医学课件特发性肺纤维化治疗展望

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,呼吸科 朱元珏,2008 9,月 西安,特发性肺纤维化（,IPF,）治疗展望,1,正确的治疗在于正确的诊断,2,现今对,IPF,的共识,弥漫性肺疾病,(DPLD,或,ILD),特发性间质性肺炎,(IIP),间质性肺炎,特发性间质性肺炎,(IIP),特发性间质性肺炎,特发性肺纤维化,(IPF),UIP/IPF,，但是,UIP,病理表现,不,限于,IPF,3,DPLD,混乱的名称,DPLD,弥漫性间质性肺病（,ATS,专家共识）,ILD,间质性肺病（第,23,版希氏内科学,2008,）,DLD,弥漫性肺病（第,3,版呼吸内科学,2008,）,疾病侵犯部位： 弥漫，双侧,异质性：多种多样,有别于：气道病，感染性疾病，肿瘤性病， 血管性疾病,.,4,DPLD,DPLD,的分类也是众说纷纭，,2000,年发表的欧美专家共识是大多数人的认识,一般说来：不是急性， 不是肿瘤，不是一般生物源性感染,5,6,DPLD,IIP,7,DPLD,间质性肺炎,IIP,8,举例,1,药物相关,-,胺碘酮,施举红等，胺碘酮致肺损伤的临床病理分析 中华结核和呼吸杂志,2006,，,35,：,394,9,10,举例,3,结节病,11,慢性外源性过敏性肺泡炎,-HP,12,DPLD-IIP,IPF,不等于,NSIP,COP,DIP,RBILD,LIP,13,DPLD-IIP,UIP,不等于 特发性肺纤维化,14,UIP/IPF,CRP,的有机结合是正确诊断的必要,而正确诊断是正确治疗的基础,15,IPF,现状,诊断不足,有之,过度诊断,同样存在,不恰当的治疗同样给患者带来痛苦,16,IPF,诊断共识,主要指标,排除其它已知原因的间质性肺疾病,异常肺功能结果,HRCT,显象示：双肺基底部网状异常改变,经支气管肺活检（,TBLB,）或支气管肺泡灌洗液结果均，无组织学或细胞学改变支持其它疾病诊断,Am Resp Crit Care Med.,2000; 161:646-664,17,IPF,诊断共识,说明：,（,1,）肺活检显示,UIP,的组织病理学改变,（,2,）排除其它间质性肺病，如药物所致，环境接触，胶原结缔组织病等,（,3,）肺功能异常改变,（,4,）影像学异常,（,5,）当无肺活检时需有,4,条主要标准和至少,3,条次要标准,18,19,IPF,的治疗,20,IPF,治疗,药物治疗,抗炎症性药物：皮质类固醇，效果不满意,抗纤维化药物：目前学界热切探索的目标,N,乙酰半胱氨酸,（福露诗，易维适,.),其他已曾被临床应用但效果欠佳：,INF-gamma,免疫抑制剂，秋水仙碱，雷公藤甙,正在开发和研究的新途径和新药：很多，,如,吡非尼酮,酪氨酸激酶抑制剂,.,21,IPF,治疗,非药物治疗,器官移植,-,单肺或双肺移植,胚胎，间充质或其他体细胞移植,22,IFIGENIA study,“Study of the effectsof high-dose N-acetylcysteine (NAC)in idiopathic pulmonary fibrosis”,Idiopathic pulmonary FibrosisInternational GroupExploring,NAC,I Annual,Demedts et al., NEJM 2005,23,IFIGENIA hypothesis,“Treatment of IPFwith prednisone and azathioprine,plus NAC,has a better effect on FVC and Dlcothan with prednisone and azathioprine,plus placebo”,Demedts et al., NEJM 2005,24,N-acetylcysteine in IPF,Vital capacity (% pred.),Months,0,6,12,25,DL,CO (% pred.),Months,Months,0,6,6,12,12,0,0,-8,Demedts et al., NEJM 2005,26,NAC,治疗,IPF,安全，副作用不大,部分患者维持一定时间的稳定,未能防止急性加重的发生,明确适应症，探求合宜的剂量,提高其疗效,27,吡非尼酮,-IPF,治疗,Cat.No. Product Name 1093,Pirfenidone,Chemical Name: 5-methyl-1-phenyl-2(1H)-pyridinone,28,吡非尼酮,-IPF,治疗,吡非尼酮是一种口服具有活性的小分子药物，它能够抑制胶原的合成，减少多种细胞因子的产生，抑制成纤维细胞的繁殖及其相应细胞因子的兴奋作用。