川崎病诊治现状

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,内容提要,川崎病的诊断标准,不完全性KD的诊断,川崎病的鉴别诊断,川崎病的治疗,IVIG无反应型KD及其处理,川崎病的远期随访,川崎病,急性、发热性、出疹性疾病,多见于618个月婴幼儿,全身性血管炎，主要累及中、小动脉，常累及冠状动脉,主要症状,其他症状,发热持续5d以上，抗生素治疗无效,心脏损害，发生心肌炎、心包炎和心内膜炎的症状,双眼结膜充血，无渗出物,关节疼痛或肿胀,口唇鲜红、皲裂，口唇黏膜弥散性充血，杨梅舌,腹痛、轻度黄疸,躯干部多形红斑，但无水疱及结痂,无菌性脑脊髓膜炎,急性期手足硬肿、掌跖红斑，恢复期指(趾)端脱皮,会阴部、肛周皮肤潮红和脱屑,急性非化脓性颈淋巴结肿大，其直径1.5 cm,卡介苗接种部位红斑或结痂,临床表现,实验室检查,无特异性，但有助于KD的诊断,(,American Academy of Pediatrics，American Heart Association,),发病7 d后,PLT,显著增,多,(45010,9,/L)；,急性期WBC增多(1510,9,/L)，以粒细胞为主；,CRP,显著增高(30mg/L)；,ESR,显著增快40mm/(1 h)；,不明原因的贫血；,低白蛋白血症(白蛋白30 g/L)；,血清ALT和AST升高；,无菌性脓尿，尿WBC每高倍视野10个。,超声心动图,正常冠状动脉内径：,2岁，,5岁，,5岁，,大于上述标准，或一段血管内径超过邻近血管内径倍，或冠状动脉内径与主动脉根部内径之比即提示冠状动脉扩张。,内径大于8mm为巨大动脉瘤。,冠状动脉造影（CAG）为诊断冠脉病变的最精确方法,冠状动脉瘤（,CAA,）分类：,小动脉瘤或扩张（CAD）：,局部冠状动脉扩张，内径4mm。,中等动脉瘤：,冠状动脉管腔内径4mm且8 mrn，5岁儿童冠状动脉内径为正常的倍。,巨大冠状动脉瘤：,冠状动脉管腔内径8mm。5岁儿童冠状动脉内径大于正常的4倍。,KD,并冠状动脉损害的高危因素：,Harada（原田）评分法：,（1）年龄l岁；,（2）男性；,（3）白细胞1210,9,/L；,（4）血浆Alb35 g/L；,（5）血细胞压积；,（6）CRP40 mg/L；,（7）PLT3.5010,9,/L。,发病7 d以内计分，每项为1分，,积分4分以上者为高危人群,。,-Harada K. Acta Pediatr Jpn, 1991, 33(6): 805-810.,Kobayashi,（小林）评分法：,（1）血钠133 mmol/L （2分）；,（2）AST100 IU/L（2分）；,（3）外周血中性粒细胞分类（2分）；,（4）IVIG开始治疗时间在病程4 d内（2分）；,（5）CRP100 mg/L（1分）；,（6）PLT30010,9,/L（1分）；,（7）年龄1岁（1分）。,积分在7分以上者为高危人群,。,-Kobayashi T, et al. Circulation, 2006, 113(22): 2606-2612.,冠状动脉扩张常见原因：,（1）动脉粥样硬化；,（2）川崎病；,（3）多发性大动脉炎；,（4）先天性冠状动脉疾病；,（5）结缔组织病(SLE，马方综合征)；,（6）继发于严重发绀先心病；,（7）少见原因包括晚期梅毒,特发性或医源性创伤或夹层等。,（8）特发性CAD：除外上述病因。,-Antoniadisa AP, et al. Int J Cardiol, 2008, 130:e335e343.,诊断标准,1、具有5项主要症状,，其中为必备条件,，,除外其他疾病,，即可确诊。,2、若患儿不明原因发热超过5 d，伴3项其他主要症状，并经二维超声心动图确诊存在CAD或CAA，,除外其他疾病,，亦可确诊。,不完全（不典型）KD,1、具有发热5d，仅有其它2项（或3项）临床特征，超声心动图显示冠状动脉瘤，,除外其他疾病,。,2、仅有其它4项临床特征，但可见冠状动脉壁辉度增强，,除外其他疾病,。