无源植入医疗器械技术审评及常见问题举例分析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,无源植入医疗器械技术审评及常见问题举例分析,主要内容,医疗器械注册,法规要求,；,植入类医疗器械,生物学评价,；,动物源,医疗器械技术审评要求；,医疗器械技术,审评要求,及常见问题,举例分析,。,医疗器械注册法规要求,注册与备案,第八条,第一类医疗器械实行产品,备案,管理，第二类、第三类医疗器械实行产品,注册,管理。,第一次提出备案的概念，是最重大的改变。,告知性的，不审批。,只作形式审查，当场备案，存档备查。,不设有效期,。加强了事后监管。,产品注册管理为行政许可制度。,备案和注册申报资料,第九条,第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交下列资料：, （一）产品风险分析资料；,（二）产品技术要求；, （三）产品检验报告；,（四）临床评价资料；,（内涵扩大，包括临床试验）, （五）产品说明书及,标签样稿,；,（强调了标签的重要性）, （六）与,产品研制,、,生产有关,的质量管理体系文件；,（简化质量,体系考核要求，降低申请人注册前期投入）, （七）证明产品安全、有效所需的其他资料。, 医疗器械注册申请人、备案人应当对所提交资料的真实性负责。,医疗器械注册法规要求,实质性和非实质性变化,第十四条,已注册的第二类、第三类医疗器械产品，其,设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法,等发生,实质性,变化，有可能影响该医疗器械安全、有效的，注册人应当向原注册部门申请办理,变更注册手续,；发生,非实质性,变化，不影响该医疗器械安全、有效的，应当将变化情况向原注册部门,备案,。,实质性变化,变更（许可事项变更）,非实质性变化,备案（登记事项变更）,医疗器械注册法规要求,延续注册,第十五条,医疗器械注册证有效期为,5,年,。有效期届满需要,延续注册,的，应当在有效期,届满,6,个月前,向原注册部门提出延续注册的申请。,除有本条第三款规定情形外，接到延续注册申请的食品药品监督管理部门应当在医疗器械注册证有效期,届满前,作出准予延续的决定。逾期未作决定的，视为准予延续。,如要发补正资料通知、召开专家会议等不属于逾期未作决定的情形,有下列情形之一的，不予延续注册：, （一）注册人未在,规定期限,内提出延续注册申请的；, （二）医疗器械,强制性标准,已经修订，申请延续注册的医疗器械不能达到,新要求的；,（三）,对用于治疗罕见疾病以及应对突发公共卫生事件急需的医疗器械，,未在规定期限内完成医疗器械注册,证载明事项,的。,医疗器械注册法规要求,说明书、标签,第二十七条,医疗器械应当有说明书、标签。说明书、标签的内容应当与经注册或者备案的,相关内容一致,。,医疗器械的说明书、标签应当标明下列事项：,（一）通用名称、型号、规格；,（二）生产企业的名称和住所、生产地址及联系方式；,（三）,产品技术要求,的编号；,（四）生产日期和使用期限或者失效日期；,（五）产品性能、主要结构、适用范围；,（六）禁忌症、注意事项以及其他需要警示或者提示的内容；,（七）安装和使用说明或者图示；,（八）维护和保养方法，特殊储存条件、方法；,（九）产品技术要求规定应当标明的其他内容。,第二类、第三类医疗器械还应当标明,医疗器械注册证编号,和医疗器械注册人 的名称、地址及联系方式。,由消费者个人自行使用的医疗器械还应当具有安全使用的特别说明。,医疗器械注册法规要求,质量体系核查（境内）,第三十四条,食品药品监督管理部门在组织产品技术审评时可以调阅原始研究资料，并,组织,对申请人进行与产品研制、生产有关的质量管理,体系核查,。,境内第二类、第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展，,其中,境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查，由国家食品药品监督管理,总局技术审评机构通知,相应省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门开展核查，,必要时参与核查,。