,主要药效学实验结果显示，该药具有良好的抗肺纤维化作用。我们的实验室结果显示，吡非尼酮可以明显抑制体外成纤维细胞的增殖，从而减少胶原纤维的生成。,动物急性毒性试验表明：小鼠灌胃给药的,LD50,为。动物长期毒性研究结果表明未见明显毒性反应，提示本品使用较为安全,29,IPF,治疗,由于基础研究的进展，许多学者认为,IPF,是肺上皮细胞受损后，成纤维细胞过度增生，导致肺内胶原过度沉积的结果。,从抑制肺内胶原纤维过度生成入手，对,IPF,进行干预治疗。应当是一条合理的途径,30,吡非尼酮,-IPF,治疗,临床研究的背景资料,Raghu G,Johnson WC,Lockhart D, et al.,Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone: results of a prospective, open-label phase II study.,Am J Respir Crit Care Med,. 1999;159(4 Pt 1):1061-1069.,31,吡非尼酮,-IPF,治疗,Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al.,Double blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis.,Am J Respir Crit Care Med.,2005;171(9):1040-1047,Selman M, Carlos EG, Adrian S, et al.,A Double-blind, Multicenter Study Comparing Pirfenidone and Prednisone for Moderate-to-Severe Pulmonary Fibrosis.,Chest.,2003;124(4):S116.,32,吡非尼酮,-IPF,治疗,日前日本盐野义公司已经完成了治疗,IPF,的,期临床试验。,据,2008,年,4,月美国胸科学会的学术会议介绍：入选的患者随机接受吡非尼酮或安慰剂治疗，,52,周后，,163,例给药的患者与,104,例服用安慰剂的患者相比，其肺活量较为稳定。吡非尼酮的主要副作用为日光性皮炎和食欲下降。,33,吡非尼酮,-IPF,治疗,几乎在同期，（2005-2008年）国内也在上海睿新基因技术支持下开展了：,吡非尼酮胶囊治疗特发性肺间质纤维化的a期临床试验,34,IPF,治疗,本试验管理结构,主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授 北京协和医院,参加研究人员：,康健教授，李振华教授 中国医科大学附属第一医院,李惠萍教授 上海市肺科医院,陈萍教授 沈阳军区总医院,代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院,王思勤教授 河南省人民医院,管理人员：吴骏，王漪 上海睿星基因技术,监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷 上海睿星基因技术,统计学负责人：苏炳华教授 泰格医药科技,统计分析人员：魏朝晖博士 泰格医药科技,35,吡非尼酮,-IPF,治疗,监查、稽查情况,申办单位先后委派刘湘丽、周丽、张岭、张华、马彦丽、赵瑞、陈学峰、王晓婷监查本试验，从,2006,年,3,月至,2008,年,4,月，共进行了,145,次现场监查,36,吡非尼酮,-IPF,治疗,严格按照,GCP,新药临床试验要求,保证每一位入选患者诊断符合要求,严格按照方案随访和治疗,3,年多的共同工作，大家均在多方面有了提高：对疾病，对患者，对新药观察，对共同合作,37,吡非尼酮,-IPF,治疗,试验总体设计,采用随机、双盲、多剂量、安慰剂对照、有基础治疗的多中心研究方法。,治疗组：,400mg,，,tid,组，,24,例,600mg,，,tid,组，,24,例；,安慰剂组（零剂量组）：也分为,4,粒，,tid,，,12,例,6,粒，,tid,，,12,例治疗组和安慰剂组的分配比例为,2:2:1:1,，采用分层随机的方法分配病例。