,冠状动脉扩张、管壁回声增强、管腔不规则等冠状动脉病变表现，或出现左心室收缩功能降低、二尖瓣返流及心包积液等有助于不完全KD的诊断。,-Freeman AF, et al. Prog Pediatr Cardiol, 2004, 19: 123-128.,KD复发,发生率3%,诊断：标准相同,CAA发生率略高,鉴别诊断,疾 病,相同点,不同点,出疹性病毒感染（风、麻、传单）,发热，皮疹,无四肢末端表现，外周血WBC正常或轻度异常，以淋巴细胞为主,猩红热,发热，皮疹，杨梅舌，外周血白细胞总数增高、中性粒细胞为主,流行病学接触史，皮疹早，口周苍白圈，无典型四肢末端表现、颈部淋巴结肿大、冠脉改变,脓毒症,发热，皮疹，外周血白细胞总数增高、中性粒细胞为主,脓毒症感染中毒症状重，无典型四肢末端表现，无冠脉改变，血培养阳性，抗生素有效,渗出性多形红斑,发热，皮疹,婴儿少见，皮疹有疱疹、结痂，,眼、唇脓性分泌物及假膜形成,幼年型类风湿关节炎,高热持续不退、抗生素无效、皮疹、关节肿胀、外周血WBC增高、中性粒细胞为主、ESR和CRP均明显增高,病程长、皮疹随发热时隐时现、全身浅表淋巴结肿大、无杨梅舌、口唇皲裂、无四肢末端表现，超声心动图检查无冠状动脉损伤的典型表现，血清RF阳性,对于诊断困难、高度怀疑的病例，应积极做心脏超声，超声检查的时间在病后7日内，814日，至少23次，以防冠脉损伤漏诊。,考虑到冠状动脉损害所引起的严重预后，稍有过度的诊断是安全的。但在确定治疗前，应,除外,一些疾病。,不能除外KD时，应按KD治疗,。,-Sonobe,（圆部）,T, et a1. Pediatr Int, 2007, 49(4): 421-426.,急性期,亚急性期,恢复期,后遗症期,IVIG,2g/kg（1012 h输入）,-,-,-,ASA,3050mg/kg.d，分23次,35 mg/kg.d，1次,35 mg/kg.d，（68周）,35 mg/kg.d,双嘧达莫,-,35mg/kg.d,35mg/kg.d,-,氯吡格雷,11.5mg/kg.d/1,11.5mg/kg.d,华法林,0.1mg/kg.d始，INR 2.02.5,0.1mg/kg.d始，INR 2.02.5,0.1mg/kg.d始，INR 2.02.5,溶栓治疗,+,+,介入治疗,+,手术治疗,+,治 疗,IVIG,作用机制：,免疫负反馈调节（CD8+，活化CD4+），减少IgG合成；,反馈抑制多种自身抗体产生；,封闭免疫活性细胞壁上的Fc受体，抑制其活化，抑制细胞因子产生；,封闭血小板表面的Fc受体，阻止血小板黏附、聚集、预防血栓形成；,封闭血管内皮细胞的Fc受体，抑制血管的免疫性损伤；,通过某种特异性抗体作用于外源性抗原。,IVIG,方案：, ，连用5 d （已不用）；,1 g/ ，连用2 d；,单剂2 g/kg，1012 h输入。,Meta分析显示，IVIG治疗存在剂量反应效应，2g/kg单次应用效果最佳。,-Terai （寺井）M, et a1. J Pediatr, 1997, 131(6):888-893.,最好时机为发病57 d，在10 d内使用均有效。,有些KD患儿确诊时发病已超过10天，但未超过14天，无论患儿是否发热，只要患儿仍有全身炎症表现，如球结膜充血或化验指标CRP升高、ESR增快，仍应采用大剂量IVIG治疗。,不良反应：,心功能不全、过敏反应、休克、无菌性脑膜炎等。,IVIG无反应KD,1. 在发病10天内接受 IVIG 2g/kg输注（一次或分次）后48小时，患儿体温仍高于38；,2. 给药后27天（甚至2周）再次发热， 符合至少一项KD诊断标准者。,发生率约10%。其特点为WBC、N%、ESR较高，冠脉病变发生率高。,-Newburger JW, et al. Pediatrics, 2004, 114(6): 1708- 1733.,- Freeman AF, et al. Pediatr Infect Dis J, 2004，23(5):463-464.,Fukunishi（福西）等提出：,CRP100 mg/L、LDH590 IU/L及Hb100 g/L，可以,预测,IG无反应性。