省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门应当在,30,个工作日内,根据相关要求完成体系核查。,境内第二类、第三类体系核查，均由省局开展。第三类由总局器械审评中心发起，,2015,年,6,月,8,日，总局组织制定了,境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（暂行）,医疗器械注册法规要求,补正资料,第三十五条,技术审评过程中需要申请人补正资料的，技术审评机构应当,一次告知,需要补正的全部内容。申请人应当在,年内,按照补正通知的要求,一次,提供补充资料；技术审评机构应当自收到补充资料之日起,60,个工作日内,完成技术审评。申请人补充资料的时间不计算在审评时限内。,强调一次性。主审告知和申请人提供补正资料均为一次，不得二次或多次。时间为一年。,要开专家咨询会的也不能有例外。会后一次发补。,申请人对补正资料通知内容有异议的，可以向相应的技术审评机构提出,书面意见,，,说明理由并提供相应的技术支持资料。,申请人,逾期未提交,补充资料的，由技术审评机构,终止技术审评,，提出不予注册的建议，由食品药品监督管理部门核准后作出不予注册的决定。,医疗器械注册法规要求,不予注册（退审）,第三十九条,对于已受理的注册申请，有下列情形之一的，食品药品监督管理部门作出不予注册的决定，并告知申请人：,（一）申请人对拟上市销售医疗器械的安全性、有效性进行的研究及其结果,无法证明,产品安全、有效的；,（二）注册申报资料,虚假,的；,（三）注册申报资料,内容混乱、矛盾,的；,（四）注册申报资料的内容与申报项目,明显不符,的；,（五）不予注册的其他情形。,申请人注册申报资料不能讲清楚（向审评员和专家）产品是安全有效的。或不能接受申请人解释的。,医疗器械注册法规要求,植入类医疗器械生物学评价,植入类医疗器械生物学评价,植入类医疗器械生物学评价,植入类医疗器械生物学评价,植入类医疗器械生物学评价,ISO 10993,与,GB/T 16886,系列标准对应情况,植入类医疗器械生物学评价,ISO 10993,与,GB/T 16886,系列标准对应情况,植入类医疗器械生物学评价,作为风险管理组成部分的医疗器械生物学评价的系统方法框图,植入类医疗器械生物学评价,需考虑重新进行生物学评价的情形,植入类医疗器械生物学评价,生物学评价中免于动物试验的基本条件,植入类医疗器械生物学评价,常见问题解析,1,、产品,物理结构,发生变化是否重新进行生物学评价？,答：“器械总体生物学评价应考虑的方面：最终产品的物理特性，包括但不限于：多孔性、颗粒大小、形状和表面形态。”中生物学评价基本原则之一。,物理特性发生任何变更，应针对生物相容性是否发生变化以及是否需要进行额外生物相容性试验的情况进行评价。如栓塞微球颗粒尺寸变化、乳房假体表面由光面变为磨砂面或毛面等，可能对植入后局部组织学反应造成影响。,2,、,毒理学,评价数据能否涵盖所有生物学评价项目？,答：无可观察到不良反应水平剂量（,NOAEL,）和最低可观察到不良反应水平剂量（,LOAEL,）数据应源于与所研究终点相关的研究。例如，源于全身毒性研究的,NOAEL,和,LOAEL,通常用于豁免进行急性、亚慢性或长期全身毒性试验，但是可能与遗传毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性评价无关（如果在选择用于确立,NOAEL,或,LOAEL,的研究中来对这些终点进行评价）,植入类医疗器械生物学评价,常见问题解析,3,、,原材料来源,改变为何需要重新进行生物学评价？,答：聚合物供应商发生改变往往需要重新评价。例如，如果新的树脂供应商缺少清除加工溶剂的处理步骤（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始树脂制造的器械相比，制造出的最终器械可能产生未知毒性（例如，细胞毒性、刺激、致敏、遗传毒性）。,4,、针对材料的生物相容性,文献数据,是否足以支持医疗器械的生物相容性？,答：医疗器械所用材料已有的生物相容性的文献数据可能不足以支持由该材料制造的器械的生物相容性，其原因是制造和加工工艺可能会影响体内器械的最终化学状态。,植入类医疗器械生物学评价,常见问题解析,植入类医疗器械生物学评价,6,、生物学评价仅针对医疗器械,组成材料,？