日本川崎病的治疗指南剖析

,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,日本川崎病的治疗指南剖析,1,、何为川崎病？,2,、川崎病的诊断,3,、川崎病急性期治疗指南,4,、川崎病急性期治疗方法,主要内容,01,川崎病,何为川崎病？,川崎病,Kaw,asaki disease,，,KD,1,、,皮肤黏膜淋巴综合症,2,、全身性中、小动脉炎性病变,3,、,表现为高热、淋巴结肿大、黏膜皮肤损伤,4,、冠状动脉扩张和冠状动脉瘤,5,、,婴幼儿多见，80%在5岁以下,6,、,病因及发病机制未明,基本病理,期，,约,1-9,天，小动脉及其周围呈现急性炎性改变,，,有中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞浸润，动静脉均受到累及，静脉损伤较少。,期，,约,10-21,天，,大中小动脉全层血管炎，包括内、中、外膜均受到炎性细胞浸润，伴水肿和坏死，弹力纤维和肌层断裂，,血管脆性增加，动脉壁无法承受其内部压力，特别是舒张压，导致动脉壁肿胀、变形，严重时可形成血栓和动脉瘤。,期，,约,28-31,天，,动脉炎症逐渐消退，血栓和肉芽形成，纤维组织增生，内膜增厚，钙化，导致动脉部分或完全阻塞，动脉瘤进一步发展。,期，,长达数年，病变逐渐愈合,，心肌疤痕形成，阻塞的动脉可再通,。,KD的基本病理变化为全身性血管炎累及主动脉及其分支，好发于冠状动脉，病变位置可以区别KD和其它血管炎综合征。,主要特征,KD,的主要特征是冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。大多数,CAA,发生在近侧区及其分支，直径,8mm,的,CAA,的动脉不太可能恢复到正常形态。,右,CAA,可能导致阻塞或者再通，而左,CAA,可能发展到狭窄病变。,在扩张区的内膜中层的内弹性膜的破裂使动脉壁变得薄弱，冠状动脉压力直接导致其肿胀。,而在极少数情况下，动脉瘤可能会在腋窝或腹主动脉分支发展。,在,KD,急性期，血管炎通常在发病后第,7,天恶化。而在轻度的疾病中，脉管系统通常在,2-3,周恢复正常。,0,2,川崎病,川崎病的诊断,诊断标准,周围肢体的变化：急性期掌趾红斑，手足硬性水肿，恢复期指趾端膜状蜕皮；,多形性红斑；,眼结合膜充血，非化脓性；,唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头呈草莓舌；,颈部非化脓性淋巴结肿大。,不明原因发热5天以上，伴下列5项临床表现中4项者，排除其他疾病后，即可诊断为川崎病,如果5项主要表现只具备3项或3项以下，则需经超声心动图证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，才可确诊。,不完全川崎病,事实上，约有,15-20%,的,KD,患者是不完全,KD,。如果不存在,5,个或更多的主要症状，在排除其他情况下，而又怀疑,KD,者，可以被诊断为不完全,KD,。因为心血管异常在不完全,KD,患者中并不罕见，尤其是当发热存在时，,CAL,的发生发展并不少见，因此，即使患者少于,5,个上述症状，也应该进行,KD,评估，而不应视为轻度病情。不完全,KD,的诊断不能仅依据,KD,的主要症状，例如，婴幼儿卡介苗接种部位在,1,年内出现的发红和结痂以及 ,4,岁的儿童出现的多灶性颈淋巴结肿大都是,KD,的特征。,0,3,川崎病,川崎病急性期治疗指南,目的,指南的主要目的除了提供发病机理和治疗的最新医疗信息外，还有助于对特定疾病或症状提供及时和适当的诊断和治疗。但是，除了准则里提供的建议，其他的治疗方案也是需要的，因此在治疗时不应完全依赖准则。治疗方法的选择是依据医疗情况的综合分析，包括患者的状况、治疗的选择、以及疾病的严重程度。,现况,自从,IVIG,被批准后，各项研究已经证实,IVIG,治疗的疗效和安全性。自,IVIG,治疗引进日本后，冠状动脉病变的发病率已逐年下降。但是，巨大冠状动脉瘤的发生率几乎保持不变，这强调突出了对于耐,IVIG,患者及时的二、三线治疗的重要性。,在本指南中，除修订建议的治疗方法，包括第一，二和三线药物外，还特别侧重于尚未被临床试验认可的药物，例如在以前的准则中没有被提到的新的治疗剂，如英夫利昔单抗（,IFX,）、环孢菌素,A,（,CSA,），或甲氨蝶呤（,MTX,）。在此版本中，根据日本以及国内外收集的数据，也明确提出风险,/,利益。,目前对于耐,IVIG,患者还没有一个能够被广泛接受的治疗。而且，即使是同一种药物，不同患者的治疗方案也是不同的。因此，我们必须因人而异，采取最佳的治疗方法，以达到最佳治疗效果。,证据等级,根据研究设计等级（类别）,1,a,类，系统评价，荟萃分析,b,类，随机对照试验,a,级，非随机对照试验,b,类，其他类实验研究,类，非实验报告（对比研究，相关研究，案例研究）,类，专家和权威人士组成的委员会的建议,根据疗效分类（级）,2,A,级，强烈推荐,B,级，推荐,C,级，推荐，但证据是不确定的,D,级，禁忌,最近临床指南提供的证据,等级通常是,基于研究设计和报告的有效性。