南京医科大学药理教研

,治疗充血性心力衰竭的药物,充血性心力衰竭,(chronic or congestive heart failure,CHF,）,慢性心功能不全,在适当的静脉回流下，心脏排出血量绝对或相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态。,超负荷,心肌病（泵衰）,基本病因：,心肌收缩力减弱,心力衰竭临床表现,心肌收缩力,心输出量,心内残余血量肾血流量 尿,回心血量 醛固酮,静脉淤血 水钠潴留,左心淤血 右心淤血,肺循环淤血 体循环淤血,血容量,第一节 心衰的病生及药物分类,一、心衰时的功能,及,结构变化,1.,功能变化,：心收缩性减弱，心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加，心肌收缩或舒张功能障碍。心室肌顺应性降低。,2.,结构变化：,促使心肌细胞凋亡；心肌组织纤维化；心肌肥厚与重构。,二、心衰时神经内分泌的变化,早期代偿，晚期代偿失调,1.,交感神经激活,是最敏感的调节,及,代偿机制。血中去甲肾上腺素含量增加。,2.RAAS,的激活,作用来得慢但持久，使血管紧张素,（,Ang,）增多，以及肾素、醛固酮、去甲肾上腺素释放增加；血中及心肌所释放的,Ang,也明显升高。促使心血管的原癌基因异常表达（,c-fos,、,c-myc,等），引起心肌重构肥厚。,三、心衰时心肌肾上腺素,受体信号转导的变化,严重心衰时,1,受体密度降低,，其下调可使心肌免受过量去甲肾上腺素之害而得到保护。同时,1,受体,及,兴奋性,G,s,蛋白脱偶联，,G,s,量减少或活性降低而使效应降低，呈减敏现象。,CHF,病理变化,心功能障碍,收缩功能,舒张功能,输出量,血管收缩,神经激素,心肌,受体下调,水钠潴留,血容量,静脉淤血,阻抗,顺应性,后负荷,血管肥厚变形,心缩力,顺应性,心肌肥大变形,前负荷,( RAA,NA,),四、治疗,CHF,药物的分类,1.,增加心肌收缩力,正性肌力药,强心苷,： 地高辛,非强心苷类正性肌力药,：米力农、维司力农,拟交感神经药,：多巴胺、多巴酚丁胺,2.,减轻心脏前后负荷, 利尿药：氢氯塞嗪、,呋塞米,血管扩张药,：,硝普钠、硝酸甘油、 肼屈嗪等,3.,调节神经,-,体液系统功能,ACEI,抑制药,受体阻断药,心肌原发性疾病,收缩功能,心排血量,左心室功能,舒张功能,RAAS,激活,精氨酸加压素,内皮素,NO/EDRF,交感神经系统激活,压力感受器钝化,副交感系统钝化,水钠潴留,前负荷,室壁张力,血管收缩,阻抗、顺应性,后负荷,心肌,受体,下调,原癌基因表达,心肌细胞肥大,心脏、血管重构,心率,氧耗 能贮,CHF,第二节 强心苷类,(,洋地黄类,),含义：是一类具有,强心,作用的,苷,类化合物,常用药：,地高辛、,洋地黄毒苷、毒毛花苷,K,临床应用,:,治疗心衰及某些心律失常,【,体内过程,】,及,药物极性有关，而极性大小取决于甾核上的羟基数目。极性大而脂溶性小，常用药物脂溶性大小排序如下：,洋地黄毒苷,（,1,个,-OH,）,地高辛,（,2,个,-OH,）,毒毛花苷,（,3,个,-OH,）,脂溶性大,的药物，作用弱，起效慢，作用维持时间长。如洋地黄毒苷 属于,长效,类药物,脂溶性小,的药物，作用强，起效快，作用维持时间短。如地高辛 属于,中效,类药物,【,构效关系,】,甾核,内酯环,3,糖,苷元,地高辛,（,C,12,、,C,14,有羟基）,【,药理作用,】,1,、对心脏的作用,1).,正性肌力作用（,positive inotropic action,）,具有三个特点：,A.,加强心肌收缩性，舒张期相对延长,B.,降低衰竭心脏耗氧量,C.,增加衰竭心脏心输出量,A.,加强心肌收缩性，舒张期相对延长,心脏的休息时间,冠脉流量心肌供血心输出量,静脉回流,静脉淤血,心输出量,B.,降低衰竭心脏耗氧量,决定心肌耗氧量的因素,，主要有：心室壁张力（,及,心室容积呈正比） 心肌收缩力 