,答：生物学评价不仅应评价器械中所使用的材料，也应评价因材料合成工艺、器械生产工艺（同时考虑生产过程所使用的辅助制造工具）、器械降解过程等所引入或产生的任何可萃取的残留物。,5,、含有,多个部件,的产品，同时进行生物学评价是否可行？,答：对于包括不同接触时间组建的器械，应对各组建分别进行生物相容行试验。例如，血管内支架系统的支架为持久植入物，而配套的输送系统为部分接触器械短暂与人体接触，应分别进行生物相容性试验。,对于含有多种材料的器械或器械组件，如果其中一种或多种材料是新的（即，之前未用于具有相同类型和接触时间的器械），必须分别对新材料组件进行试验以进一步了解该组件的潜在毒性。例如，对于包含新球囊材料的导管输送系统，必须分别对输送系统和球囊进行试验，以确保对每种材料充分进行评价。,当前注册存在的问题,植入类医疗器械生物学评价,为什么使用动物源性材料,?,人工合成材料及非动物源天然材料,-,生物相容性的局限性,-,结构、力学特性的局限性,自体组织,-,来源有限,-,增加创伤,-,难以商品化,动物源材料和同种异体材料,-,病毒和,/,或传染性病原体风险,-,免疫原性风险,对动物源或同种异体材料的应用，应建立在充分的,材料对比分析,和,风险,/,受益评价,基础上。,动物源医疗器械技术审评要求,动物源医疗器械技术审评要求,动物源医疗器械技术审评要求,动物源医疗器械技术审评要求,动物源医疗器械技术审评要求,申报资料的准备到审评,角色的转变，换位思考, 注册人员,审评员, 资料整理人,-,资料的审查者,需如何完成资料的准备？,关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告,（,2014,年第,43,号）,注册申报资料应有所提交资料目录，包括申报资料的一级和二级标题。每项二级标题对应的资料应单独编制页码,注册申请表,全部申报资料的纲领,是不是做到这里就足够了？,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,产品描述,签章、公证的规定,2014,年第,208,号文中进行了明确规定,产品描述,描述产品工作原理、作用机理,(,如适用,),、结构组成（含配合使用的附件）、主要原材料，以及区别于其他同类产品的特征等内容；必要时提供图示说明。,设计原理及工作原理,通过医学理论、病变解剖结构特征、预期风险和受益、产品结构示意图、使用方法、操作图示等详述产品的设计原理及工作原理，论证器械设计证据。,产品特征,重点描述区别于其他同类产品的产品特征；提供区别于其他同类产品的产品特征的设计依据,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,产品描述,结构组成及图示,明确说明产品结构组成，包含配合使用的附件；,产品结构复杂的，应分别描述组成产品的各组件；以主器械、主器械组件、附件、附件组件分别展开描述；,提供产品的工程结构图，必要时提供整体剖面结构图，典型位置应提供局部工程结构图及剖面结构图；,结构图示中应标明重要尺寸信息，测量位置（如适用）应明确；,明确技术参数，如瓣膜结构设计的具体参数，如高度、直径等。,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,产品描述,制造材料,列表明确各组件的制造材料（必要时提供化学结构式,/,分子式及配方），明确供应商，提供供应商资质、采购协议，提供质控标准和报告；有商品名、牌号,/,型号的应明确；,材料为混合物的应明确比例；,组成部分为分层分段结构的应分别描述制造材料；,明确预期与人体接触时间和方式；,材料列表应与产品结构图示有明确的对应关系；,特殊材料如可生物吸收材料应提供设计依据；,对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适,合用于人体使用的相关研究资料,-,合金,若产品供货状态是在保存液中，则提供保存液的详细成,分及含量信息，以及相关安全性评价资料总结。