,本准则将,在,审查了各种治疗现有的证据,时使用这些分类系统,。,KD,急性期治疗的主要目标是快速抑制炎症反应，最大限度地降低,CAL,发生的风险。组织学研究表明，动脉炎通常在,KD,发病后,8-9,天出现，因此，都应在发病,7,天内给予,IVIG,治疗，以抑制动脉炎，加快退热和炎症标志物的正常化。不完全,KD,患者也应在诊断,KD,后尽快使用,IVIG,治疗，尤其是在存在发热的情况下。,在给予,IVIG,治疗后的,48h,内，大约有,80%,的患者发热可以降低至,37.5,。在给予,1g/KgIVIG,再治疗后，约有,40%,的耐,IVIG,患者发热可以降低至,37.5,。如果在给予,IVIG,治疗,48h,后仍持续发热，则应被视为耐,IVIG,。而在此类患者中，,CAA,的预防很大程度上可能取决于后续治疗。,KD,急性期的治疗,并发症的治疗,在,KD,急性期，除了,CAL,外，还可能存在其他心血管并发症，包括心肌炎，心包积液，瓣膜返流，以及很少的心律失常。对于这些并发症以及心功能不全或心力衰竭，应采取特定处理。,此外，还需要对全身并发症进行特定的治疗，例如水肿，低蛋白血症，电解质失衡（即低钠血症），麻痹性肠梗阻，肝功能障碍，胆囊炎，意识障碍，抽搐，贫血，腹泻，呕吐，和脱水。在大剂量,IVIG,注射时，必须小心谨慎，防止容量负荷过重，导致心力衰竭。,耐IVIG患者的治疗,如果发热持续或在一线治疗,24h,后发热复发，可选择二线治疗。目前二线治疗方案包括免疫球蛋白再治疗，静脉注射甲泼尼龙冲击，泼尼松龙，英夫利昔单抗，乌司他丁，环孢素,A,，甲氨蝶呤和血浆置换。目前，最常用的二线治疗是免疫球蛋白再治疗，有时也可联合其它药物使用。,目前，关于类固醇，生物制剂，或免疫抑制剂等药物的安全性仍然存在争议，这些药物对婴儿有长期副作用的风险。一项回顾性研究指出在使用类固醇后巨大动脉瘤的发病率很高。有研究报告指出，一些患者在使用类固醇后发生冠状动脉破裂，因此，我们在使用类固醇之前应该慎重考虑该,KD,患者是否已经存在,CAA,。因此，考虑到这些副作用和,CAA,形成的可能性，在使用前应该仔细的做一个风险,/,效益评估。,选择最佳治疗方案,为了减少一线治疗后耐,IVIG,产生和,CAA,发生的风险，应该合理利用预测模型来考虑风险分层和对耐,IVIG,高风险患者采取更积极的初始治疗。,目前，对于耐,IVIG,患者应采取,2g/Kg/,天,IVIG,联合,2mg/Kg/,天,PSL,或者,30mg/Kg/,天,IVMP,治疗。如果这些治疗对患者无效，则应将三线治疗升级为二线治疗。,如果病人的风险评估提示为严重,KD,（如疑似耐,IVIG,患者）， 号标记的二线疗法可以作为一线治疗， 号标记的三线治疗可用作二线治疗。,KD,诊断,发热,无发热,2,g/Kg IVIG+30-50mg/Kg/,天 ASA,5mg/K,g,ASA，一次，有动脉瘤的患者根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,在使用IVIG后24h内退热，且无复发,在使用IVIG后24h内发热持续存在或复发,通过风险评分对病人分层。对于疑似耐IVIG患者，一线治疗应包括2mg,/Kg/,天的PSL或30mg,/Kg,的IVMP，加上IVIG和ASA。,ASA减量至5mg,/Kg/,天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,IVIG再治疗,15-30mg,/Kg IVMP,，1-3次（+/-PSL逐渐减量）,2mg,/Kg/,天PSL（CRP正常后逐渐减量）,5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）,缓解无复发,IVIG再治疗,发热持续存在或复发,15-30mg,/Kg IVMP,，1-3次（+/-随后PSL）,可以使用以上任一种除IFX外治疗作为额外治疗药,2mg,/Kg/,天PSL（CRP正常后逐渐减量）,5mg,/Kg IFX,（一次）,4mg,/Kg/,天Cs,A,，口服或静脉给药（10-14天）,5000U/Kg/UTI，3-6次/天（持续3-4天至1周）,持续3-5天的血浆置换（1-1.5X循环血量）,缓解无复发,额外治疗后发热持续存在或复发,ASA减量至5mg,/Kg/,天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,ASA减量至5mg,/Kg/,天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,缓解无复发,ASA减量至5mg,/Kg/,天，对于有动脉瘤的患者，根据严重程度，加用抗血小板药和抗凝药,（在血液化验和超声心动图的基础上，仔细评估对IVIG的需要）,（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）,（以下治疗方法可以单用或合用，根据病人的情况和各医疗中心的指南而定）,0,4,川崎病,川崎病急性期治疗方法,免疫球蛋白,Nakamura Y, Yashiro M, Uehara R et al. Epidemiologic features of Kawasaki disease in Japan: Results of the 20092010 nationwide survey. J. Epidemiol. 