5年生存率7080%， I期9095%,2020/11/3,59,内胚窦瘤,手术：探查，单纯附件切除和冰冻切片，额外子宫、对侧附件切除不能改善预后,化疗：所有患者， BEP和POMB-ACE首选，I期和切除完全者3周期，化疗前肉眼转移者肿标转阴后再做2周期,监测： AFP,2020/11/3,60,性索间质肿瘤,低恶，预后好,手术，术后BEP方案为首选,2020/11/3,61,卵巢癌的放疗,适应症,1、放疗敏感肿瘤，如无性细胞瘤、颗粒细胞瘤等术后治疗,2、局部肿瘤，或复发转移的姑息治疗，如盆腔、锁骨上和腹股沟肿瘤的局部放疗,2020/11/3,62,随访,24月一次持续2年，每6月一次持续3年，然后每年一次,病史、查体，包括盆腔检查,相关肿标（ CA125、 AFP、 B-HCG、 LDH），腹B超，胸片，必要时胸/腹/盆腔 CT或PET,2020/11/3,63,2020/11/3,64,