,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,包装,列表明确产品的初包装材料,提供初包装图示，标明包装尺寸、容积（如适用）信息；,明确与产品一起销售的配件,/,附件包装情况,初包装材料的安全性评价资料（如适用，举例：液体类产品）,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,规格型号及其划分依据,型号、规格应能区分和识别同一家企业生产但具有不同功能范围、技术特征的产品,如含有多种型号产品时，应属于同一注册单元,如分别规定了型号和规格，应首先明确型号间的所有区别，然后明确同一型号下不同规格产品间的所有区别；必要时附相应图示进行说明,采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对于各种型号规格的结构组成,(,或配置,),、功能、产品特征和运行模式、性能指标等方面加以描述,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,研究资料,应当提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标（如电气安全与电磁兼容、辐射安全）以及与质量控制相关的其他指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础,产品性能研究，包括性能研究资料和产品技术要求研究,性能研究资料和产品技术要求研究不是等同关系,应同时提供研究方案和报告,实验室研究（台架实验）报告,不是注册检测报告,企业自行开展或委托第三方进行均可,研究项目应确认同强制性国标,/,行标符合性,报告中应至少包含以下要素：, 拟开展实验的目的和背景信息, 实验室验证项目的选择依据，验证项目接受标准和实验方法的确定依据，如为企业自建的实验方法，应同时提供实验方法的方法学研究总结,报告中应至少包含以下要素：, 实验用规格、型号选择的依据, 各验证项目中实验样本数量的确定依据，适用项目宜结合统计学考虑, 实验结果分析，统计学分析（如适用）、方案偏离分析, 客观结论,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,灭菌,/,消毒工艺,明确灭菌工艺,提供灭菌确认报告,灭菌残留物处理方法的研究资料,环氧乙烷灭菌时，环氧乙烷残留,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,产品效期,/,包装,货架有效期验证方案、报告,包括无菌保证和产品性能验证,运输储存条件下包装完整性,如无充分论据，不能仅提供加速老化试验结果,明确性能研究（台架试验）中哪些项目是伴随时间退化的，提供依据,实验样本具有统计学考虑,应考虑批间差异,考虑储运温度同货架有效期验证温度的差异,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,审评要求,动物实验,提供动物实验研究方案和报告，应至少包含以下要素：,实验目的和背景信息,动物种类及模型的确定依据,明确动物数量及其确定依据,实验用器械样品选择依据,是否采用对照研究，对照用医疗器械的确定依据,研究指标的确定依据,观察时间点的确定依据,实验方法描述,研究指标结果分析，适用时进行统计学分析；方案偏离分析,实验结论,动物实验中的病理切片应提供彩色图片,动物模型的选择,动物实验观察时间,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,常见问题,发补资料的回复：,惜字如金,问题：请提供该产品,12,个月的临床随访资料并进行分析。,回答：无,/,该产品不需,12,个月随访。,不思考的回答,问题：明确急性全身毒性试验中样品制备的浸提介质。,回答：浸提介质为生理盐水。,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,常见问题,不正面回答问题,问题：提供径向支撑力接收值的确定依据。,回答：见设计验证报告。,答非所问,问题：提供耐疲劳性能验证中规格选择的依据。,回答：选定产品为临床常用规格。,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,常见问题,自相矛盾,问题：明确成形环硅胶芯的结构。,回答：该产品设计特点为采用硅胶芯控制产品硬度，不含其,它材料。,只需符合国家,/,行业标准,问题：增加结构性组件疲劳性能要求。,回答：该产品的强制性标准中未要求。,医疗器械技术审评要求及常见问题举例分析,The End,谢谢您的聆听！,期待您的指正！,