2012; 22: 21621.,目前，,对于急性期KD的,最有效的抗炎治疗为静脉注射免疫球蛋白,（,IVIG,）,。,在,发病10日,内一次性给予,2g/Kg,的,IVIG可以,降低,CAL的,发生率（图2）,。,有研究表明，在日本的1991-2000年间，平均每两年内的,KD,的死亡数量为51例，而在2001-2010年间，由于引进使用,2g/kg的IVIG,，死亡数量下降至19例，下降了60%以上。,IVIG,作用机制,由于KD的病因还未完全明确，所以对于IVIG的治疗机制目前仍然是猜测的，因此列出了目前的一些猜测的作用机制。,4.T,细胞的作用,调节辅助性,T,细胞因子的产生,中和,T,细胞超抗原,调控细胞凋亡,5.,树突状细胞的作用,抑制分化和成熟,调节炎性因子的产生,6.,其它,免疫分子的相互作用,抑制自身抗体产生以抑制血管内皮细胞,由中性粒细胞和巨噬细胞结合引起的噬菌作用的加速（亲菌素作用）,抑制炎症相关基因,S100,的,mRNA,抑制由巨噬细胞产生的,CCR2,基因表达的,MCP-1,受体,CCR2,，,C-C,趋化因子受体,2,型,; FcRIIB,，,FcIIB,受体,; FcRn,，新生儿,Fc,受体,; IVIG,，静脉内免疫球蛋白,; MCP-1,，单核细胞趋化蛋白,-1,。,1.Fc,受体介导的效果,巨噬细胞和效应细胞上的,Fc,受体阻断,抗体依赖性细胞毒性,抑制,FcRIIB,受体的诱导,促进抗体清除以阻断新生儿,Fc,受体,2.,抗炎作用,减弱补体介导的损伤,减少免疫复合物介导的炎症,诱导抗炎性细胞因子,抑制内皮细胞的活化,中和微生物毒素,减少类固醇的需求,基质金属蛋白酶的调节作用,3.B,细胞和抗体的作用,突发骨髓,B,细胞所有组成成分的控制,通过,Fc,受体信号阴性,抗体产生的选择性下调,/,上调,通过特异型抗体中和自身抗体循环,IVIG,适应症,参照日本川崎病研究组建议，采用原田计分法，在发病的7天内观察，每项1分，4分以上为IVIG的适应症。,WBC,1210,9,/L,血小板计数4.0mg/dl）,Hct,0.35,血浆白蛋白35g/,L,年龄12个月,男性,IVIG,处理方法及用量,始疗：通常在KD发病7天内给予,IVIG,。,剂量：急性KD建议IVIG剂量为每日2,g,/,Kg,，一次性给药；或者每日1,g,/,Kg,，连续用1或2天，改为一次性给药；或者每日200-400,mg,/ Kg，连续3-5天，分次给药。,方法：在予以每日1g/Kg时，如果在第一天就能看到临床疗效，就可能没必要继续治疗到第二天。对于每日2,g/Kg,的一次性给药方案，在给药后的第30-60分钟内必须采取较慢的输注速率并密切监测，因为可能会出现过敏反应，如果在治疗的第1小时内（平均速率=0.01,mg,/,Kg,每分钟，最大速率,0.03,mg,/,Kg,每分钟）未出现不良反应，那么就可以在12-20,h,内静脉滴注完，输注速率不可过快，因为可能会导致心功能不全，出现容量超负荷，输注过程中要仔细观察患者血流动力学,。,IVIG,耐IVIG患者的IVIG再治疗,在予以2,g/Kg,IVIG一线治疗的KD患儿中，大约有15-20的患儿出现持续性或反复性发热（日本在第21次KD全国调查中占16.6,%,），而对于这类患者的最佳二线治疗仍然存在很多争议。第21次KD全国调查显示，在3231例耐IVIG患者中，91.5的患者仍被给予,IVIG,治疗，IVIG联合类固醇治疗占29.0，IFX治疗占4.3，免疫抑制剂治疗占3.7，以及PE治疗占2.2。大约有一半的患者经单独IVIG再治疗仍然有效。,近年来，为了评估耐IVIG出现的可能性 ，提出了许多评分系统,。,分界,得分,小林计分法（,5,分；,76%,敏感，,80%,特异性）,Na,133mmol/L,2,使用,IVIG,初始治疗疾病天数（,=KD,诊断）,4,天或更早,2,AST,100IU/L,2,中性粒细胞百分比,80%,2,CRP,10mg/dL,1,血小板计数,30.010,4,/mm,3,1,年龄,12,月,1,江上计分法（,3,分；,78%,敏感，,76%,特异性）,ALT,80IU/L,2,使用,IVIG,初始治疗疾病天数（,=KD,诊断）,4,天或更早,1,CRP,8mg/dL,1,血小板计数,30.010,4,/mm,3,1,年龄,6,月,1,佐野计分法（,2,分；,77%,敏感，,86%,特异性）,AST,200IU/L,1,总胆红素,0.9mg/dL,1,CRP,7mg/dL,1,IVIG,有研究表明，在7259名接受IVIG治疗的患者中，有484至69,7,例发生不良反应（9.6），其中只有68至78例发生严重的不良反应（1.1）。