,-Fukunishi M, et al. J Pediatr, 2000, 137: 172-176.,IVIG无反应的,高危因素,：,血钠133 mmol/L，首次IVIG治疗时热程5天，年龄12月，PLT30.0 10,9,/L,，AST100 IU/L，中性粒细胞百分比80%，CRP10 mg/dl （三高四低）,。,-Kobayashi T, et al. Circulation, 2006, 112: 2606-2612.,IVIG无反应KD治疗,尚无统一的方案，目前以下几种方法可以考虑应用：,再用1次IVIG(2g/kg)；,应用皮质激素：,，连续3天或地塞米松连续3天,；,应用血浆置换疗法；,蛋白酶抑制剂(乌司他丁)：,5000u/kg/次，缓慢静脉注射，3-6次/天， 连用13天,；,免疫抑制剂(环磷酰胺)；,抗细胞因子疗法：TNFa抗体(Infliximab，英昔单抗)及血小板糖蛋白b/a受体抑制剂(Abciximab，阿昔单抗)。,-Sundel RP, et al. J Pediatr, 2003, 142: 611-616.,-Jibiki T, et al.,J Pediatr, 2004,163: 229-233.,2003年日本小儿循环学会诊疗指南：,IVIG无反应型KD的治疗首选IVIG追加疗法，剂量lg/kg或2g/kg。若IVIG追加治疗无效，建议加用甲泼尼龙、尿激酶、乌司他丁或血浆置换。,-日本小児循環器学会学術委员会日本小児循環器学会雑誌，2004，20(1)：54-62.,ASA,作用机制：,抑制血小板COX，阻断TXA2的产生，抑制血小板凝集及血栓形成。,方案：,美国心脏病协会：急性期大剂量口服，持续服药至第14天，以后给予35 mg/。,日本：急性期,中等剂量，分23次服用)，退热4872 h，即改为小剂量(35 mg/) ， 1次服用。,中国：急性期，体温正常3 d后，减量为1030 mg/，再用2周，根据血沉、C反应蛋白(CRP)等恢复情况，减为35 mg/()。,教科书：儿科学第7版：每日3050 mg/kg，分23次服用，热退后3天逐渐减量，约2周左右减至3。,实用儿科学（第7版）：急性期，热退后减至35 mg/。,停药指征：血沉、血小板恢复正常，如无冠状动脉异常，一般在发病后68周停药；对有CAL患儿须持续用药，直到CAL消失。,糖皮质激素,（GCs）,使用仍存争议。,作用机制：,作用于细胞膜糖皮质激素受体，具有稳膜及阻断受体活化作用；,抑制多种细胞因子及COX2，阻断炎症；,影响前炎症因子NFB活性，减少致炎性细胞因子(TNF-a、IL-6、IL-8)和诱发抗炎性细胞因子IL-10的释放而减轻炎症反应。,方案：,静脉滴注甲泼尼龙30 mg/连续用3 d，退热后改为2 mg/口服，2周内逐渐减量至停用；, 静点共57天，退热后改为2 mg/口服，2周内逐渐减量至停用；,口服泼尼松12 mg/，退热后逐渐减量，用药46周。,适用于：,1、IVIG无反应型KD；,2、严重并发症：心脏炎伴心功能不全、噬血综合征、指趾坏疽,不足：,破坏成纤维细胞，影响冠脉病变的修复；增加血小板聚集，促进血栓形成；不能降低CAL及心血管不良事件的发生率。,GCs治疗可加重血液高凝状态，必须与阿司匹林合用。大剂量GCs冲击治疗时，建议使用肝素抗凝并行超声心动图监测和血压检测。如果已有冠脉瘤存在，建议使用小剂量甲泼尼龙静注或口服泼尼松治疗,其他药物治疗,氯吡格雷（clopidogrel）：,选择性地抑制ADP与血小板ADP受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，抑制血小板聚集。,双嘧达莫（dipyridamole）：,作用于血小板的A2受体，活化腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP增多，抑制TXA2形成。