心率,降低衰竭心脏的耗氧量,心衰时,心脏代偿性扩大,心室容积,心肌耗氧量,心衰,用药后,心肌收缩力,心脏体积,心肌耗氧量 ,C.,增加衰竭心脏心输出量,心衰时,心肌收缩力心输出量 动脉系统缺血,反射性 交感神经兴奋,血管收缩外周阻力心输出量（恶性循环）,用药后,心肌收缩力 心输出量动脉系统血量,反射性 迷走神经兴奋,血管扩张外周阻力心输出量,正性肌力作用的机制：,及,心肌细胞内,Ca,2+,量增加有关,增加方式：,Na,+,-Ca,2+,双,向交换机制,胞内,Ca,2+,收缩,Na,+,外流,Ca,2+,内流,Na,+,内流,Ca,2+,外流,1,、抑制,Na,+,-K,+,-ATP,酶：,抑制,Na,+,-K,+,交换， 促使,Na,+,-Ca,2+,交换，,胞内,Na,+,K,+,2,、促进,2,相,Ca,2+,内流,以,Ca,2+,释,Ca,2+,强心苷作用机制示意图,NKA,NCE,AP,2K,+,3Na,+,K,+,i,Na,+,i,Ca,2+,i,Na,+,i,Ca,2+,i,NAK=Na+-K+-ATP,酶,AP=,动作电位,NCE=,钠钙双向交换,2).,负性频率：减慢心率,CHF,：心排血量 窦弓反射 交感神经 心率 心排血量,治疗量： 窦弓压力感受 交感神经 迷走神经 心率,3).,对心肌电生理特性的影响,电生理特性 窦房结 心,房 房室结 浦肯野纤维,自律性,降低,增高,迷走 失,K,+,传导性,加快,减慢 减慢,迷走,Ca,2+,ERP,缩短,缩短,K,+,外流,抑制,Na,+,-K,+,-ATP,K,+,外流,2,、对神经和内分泌系统的作用,治疗量：兴奋交感神经中枢,中毒量：兴奋,CTZ,区,严重中毒：兴奋、精神失常,降低,CHF,患者血浆肾素活性,(,优点,),3,、利尿作用,4,、对血管的作用,收缩血管平滑肌,正常人：血压,CHF,：交感活性,收缩血管,【,临床应用,】,1,治疗,CHF,最佳适应症：,伴房颤、房扑或心室率快的,CHF,良好：,瓣膜病、风心病、高血压、先心病、冠心病,效差,：甲亢及严重贫血、机械阻塞的,CHF,效差易中毒：,肺心病、活动性心肌炎、严重心肌损伤,2.,某些心律失常,房颤,:,减慢房室结传导,增加隐匿性传导,房扑,:,缩短心房,ERP,，使房扑转为房颤，再治疗房颤,阵发性室上性心动过速,：,迷走,强心苷的作用不在于中止心房颤动，而是通过抑制房室传导，延长房室结的有效不应期，,增加隐匿性传导，减慢心室率，,从而改善心室的泵血功能，增加心排出量，缓解和消除心房颤动时的血流动力学障碍。,强心苷可缩短心房不应期，使心房扑动转为心房颤动，进而通过治疗心房颤动的机制产生疗效。部分病人停用强心苷后，可恢复窦性节律。,强心苷具有兴奋迷走神经的作用，从而使其终止。但由强心苷本身引起的室上性心动过速禁用。,【,不良反应及其防治,】,强心苷中毒的发生率高（约,20%,）。原因：,治疗安全范围小，一般治疗量已接近,60%,的中毒剂量。,病人对强心苷的敏感性个体差异大。,促发强心苷中毒的因素多（,低血钾,、,低血镁,、,高血钙,、,心肌缺血缺氧,、,肾功能不全等,）,。,中毒症状,及,心功能不全的症状不易鉴别。,故临床用药时应剂量个体化，要求医护人员密切注意病人反应，及时发现中毒症状并采取适当措施。,1.,强心苷的毒性反应,（,1,）,胃肠道反应,：较为,常见,，亦,是中毒时的早期反应,，可有厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。,（,2,）,中枢神经系统反应,：可有眩晕、头痛、疲倦、失眠、谵妄、幻觉等，偶见惊厥。,（,3,）,视觉障碍,：可表现为,黄视、绿视及视物模糊,，,此为强心苷中毒的特征,。,（,4,）,心脏反应,：,是强心苷中毒最严重的反应,，临床所见的,各种心律失常,都有可能出现，如室性早搏、室性或室上性心动过速、房室传导阻滞、窦性心动过缓等。其中,室性早搏最多见且早见；,室性心动过速最为严重，应及时救治，以免发展为致命的室颤。