,Saji T, Sonobe T, Hamaoka K et al. Safety and effectiveness of,in,travenous immunoglobulin preparations for the treatment of,K,awasaki disease. Prog. Med. 2012; 32: 136975.,副作用,副作用,发病数,百分比（,%,）,肝功能异常,69,0.95,肝酶试验结果异常,40,0.55,瘙痒、疹,78,1.07,低体温,50,0.69,低血压,19,0.26,无菌性脑膜炎,19,0.26,苍白,15,0.21,发绀,14,0.19,心力衰竭,13,0.18,休克,13,0.18,四肢厥冷,13,0.18,溶血性贫血,4,0.06,Ig,治疗,KD,的副作用的后市场调查（治疗数目：,7259,）,IVIG,虽然,IVIG,的,副作用,很少见,，但,也可能出现，包括治疗后,寒战和寒战，休克（如发绀和低血压），过敏反应，无菌性脑膜炎，溶血性贫血，肝功能障碍，黄疸，急性肾功能衰竭，血小板减少症，和肺水肿。,因此，在开始治疗时和,输液速度增加时，应监测,患者是否出现,冷漠,、,发抖,、,意识改变,、,发绀,、,低血压和休克。,而且，在,急性KD期间,很有可能发生,心功能不全甚至急性心脏衰竭，所以应密切注意,患者的,生命体征，并,预防,突然,出现,循环血量,增加。,高发病率,罕见,全身性的,疲劳、发热、寒战、面部红斑,过敏反应,系统性副作用,食欲不振、肌痛、关节痛、肢肿,普通感冒症状、过敏反应、眼敛水肿,神经,头痛、偏头痛、头晕,无菌性脑膜炎、乏力、感觉异常,呼吸,呼吸短促、咳嗽、支气管痉挛,胸膜（腔）积液、输血相关性肺疾病、肺水肿,心血管,低血压、高血压、胸痛,心律不齐、心肌梗塞,胃肠,食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻,味觉障碍,肾脏,肾小管疾病、肾衰竭,皮肤,荨麻疹、红斑、丘疹、瘙痒,多形渗出性红斑,血液,溶血,血栓栓塞、高粘滞综合症、白细胞减少症,IVIG,注意事项,下列患者应该慎重使用IVIG：,1. IgA缺乏者：可能会发生过敏反应。,2. 肾损伤者：可能会导致肾功能进一步受损。,3. 有或既往有脑或心血管损害史者：如果高剂量的IVIG输注速率过快，可能会使血液粘度增加，导致血栓栓塞，如脑梗或心肌梗死。,4. 有血栓栓塞风险者：快速输注高剂量的IVIG可能会增加血液黏稠度，并导致血栓栓塞。,5. 患有溶血性贫血，失血性贫血，免疫缺陷，或免疫疾病的患者：在感染人类细小病毒B19后，可能导致严重的全身反应，如发烧和突然性或持续性贫血。,6. 心功能不全者：大剂量丙种球蛋白有可能导致心功能不全或加剧现有的心脏衰竭。,IVIG,证据等级,IVIG作为一线治疗：Ia类，A级。,对于耐IVIG的患者的IVIG,再,治疗：类，B级。,IVIG和类固醇的联合治疗作为可疑耐IVIG患者的一线治疗：Ib类，B级 。,IVIG,作用机制,1,1、抑制由糖皮质激素受体而引起炎症蛋白的转录；,2、抑制免疫细胞和由于非基因组活动所产生的炎性细胞因子，如改变细胞膜的功能等。,适应症,1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；,2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；,3、IVMP可作为治疗KD的,还未被临床试验认可的药物,。,2,甲基强的松龙冲击,静脉注射甲基强的松龙（IVMP）作用强大，能够快速发挥的免疫抑制作用，较少引起电解质失衡。,IVMP,治疗方法和剂量,3,对于肾脏疾病或结缔组织疾病的患者，IVMP的标准剂量是20-30,mg,/,Kg,IVMP，静脉滴注2-3小时，每天给予一次，连续1-3天。而对于KD的患者，要分情况处理：,1、联合IVIG作为一线治疗：一次性给予30,mg/Kg,IVMP。,2、耐IVIG患者的二线治疗：每天一次性给予30,mg/Kg,IVMP，连续1-3天。,因为IVIG的半衰期只有3,h,，因此，有报道提示可以每天给予1-2mg/kg的IVMP联合PSL，逐渐减量，持续1-3周。,Miura M, Tamame T, Naganuma T et al. Steroid pulse therapy for,K,awasaki disease unresponsive to additional immunoglobulin,therapy. Paediatr Child Health. 2011; 16: 47984.,IVMP,副作用,4,窦性心动过缓（6-82），高血压（10-91），高血糖症（6-55）和低温（6-9）。因此，在IVMP治疗期间必须监测患者的生命体征。可给予H2受体阻滞剂和/或其它抗酸剂以避免胃肠道溃疡的发生，也可给予肝素预防血栓形成。