,观察时间,1,年,38,IPF,治疗,-,吡非尼酮,观察指标,疗效主要观察指标：,肺功能变化,(,包括动脉血气分析,),六分钟步行试验,(6MWT),结果变化,生存率比较,疗效次要观察指标：,试验期间病人急性加重事件,(,频率和 严重程度,),临床症状变化（呼吸困难、咳嗽）,胸部,X,线,/ HRCT,所显示肺间质变化情况,生活质量变化,(St. George,医院呼吸困难问题调查问卷,),安全性指标：,不良事件,生命体征、体格检查、实验室检查,39,IPF,治疗,本试验管理结构,主要研究者：朱元珏教授，徐作军教授 北京协和医院,参加研究人员：,康健教授，李振华教授 中国医科大学附属第一医院,李惠萍教授 上海市肺科医院,陈萍教授 沈阳军区总医院,代华平教授 首都医科大学附属北京朝阳医院,王思勤教授 河南省人民医院,管理人员：吴骏，王漪 上海睿星基因技术,监查人员：张岭，周丽，刘湘丽，张华，马彦丽，赵瑞，陈学峰，王晓婷 上海睿星基因技术,统计学负责人：苏炳华教授 泰格医药科技,统计分析人员：魏朝晖博士 泰格医药科技,40,IPF,治疗,目的是通过临床试验观察吡非尼酮胶囊对,IPF,患者肺功能,(,包括动脉血气分析,),、六分钟步行试验,(6MWT),、生存率、生活质量和,X,线影像学的治疗效果，以评价吡非尼酮胶囊的安全性和有效性，同时确定最适当的临床治疗剂量。,41,吡非尼酮,-IPF,治疗,受试者评价,例数：,72,例 男,61,女,11,平均年龄 岁,平均病程 月,SGRQ,评分为分,CPR,呼吸困难评分平均为分,FAS,中，除吸烟史外（，无临床意义）,治疗前各组受试者在年龄、性别、病程、其他吸烟情况、环境接触、身高、体重、,SGRQ,评分、症状、各项体征、咳嗽评分和呼吸困难评分等一般情况方面均,没有统计学差异（）,。,各组情况详见表,2,和表,3,。,42,吡非尼酮,-IPF,治疗,基线时：平均,VC,占预计值的百分数为；,平均占预计值的百分数为；,平均,TLC,占预计值的百分数为。,平均,DLco,占预计值的百分数为。,平均,DLco/VA,占预计值的百分数为。,平均,PaO2,为。,平均,SaO2,为,94.62.3%,。,6,分钟步行试验：试验前平均即刻,SpO2,为,94.92.2%,，,停止平均即刻,平均距离为。,FAS,中，治疗前各组受试者的肺功能检查、血气、影像学积分及,6,分钟步行试验等各项指标,没有统计学差异。,P,值均大于。,各组情况详见表,4,至表,6,。,43,吡非尼酮,-IPF,治疗,疗效评价,表显示,FAS,中，受试者治疗前后,DLco,的变化在,12,个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与,600mg,治疗组之间，,P,值为,。,表显示结果与表相似，在,PPS,中，受试者治疗前后,DLco,的变化在,12,个月时较基线的差异三组之间有统计学差异。经两两比较，这种差异主要来自于安慰剂与,600mg,治疗组之间，,P,值为。,（表和表见第,36,和,37,页）,44,IPF,治疗,表,11.1,治疗前后,DLco,的变化（,FAS,）,时间点,测 量 值,差值（后前）,三组间比较,P,值,A,组,B,组,C,组,A,组,B,组,C,组,基线,N(Missing),23(1),20(3),24(0),Mean,SD,9.253.41,8.874.67,8.634.36,Median (Min-Max),9.72(3.88,16.77),8.57(1.72,19.10),7.55(2.30,18.92),治疗第,3,月,N(Missing),24(0),23(0),24(0),23(1),20(3),24(0),0.4123,Mean,SD,7.454.24,8.112.76,8.784.47,-1.653.88,-0.324.39,0.153.72,Median (Min-Max),6.74(3.86,19.49),8.00(5.16,12.60),9.34(2.53,16.30),-0.87(-11.70,6.59),-0.18(-12.09,9.05),-0.24(-6.07,9.61),治疗第,6,月,N(Missing),24(0),23(0),24(0),23(1),20(3),24(0),0.5389,Mean,SD,6.954.51,7.623.46,8.463.96,-2.134.12,-0.654.72,-0.173.73,Median (Min-Max),5.44(2.78,16.86),7.10(3.69,13.46),7.31(3.39,16.65),-0.90(-11.70,3.96),-0.76(-13.56,7.82),-0.44(-6.23,11.49),治疗第,9,月,N(Missing),24(0),23(0),24(0),23(1),20(3),24(0),0.7164,Mean,SD,6.624.41,6.143.28,7.514.59,-2.454.86,-2.225.29,-1.124.34,Median (Min-Max),4.84(2.28,14.94),5.55(2.78,13.52),7.90(2.09,15.89),-2.91(-11.70,8.48),-0.76(-14.57,7.48),-1.16(-8.70,8.54),治疗第,12,月,N(Missing),24(0),23(0),24(0),23(1),20(3),24(0),0.0049,Mean,SD,5.925.00,5.763.58,9.053.58,-3.144.44,-2.615.36,0.423.45,Median (Min-Max),3.90(1.52,15.67),5.25(2.40,13.60),8.19(3.39,17.75),-2.36(-10.48,9.38),-1.69(-15.09,7.07),-0.33(-5.31,11.94),45,吡非尼酮,-IPF,治疗,DLco,的差异。,FAS,中各组患者治疗前后受试者动脉血,DLco,的变化，可见治疗,12,个月时三组间的,DLco,较基线的差异有统计学差异，,P,值小于,。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与,600mg,组之间（）。,但在,PPS,中三组间差异的,P,值为，没有统计学意义,46,吡非尼酮,-IPF,治疗,治疗前后受试者动脉血,SaO2,的变化,治疗,12,个月时三组间的,SaO2,较基线的差异有统计学差异，,P,值小于,。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与,400mg,组之间（）,PPS,分析中各组患者治疗前后,SaO2,的变化，与,FAS,分析的结果相似，可见治疗,12,个月时三组间的,SaO2,较基线的差异有统计学意义，,P,值小于。经两两比较，这种差异来自于安慰剂组与,400mg,组之间,（）,。,47,吡非尼酮,-IPF,治疗,治疗前后,6,分钟行走终止即刻的,SpO2,变化,三组间在治疗,12,个月时显示出统计学差异，,P,值为，这种差异来自,400mg,治疗组与安慰剂组之间，,P,值为。,表显示的是,PPS,中，治疗前后,6,分钟行走终止即刻的,SpO2,变化，三组间在治疗,12,个月时显示出统计学差异，,P,值为，这种差异来自,400mg,治疗组与安慰剂组之间，,P,值为。,48,吡非尼酮,-IPF,治疗,安全性观察是新药,II,期试验中的最重要的部分,安慰剂、,400mg,和,600mg,治疗组三组受试者的严重不良事件的发生率分别为,29.17%,，,20.83%,和,20.83%,，三组间比较没有统计学差异。导致住院的发生率分别为,16.67%,和,4.17%,和,8.33%,，,全组共死亡死亡的发生率分别为,20.83%,，,20.83%,和,16.67%,。统计学均能没有显著性差异，提示在本组受试者中，吡非尼酮没有显现出减少死亡或住院次数的作用。,49,吡非尼酮,-IPF,治疗,表,29,三组严重不良事件发生率的比较（,SS,）,严重不良事件,组 别,发生例数,未发生例数,严重不良事件,发生率（）,三组间比较,P,值,严重不良事件,A,组（,n=24,）,7,17,29.17,0.8296,B,组（,n=24,）,5,19,20.83,C,组（,n=24,）,5,19,20.83,导致住院,A,组（,n=24,）,4,20,16.67,0.4858,B,组（,n=24,）,1,23,4.17,C,组（,n=24,）,2,22,8.33,死亡,A,组（,n=24,）,5,19,20.83,1.0000,B,组（,n=24,）,5,19,20.83,C,组（,n=24,）,4,20,16.67,50,吡非尼酮,-IPF,治疗,总之，在对治疗组与安慰剂为期,12,个月的疗效观察中，吡非尼酮治疗组在试验,12,个月时，其动脉血氧饱和度、,6,分钟步行中的最低需氧饱和度（,400mg,治疗组）和肺弥散量（,600mg,治疗组）几方面较安慰剂组显示出统计学差异，提示吡非尼酮在,IPF,的治疗中可能存在一定减缓疾病进展的作用。,本次试验与已见到的报告相同，吡非尼酮是相对安全的,51,IPF,治疗,-,小结,对,间质性肺病,我们应如何对待？,发病机理，诊断，治疗皆是挑战！,COPD,已经提出是可治疗的（,treatable),哮喘，肺癌，肺动脉高压,都在大步前行，,我们不甘心留在最后，希望学会，学组组织相关学科有志之士，大家一道迎头赶上！,52,53,谢谢大家的耐心！,54,