3。,低分子肝素钙：,60 IU/kg，皮下注射7天。,华法林：,开始，维持。,介入治疗,KD合并冠状动脉狭窄介入治疗的指征：,有缺血性表现但是心脏负荷试验显示有可逆性缺血的患儿。,心脏负荷试验无缺血性表现但是左冠状动脉前降支75%管腔狭窄者。,出现心肌缺血症状的患儿。,虽然临床无心肌缺血性症状，但是心脏负荷试验有缺血表现者。,严重左室功能不全者。,禁忌证：,有多支多处血管病变或者狭长的冠状动脉节段性狭窄。,开口处血管损伤的患者。,-Akagi T. Pediatr Cardiol, 2005, 26(2): 206-212.,-黄萍, 等.川崎病冠状动脉病变介入疗法的研究现状.中华儿科杂志, 2002,40(11):675-677.,外科手术治疗,巨大CAA并血栓形成，CAA破裂或长期心肌缺血者，可行冠状动脉搭桥术（CABG）。,预后及随访,预后：,KD为自限性疾病，病程68周，有心血管症状时可持续数月至数年。,发病1个月后还有心脏损害称为后遗症。冠状动脉损害是引起猝死的主要原因，成年后冠状动脉粥样硬化的危险因素。,随访：,发病2个月内，每2周随访1次，包括超声心动图及血小板检查等；病程26个月，每12个月1次；病程6个月1年，每3个月1次。1 年后根据情况进行随访。有冠状动脉病变者长期随访。,冠状动脉病变重症度分级,：,I级：,冠状动脉无改变，包括急性期未发现冠状动脉改变；,级：,急性期一过性冠状动脉扩张，即出现轻微冠状动脉扩张，但于病程30 天内冠状动脉恢复正常；,级：,冠状动脉消退(regression)，指冠状动脉扩张持续30 天，但在发病1年内冠状动脉恢复正常。且不属于V级；,级：,残存冠状动脉瘤，指定期冠状动脉造影检查1 年以上。单侧或两侧遗留冠状动脉瘤。且不属于V级；,V级：,冠状动脉狭窄，冠状动脉造影检查发现冠状动脉狭窄；a无缺血改变指各项检查未发现缺血改变；,b有缺血改变，指冠状动脉造影等各项检查发现存在缺血病灶。,参考条件：,如果并中度以上瓣膜损害、心力衰竭、重度心律失常，则在上述重症度分级上附加一级别的重症度。,-Harada K. Acta Pediatr Jpn, 1991, 33(6): 805-810.,风险等级,药物治疗,活动,随访检查,血管造影,I 级(病程8周仍无冠状动脉扩张或冠状动脉瘤形成),维持小剂量阿司匹林( 3 5mg/kg.d ) 6 8 周后停用,病程6 8周后无限制,每5年进行一次心脏风险评估,-,II 级 (一过时性冠状动脉扩张,在起病 68周消退),维持小剂量阿司匹林6 8周后停用,病程68周后无限制,每1 5年进行一次心脏风险评估,-,III 级 (冠状动脉持继扩张或单个中等以下冠状动脉瘤),长期小剂量阿司匹林治疗，直到冠状动脉瘤消退,11岁患儿，6 8周后活动无限制，11 20岁患者，每年负荷试验或心肌灌注显像指导活动量。服用ASA期间不鼓励接触性或高度碰撞性活动,每年随访超声心动图，ECG及心脏风险评估,如无创性检查提示心肌缺血及心功能异常，作冠脉造影。,IV 级 (单支多个冠状动脉瘤, 多支冠状动脉瘤, 冠脉无阻塞 ),长期小剂量ASA抗血小板治疗， 加华法令或低分子肝素,避免接触性或碰撞性活动，以防止出血。根据负荷试验或心肌灌注显像结果指导活动量,每年随访超声心动图，ECG及心脏风险评估,病程612月作CAG，其后如临床表现，无创性检查提示心肌缺血，应重复CAG,V级 ( 冠状动脉闭塞 ),小剂量ASA；加华法令或低分子肝素。 如巨大冠状动脉瘤持续存在，可加用-阻滞剂减少心肌耗氧,避免接触性或碰撞性活动，以防止出血。根据负荷试验或心肌灌注显像结果指导活动量,每年随访超声心动图，ECG及心脏风险评估,根据CAG结果指导选择介入或外科手术治疗。当临床表现和无创性检查提示有新的心肌缺血发作或缺血加重，重复CAG,KD远期随访及慢性期治疗,感谢您的聆听,Tel.189 0226 8913,谢谢大家！,结 语,