,证据等级,联合IVIG作为所有KD患者的一线治疗：Ib类，C级,联合IVIG作为可疑耐IVIG的KD患者的一线治疗：Ib类，B级,作为耐IVIG患者的二线治疗：IIb类，B级,5,IVMP,作用机制,1,1、通过细胞质类固醇受体，PSL抑制炎性细胞因子的基因的转录并促进抗炎性细胞因子的基因转录。,2、通过PSL抑制炎性细胞因子，趋化因子，以及细胞粘附分子抑制炎症。,3、此外，PSL刺激机体产生抗炎蛋白如脂皮质蛋白，IL-1受体拮抗剂，-2肾上腺素能受体和,IB,激酶。,泼尼松龙,适应症,1、经临床症状和实验室检查结果显示患者耐受IVIG；,2、经一线IVIG治疗后发现患者耐受IVIG；,3、PSL可作为治疗KD的,还未被临床试验认可的药物,。,2,泼尼松龙（PSL）具有强大的抗炎作用，可以快速解决由KD引起的血管炎，从而抑制了冠状动脉重塑的潜在风险,。,PSL,治疗方法和剂量,3,1、发热期间：与IVIG联合使用，每日2,mg/Kg,的PSL，分三次给药，静脉注射。,2、退热或一般情况改善后：PSL改口服。,3、CRP正常化后：初始每日2,mg/Kg,的PSL，分三次给药，持续5天。如果发热未复发，PSL剂量改为每日1,mg/Kg,，分两次给药，持续5天，然后PSL剂量降为每日0.5,mg/Kg,，一次性给药，持续5天。如果在减少剂量后发热复发，应综合考虑其他治疗，如增加PSL剂量，IVIG再治疗，或其他治疗。发热复发常见于PSL剂量从2,mg/Kg,减少至1,mg/Kg,后4-5天内。,Kobayashi T, Saji T, Otani T et al. Efficacy of immunoglobulin,plus prednisolone for prevention of coronary artery abnormalities,in severe Kawasaki disease: A prospective, randomised, open, blinded-endpoint trial. Lancet 2012; 379: 161320.,PSL,副作用,4,满月脸（绝大多数），退热后低温，,休克（0.08），感染（2.54），股骨头缺血性坏死病（0.36），胃肠穿孔（0.02），胃肠道出血（0.80 ），胃肠道溃疡（0.02），糖尿病（3.95），后囊下白内障（0.09），胰腺炎（0.03），充血性心脏衰竭（0.02），和肝功能受损（1.21），以及循环衰竭，心律失常，继发性肾上腺皮质功能不全，骨质疏松症，肌病，血栓，颅内压增高，癫痫发作，精神功能异常，青光眼，中心性浆液性脉络膜视网膜病变，食管炎，及黄疸（发生率不详）,。,PSL,禁忌症,5,1、伴感,染,且抗微生物制剂无效者,，如全身性真菌病,；,2、严重感染,伴肾功能下降或慢性肾功能衰竭,者；,3、有,急性心肌梗塞,史。,证据等级,IVIG联合PSL作为可疑耐IVIG患者的一线治疗：,Ib类，B级,；,耐IVIG患者,的二线治疗,：IIb类，C级,。,6,PSL,作用机制,1,1、中和可溶性,TNF-,，以及阻断,TNF-,与,TNF,受体（,p55,和,p75,）；,2、与表达在,TNF-,生产细胞表面的膜相关,TNF-,相结合，包括通过,补体依赖性细胞毒性和抗体依赖性,的,细胞毒性,诱导凋亡以及抑制,TNF-,产生；,3、,解离,已经与,受体,结合,的TNF-。,适应症,1、,耐IVIG,患者,。,2、作为治疗KD的,还未被临床试验认可的药物,。,2,英夫利昔单抗,川崎病患者的肿瘤坏死因子,（,TNF-,）血清浓度升高，而英夫利昔单抗（,IFX,）,通过,抑制,TNF-,的产生而达到抑制炎症的作用。,治疗方法和剂量,3,IFX,的半衰期,约9.5天，通常,一次性,给予,5,mg/Kg,的IFX溶入,200-500毫升的盐,水内,，,静脉滴注,至少2小时。,IFX,副作用,4,输液相关反应：因为IFX是嵌合单克隆抗体，可能引起过敏性反应。因此，要严密观察患者的症状，如发热，皮疹，皮肤瘙痒，头痛，以及定期监测患者的生命体征。有的患者会在反复使用IFX3天后出现迟发性超敏反应，包括肌痛，皮疹，发热，乏力，关节痛，皮肤瘙痒，手和脸浮肿，吞咽困难，荨麻疹，咽部疼痛，和头痛。,对儿童严重的不利影响和抗,TNF-,治疗的禁忌症,严重的不利影响,治疗部位的反应过度,输液反应,水痘感染,潜伏感染（肺结核等）,神经脱髓鞘疾病（多发性硬化症等）,神经精神副作用,疲劳，头痛，眩晕，抑郁，焦虑,疼痛放大综合征,恶性肿瘤,免疫原性,禁忌症,绝对禁忌症,活动性感染,反复感染和慢性感染史,现有的未经治疗的肺结核,多发性硬化，视神经炎,与阿那白滞素联合使用（抗,IL-1,受体拮抗剂）,活动或近期（前,10,年）恶性肿瘤（除皮肤肿瘤）,相对禁忌症,妊娠，哺乳,HIV,，,HBV,，或,HCV,病毒感染,IL,，白细胞介素,IFX,注意事项,5,1、如果患者在2个月内有过除卡介苗外的活疫苗接种，或者在1个月内有麻疹风疹，腮腺炎，或水痘的疫苗，则应推迟IFX使用。活动性感染存在者禁止使用。,2、心功能不全及恶性肿瘤患者慎重使用。,3、脱髓鞘疾病患者及过敏者禁止使用。