,心脏中毒机制：,P,264,（,1,）胃肠道反应,（,2,）中枢神经系统反应,（,3,）视觉障碍,（,4,）心脏反应,中毒的预防,1,、避免并纠正上述促发和加重强心苷中毒的因素,（低血钾、低血镁、高血钙、心肌缺血缺氧、肾功能不全等） ，如使用排钾利尿药，应适当补钾；对肾功能不全者应减小剂量等。,2,、密切观察中毒先兆和心电图变化,，如出现一定数目的室性早搏、窦性心动过缓（低于,60,次,/,分钟）及视觉障碍，应及时停用强心苷及排钾利尿药和糖皮质激素。,3,、监测血药浓度,。,2.,强心苷中毒的治疗,氯化钾,是治疗由强心苷所引起的,快速性心律失常,的有效药物。但肾功能不全、高钾血症、严重房室传导阻滞者不宜用钾盐。,苯妥英钠,通过降低浦氏纤维的自律性对强心苷引起的重症,快速心律失常,有明显的疗效。,利多卡因,可用于治疗强心苷引起的严重的,室性心动过速,和,心室纤颤,。,强心苷引起的,缓慢型心律失常,，可用,M,受体阻断药,阿托品,治疗。,地高辛抗体,Fab,片段,：用于危及生命的严重中毒。,快速性心律失常,：,氯化钾、苯妥英钠、利多卡因,缓慢型心律失常,：,阿托品,危及生命的严重中毒：,地高辛抗体,Fab,片段,【,给药方法,】,1,全效量后再用维持量,此为传统用法，即先在短期内给予足够的剂量，即全效量（又称负荷量及,“,洋地黄化量,”,），以达到有效血浓度，获得治疗上的全效，而后逐日补充体内消除的药量，即维持量。此法易中毒，已少用。,2,每日维持量疗法,药动学研究结果证明，每隔一个,t,1/2,给药一次，经过,45,个,t,1/2,可达稳态血浓度。地高辛的,t,1/2,为,36,小时，每日给予维持量（,0.250.375mg,），经,67,天可获治疗效果，此给药法又称地高辛逐日恒量给药法，,适用于病情不急的患者,。此法的优点是明显降低了传统全效量法的高中毒率（可达,20%,）。,第三节,肾素血管紧张素醛固酮系统抑制药,ACEI,不仅能缓解心衰的症状，且能降低,CHF,的病死率和改善预后，并能逆转左室肥厚，防止心室的重构，现是治疗,CHF,的主要药物。,一、血管紧张素,I,转化酶抑制药,(ACEI),卡托普利,(captopril),依那普利,(enalapril),西拉普利,(cilazapril),贝那普利,(benazapril),培哚普利,(perindopril),雷米普利,(ramipril),福辛普利,(captopril),【,治疗,CHF,的作用机制,】,1.,抑制,ACE,的活性,2.,抑制心肌及血管重构,（小剂量即可）,3.,改善血流动力学作用,（久用仍有效）,4.,抑制交感神经活性作用,肝,血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,醛固酮,血管收缩,心室,/,主动脉肥厚,水钠潴留,外周阻力增加,降低顺应性,ACE,激肽原,缓激肽,失活肽,PGI,2,NO,(-),【,临床应用,】,缓解或消除,CHF,症状，提高运动耐力，防止和逆转心肌肥厚，,降低病死率,及,利尿药、地高辛,合用为治疗,CHF,的基础药物,不良反应：,低血压、肾功能下降、呛咳等,二,.,血管紧张素,受体,(AT,1,),拮抗药,氯沙坦,（,Losartan),缬沙坦,(Valsartan),等,1.,选择性阻断血管紧张素,及,受体的结合，对通过,二个途径产生的,Ang,（,ACE,途径或非,ACE,途径如食糜酶产生的）,都有拮抗作用,。,2.Ang,的促生长作用被抑制,故能预防及逆转心血管的重构。降低病死率和再住院率；而且,不良反应少,，不引起咳嗽、血管神经性水肿等。