,4、乙肝病毒携带状态和慢性病毒性肝炎存在者避免使用，活动期丙肝者禁止使用，因此IFX治疗前建议请小儿肝病专家会诊。,证据等级,治疗耐IVIG患者：IIB级，C级。,6,IFX,作用机制,1,通过稳定溶酶体膜，抑制包括胰蛋白酶在内的多种降解蛋白的释放。,抑制炎症因子的产生和分泌，例如TNF-。,阻断中性粒细胞和血小板产生的弹性蛋白酶，并且使其在释放时失活。,去除氧自由基并且减少细胞因子和细胞粘附因子的活动。,乌司他丁是一种人尿胰蛋白酶抑制剂，从人的尿液中提取，其主要作用是减少由蛋白质水解、水肿、坏死和出血引起的炎症性的血管损伤。,乌司他丁,适应症,耐IVIG患者。,初始治疗时与IVIG合用。,用作KD治疗的还未被临床试验认可的药物。,2,UTI,治疗方法和剂量,3,尽管小儿的最佳剂量还未确定，但是有相关报导表明静脉滴注5000U/kg，每天36次，每剂不超过50000U，持续3-4天。,乌司他丁在以300000U/10 mL静脉滴注时，半衰期只有40分钟。,乌司他丁被正式用于治疗下列两种情况：(1)急性胰腺炎早期（成人剂量2500050000U，静脉滴注，每天1-3次，之后剂量减量）；（2）急性循环衰竭（成人剂量100000U，静脉滴注，每天1-3次）。,UTI,副作用,4,过敏性休克：如果病人有既往药物过敏史、对含明胶的产品的过敏史或有乌司他丁既往过敏史的，应谨慎使用。,其他副作用：肝功能异常(0.5%)、白细胞减少症(0.2%)、皮疹,瘙痒(0.1%),腹泻(0.1%)、血管痛(0.1%)、AST和ALT增加、嗜酸性粒细胞增多症，和注射部位血管疼痛。,如果乌司他丁和丙种球蛋白从相同的路径给药，药物混合后会变得白色浑浊。为了避免这种情况，需要用不同的静脉输液路径给药。或者，可以先暂停丙种球蛋白输入，用生理盐水冲管后输入乌司他丁，之后再继续输入丙种球蛋白。,证据等级,5,一线治疗 IVIG加乌司他丁：IIa类，B级,耐IVIG患者： IIb类，C级。,UTI,作用机制,1,CsA阻碍抑制钙依赖磷酸酶，从而阻碍信号传导，进而抑制T细胞活化。通过去甲基化NFAT、IL-2基因的转录因子，阻断NFAT进入细胞核，同时也抑制细胞因子如IL-2的生成,。,环孢霉素A,三磷酸肌醇激酶,C,（,ITPKC,，,KD,易感基因）通过钙依赖磷酸酶,/,活化,T,细胞核因子串联抑制T细胞活化。ITPKC功能被抑制的患者可能会产生更多的炎症因子，如IL-2。因此，ITPKC是一种参与形成耐IVIG和CAA进展的关键基因。环孢菌素A（C,sA,）被用来阻断钙依赖磷酸酶功能和抑制细胞因子的产生。,适应症,1、,耐IVIG,患者,。,2、作为治疗KD的,还未被临床试验认可的药物,。,2,Onouchi Y, Gunji T, Burns JC et al. ITPKC functional polymorphism associated with Kawasaki disease susceptibility and,formation of coronary artery aneurysms. Nat. Genet. 2008; 40:,35,42.,CsA,治疗方法和剂量,3,通常每日给予4,mg/Kg,的,环孢菌素,，分2次餐前口服，也可以把药吸入1,ml,的注射器中为婴儿给药。有研究认为在KD急性期，C,sA,的吸收会逐渐减少。因此他们把起始剂量定为每日3-5mg,/Kg,，静脉注射。当发热缓解后，调整为每日10,mg/Kg,，分2次口服，,每次,5,mg/Kg,。原则上，在第3天的第5次给药前应该监测,CsA,的血药浓度以确保在治疗范围内（60-200,ng/ml,）。如果不在治疗范围内且发热持续存在，那么剂量要增加到每日5-8,mg/Kg,。虽然还没有明确规定,CsA,的治疗时长，但是一般使用,CsA,直到,CRP,恢复正常，一般约10-14天。如果剂量逐渐减少，治疗时间更长。还应每日用30-50,mg/Kg,的阿司匹林联合,CsA,直到确认退热。,Suzuki H, Terai M, Hamada H et al. Cyclosporin A treatment for,Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous,immunoglobulin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30: 8716.,CsA,副作用,4,目前还没有报告指出,CsA,治疗KD有严重副作用。约40%患者在治疗后3-7天内在血清中检测出高血钾（无症状）。因为血浆样本并不能给出高血钾的证据，因此可能是因为假性高血钾。也有报告关于低镁血症，但还没有报告关于因电解质失衡而引起的心律失常。长期使用,CsA,的患者可能存在一些其他副作用，如血压升高，恶心和呕吐，发抖，高血糖，高尿酸血症，高脂血症等。,证据等级,类，,C,级。,5,Suzuki H, Terai M, Hamada H et al. Cyclosporin A treatment for,Kawasaki disease refractory to initial and additional intravenous,immunoglobulin. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30: 8716.,CsA,作用机制,1,MTX,是一种叶酸抑制剂，在药理学上具有以下作用：1.抑制嘌呤合成；2.增加腺苷释放；3.抑制炎症因子产生；4.抑制淋巴增殖；5.抑制中性粒细胞等迁移和粘附；6.抑制血清免疫球蛋白。然而，低剂量的MTX抑制炎症的机制还未被确认。,甲氨蝶呤,适应症,1、,耐IVIG,患者,。,2、可作为治疗KD的,还未被临床试验认可的药物,。,2,甲氨蝶呤（MTX）对于耐IVIG患者具有减轻发热、抑制炎症反应等作用。,Lee TJ, Kim KH, Chun JK, Kim DS. Low-dose methotrexate,therapy for intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. Yonsei Med. J. 2008; 49: 71418.,MTX,治疗方法和剂量,3,10mg/m,2,的MTX，口服，一周一次，不用补充叶酸，直到退热。在L,ee,等人的报道中，MTX中间剂量为20,mg/m,2,（范围10-50），分2次给药。,副作用,标准剂量的MTX的副作用有：胃肠道不适，脱发和骨髓抑制，但是在低剂量使用时不会出现这些副作用。除此之外，副作用还有：休克、过敏、骨髓抑制、感染、肝功能受损、和急性肾衰。,4,证据等级,类，,C,级。,5,MTX,作用机制,1,细胞因子风暴是一种KD的主要病理过程。即使是耐IVIG患者，PE也把血中细胞因子移除从而减少炎症反应。PE治疗之后，血清中的细胞因子和化学因子的水平显著下降，尤其是IL-6和TNF受体。,适应症,耐IVIG患者。,2,血浆置换,血浆置换（PE）直接把血液中的细胞因子和化学因子移除，使得病人从细胞因子风暴中快速恢复。,PE,治疗方法和剂量,3,置换液：5%的白蛋白,置换总量：约为1-1.5倍的循环总量（,ml,）,计算方法：,体重（K,g,）/,13,(1Hct/100) 1000 (Hct,，红细胞压积,%),。,治疗途径：股静脉、锁骨下静脉、颈内或颈外静脉，使用6-7F,r,的儿童使用透析双头导管。,肝素抗凝：在治疗中需使用肝素抗凝，开始时，静脉注入少量肝素，然后以15-30,u,/Kg/,h,的速度输入肝素，使活化的凝血时间在180-250,s,内。治疗中要使病人保持镇静。,PE,副作用,4,主要副作用：低血压、低血容量、和休克。此外，置换液（就冰冻血浆而言）可能会引起湿疹、荨麻疹、过敏反应、低血钙，还有发热、恶心、呕吐和凝血障碍等。,因为体外循环总量超过患儿的循环总量，所以，也许可以减少置换量以降低低血压的风险。,证据等级,类，,C,级。,5,PE,作用机制,1,阿司匹林通过环氧化酶-1的活化来阻断血栓素,2(TXA2),的合成，以此起到不可逆地抑制血小板凝集的作用。阿司匹林可以同时阻断前列腺素,E2,（,PGE2,）的形成起到抗炎作用。,阿司匹林,因为阿司匹林的作用机制因剂量而异，所以在KD的发热阶段，由于阿司匹林的吸收减少和低白蛋白，为了达到预期的抗凝效果，通常使用中、高剂量的阿司匹林，而在发热之后的阶段，发生CAA的风险已明显下降，通常使用低剂量来抑制血小板凝集。,适应症,所有患者。,2,ASA,治疗方法和剂量,3,1、口服。,2、在美国，通常将高剂量的阿司匹林约80-100,mg/Kg/,天与IVIG合用作为初始治疗。,3、在日本，通常用较少剂量阿司匹林约30-50,mg/Kg/,天与IVIG合用，分3次服用。,4、退热48-72h后，可以将剂量减少到每日一次3-5,mg/Kg,。,5、即使是没有,CAA,的患者，在症状出现后，阿司匹林依然要继续使用6-8周。,ASA,副作用,4,1、高剂量的阿司匹林可能会导致出血、哮喘发作、肝功能受损和消化道溃疡。,2、其他副作用有咯血、荨麻疹、皮疹、食欲不佳和肾损伤。,3、肝功能不全较常见，所以必须进行常规肝酶监测，如发现异常，应减少剂量或临时停止治疗。,4、对于患有水痘或流感的患儿，应警惕R,eye,综合症的发生。现有证据还不能证明长期使用低剂量阿司匹林的儿童有患R,eye,综合症的更高风险，但这些病人还是应该接种流感疫苗来确保安全。,证据等级,5,IVIG+阿司匹林的一线治疗：,I,a,类，,A,级,ASA,其他抗血小板药物,这些抗血小板药物治疗KD的适应症都是未被临床试验认可的。,抗凝剂,在,KD急性期,，,凝血/纤溶系统被激活。因此，,在恢复期，,CAA,患者,需要,通过,抗凝,治疗,来,抑制,凝血/纤溶系统,的,激活,，而无CAL的患者没有必需进行抗凝治疗,。,目前常用的抗凝治疗主要有华法林、普通肝素、低分子肝素治疗以及溶栓治疗。虽然,华法林,作为,广泛口服抗凝剂，但,对于,紧急治疗的患者，,应该先,静脉注射普通肝素（UFH），,然后,改用华法林治疗。,作用机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子II，VII，IX和X的生物合成达到抗凝血作用,适应症：大、中型CAA，急性心肌梗死，CAA血栓形成。,治疗方法：口服，0.05-0.12mg/Kg，单一剂量。KD患者应根据凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（PT-INR）调整剂量，使得在PT-INR是1.6-2.5（凝血试验值：10-25）。此外，美国心脏协会（AHA）推荐KD患者的华法林使用剂量为0.05-0.34mg/Kg，并调整剂量使PT-INR保存在2.0-2.5之间。,副作用：出血，常见鼻出血和牙龈，应严密监测颅内和腹腔出血。华法林能够穿过胎盘屏障，导致胚胎疾病如发育不全/软骨发育不良，中枢神经系统疾病，和畸形的可能性，因此禁止用于孕妇。还有过敏性反应，肝功能受损/黄疸等 。,证据等级：,b类，C级。,华法林,1,JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and management of cardiovascular sequelae in Kawasaki disease (JCS 2008) digest version. Circ. J. 2010; 74: 19892020.,作用机制：通过结合抗凝血酶,（AT-,）起到抗凝血作用，是许多凝血因子（,，,，,，,，,，,）生理抑制剂。,治疗方法：普通肝素的有效半衰期是1-2,h,。50U/kg的初始剂量静脉输注10分钟，然后剂量改为20-25U/K,g,/,h,，使活化部分凝血酶时间（APTT）保持在60-85秒之间（APTT控制在1.5-2.5倍间）。婴儿可能需要相对较大的剂量。,副作用：最显著的副作用是出血；其他副作用包括肝素诱导的血小板减少症（HIT），肝功能损害，皮疹，腹泻，脱发。长期使用普通肝素可能导致骨质疏松症。,证据等级：,III,级，C级,。,普通肝素,2,作用机制：间接,通过,抗凝血酶,（,AT-,）,起到,抗凝作用,。,治疗方法：婴儿,12,个月：治疗剂量：,300,U,/kg,/天,，分,2次给药,（每12小时）,；,预防,剂量,：150,U,/kg/天，分2,次给药,（每12小时,）。,儿童/青少年,：,治疗,剂量,：200,U,/kg/天，分2,次给药,（每12小时）,；,预防,剂量,：100,U,/kg/天，分2,次给药,（每,12小时）。在使用LMWH治疗时，要使活化部分凝血酶时间（APTT）保持在60-85秒之间（APTT控制在1.5-2.5倍间）,副作用：,出血,的发病率,比普通肝素低,，,皮下出血（3.8），HIT（0.4），头痛/眩晕（1至10），便秘/腹泻（1至10），异常肝功能（1至1,0,）,等。,证据等级：,III,级，C级,。,低分子肝素（LMWH）,3,大多数的KD相关急性心肌梗死发生在KD发病的2年内，且大多数是由于新血栓的形成而造成的。美国心脏协会（AHA）指出，溶栓治疗的最佳时期应在血栓形成的12小时内。,作用机制：溶栓药物是一类属于纤溶酶原激活物（PA）的酶蛋白，它能够将纤溶酶原转化为纤溶酶，激活纤溶系统。纤溶酶的酶活性增加可导致纤维蛋白的分解代谢和溶解已形成的溶栓。,临床分类,：第一代溶栓药物：尿激酶（UK）、链激酶（SK）。第二代溶栓药物：组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），包括阿替普酶、那沙普酶。它们比第一代溶栓药物具有与纤维蛋白更强的亲和力以及更强的溶栓效果。第三代溶栓药物：包括进一步改造的t-PA、孟替普酶等，它们具有更长的半衰期和对纤维蛋白有更强的亲和力，进一步的促进纤溶酶原的活化。,适应症：急性心肌梗死或内动脉瘤血栓；冠状动脉血栓突然增大；,治疗,KD,未被临床试验认可。,溶栓,4,治疗方法和副作用：,证,据,等级：,IIb,类，C级,。,抗心绞痛药和冠状动脉扩张剂,在KD急性期，,心绞痛症状,是极为罕见的，通常出现这种症状的多为1-2岁的患儿。,受体阻滞剂,：,稳定劳力性心绞痛的首选。-阻滞剂,能,降低心肌工作量及耗氧量，通过延长舒张期增加冠状动脉血流量,。,为了避免引起身体其他器官的不良反应，推荐使用选择性1受体阻断剂。,钙拮抗剂,：,抑制钙进入血管平滑肌细胞,，对预防,冠状动脉痉挛非常,重要,，,是,治疗冠痉挛性心绞痛的首选。KD相关的心肌梗死经常,在,睡眠过程中发生，,而且通常是由于,冠状动脉痉挛,而,诱发,的,。但,禁止,用于新生儿,到,婴儿早期。,硝酸盐,：,扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，降低前，后负荷，从而降低了左心室的工作量，从而减轻心肌缺血。,但在,KD,急性期,，,血管,内皮细胞,存在,持续性损害。因此，硝酸盐可能无法有效地扩张受损,的,冠状动脉。,尼可地尔,：为,混合药物，可以选择性地扩张冠状动脉，并抑制冠状血管痉挛。,同时也,影响线粒体，,可以预防,心肌缺血。,证据,等级：,b类，C级,。,