,三,.,抗醛固酮药,醛固酮作用,:,1.,保钠排钾,2.,促生长作用,3.,抑制心肌摄取,NA,诱发冠脉痉挛和心律失常,增加猝死的可能性,.,应用,及,ACE,抑制药合用治疗心衰效果更佳,第四节 利 尿 药,药理作用,排,Na,+,、水，减少体液量，降低心脏前负荷,排,Na,+,，,减少,Na,+,-Ca,2+,交换，减少,Ca,2+,降低心脏后负荷,临床应用,轻度,CHF,：噻嗪类,中度,CHF,：口服呋噻米等或,及,噻嗪类和留钾利尿药合用,重度,CHF,、慢性,CHF,急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者,：静注呋噻米、布美他尼等,第五节,受体阻断药,以往，因,受体阻滞药对心脏有抑制作用，故将,CHF,列为其禁忌证之一。,1975,年，,Wagstein,首先报道了,受体阻滞药对,CHF,和左室功能不全的治疗作用，提出了在心肌状况严重恶化之前早期应用,受体阻滞药可,降低,CHF,患者的病死率，提高其生活质量，,预言,受体阻滞药有可能成为治疗,CHF,的一线药物。,治疗,CHF,可选用的,-,受体阻滞药有美托洛尔（,metoprolol,）、,卡维地洛,（,carvedilol,）,及比索洛尔（,bisoprolol,）,美国的,FDA,已批准为正式治疗,CHF,的药物,【,治疗,CHF,的作用机制,】,1.,上调心肌,受体，增加机体对儿茶酚胺的敏感,2.,阻断儿茶酚胺对心肌毒性,3.,抑制,PG,或肾素产生的缩血管作用,4.,减慢心率，减少心肌耗氧量，改善心肌缺血及心室舒张功能,5.,改善心肌重构,6.,抑制,RAAS,减轻心脏的前后负荷,【,临床应用,】,主要用于扩张型心肌病,小剂量开始,+,强心苷,(,消除负性肌力作用,),【,注意事项,】,注意观察,小剂量开始,合并用药,已被推荐为常规治疗用药,第六节 其他治疗,CHF,的药物,扩血管药,钙通道阻滞药,非苷类正性肌力药,一、扩血管药,【,治疗,CHF,的作用机制,】,扩张,V V,回心血量,前负荷, 左室舒张末期压缓解肺淤血。,扩张,A,外周阻力,后负荷,改善心功能。,各常用血管扩张药对动脉、静脉的扩张作用有所不同，应根据患者血流动力学变化选用 。,常用于治疗,CHF,的血管扩张药,药物 对血管的扩张作用 在,CHF,治疗中的应用,硝酸甘油,V,前负荷加重为主，肺淤血明显者,肼屈嗪,A,后负荷加重为主，心输出量明显减少者。但长期单独应用难以持续生效。,硝普钠,V,、,A,前后负荷均加重者，常用于急性心肌梗死及高血压时的,CHF,。,哌唑嗪,V,、,A,前后负荷均加重者，但因有快速耐受现象而难以长期有效。,二、钙通道阻滞药,氨氯地平、非洛地平等,药理作用,扩张血管，降低心脏的前后负荷,临床应用,左室功能障碍伴有高血压、心绞痛,（不宜作常规治疗用药）,三、非苷类正性肌力药,受体激动药,磷酸二酯酶抑制药,（不宜作常规治疗用药）,【,药理作用,】,选择性激动心脏,1,受体,激活细胞膜腺苷酸环化酶心肌内,cAMP ,心肌收缩力,CO,。,正性肌力作用大于正性频率作用，故仅轻度加速心率。,【,临床应用,】,对强心甙疗效不好的严重左室功能不全者。宜短期治疗。,适用于治疗急性心肌梗死伴发心力衰竭,【,不良反应,】,静脉滴注速度过快，剂量过大可引起血压升高、心动过速及室性早搏。,多巴酚丁胺,（,dobutamine,）,米力农（,milrinone,）,维司力农（,Vesnarinone,）,药理作用,抑制磷酸二酯酶,PDE- III,（,cAMP,降解酶）,1.,增加胞内,cAMP,含量，增加心肌收缩性，扩张血管,2.,维司力农激活,Na,+,通道，抑制,K,+,通道，延长,APD,，促进,Ca,2+,内流，增加心肌对,Ca,2+,敏感性,临床应用,米力农,:,仅用于严重,CHF,者短期静脉滴注,思考题：,1,、简述强心苷增强心肌收缩力的机制。,2,、强心苷对衰竭的心脏和正常心脏的作用有哪些异同点（心输出量、心肌耗氧量）？,3,、强心苷可治疗哪些心律失常？其机制是什麽？,4,、简述引起强心苷中毒的因素，简述强心苷中毒的表现。,5,、强心苷中毒引起的过缓型和过速型心律失常如何治疗？,6,、简述,ACEI,抗,CHF,的作用机制。,7,、简述,受体阻断药抗,CHF,的作用机制。,