重症医学科

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,重症患者的感染与抗菌药物,重症医学科,第一节,呼吸机相关性肺炎（Ventilator-Associated Pneumonia,，VAP,）,内容概要,概念,危险因素,发病机制,诊断,治疗,预防,概念:,机械通气至少48小时或人工气管拔管48小时以内发生的肺炎，主要是细菌性肺炎 。,其发生率是普通病人的6-21倍，发生率为924%。,每插管1天，发生机率增加13%。,死亡率比普通病人高2-10倍。,Young PJ, et al. Anaesthesia 1999, 54: 1183-97,VAP对预后的影响,一、危险因素,1,、宿主因素,:,老年、严重的基础疾病、免疫抑制和营养不良。,2,、曾使用抗生素、制酸药物、激素、昏迷。,3,、吸入和返流的因素：气管插管、留置胃管、仰卧位。,4,、延长机械通气时间，增加与受污染的呼吸治疗仪或医务人员带菌的手接触的机会。,5,、呼吸系统的正常防御和廓清功能受损：气管插管、外科手术、疼痛损害咳嗽反应、限制病人活动。,二、发病机制,呼吸道和全身防御机能受损,口咽部定植菌的误吸（最重要感染途径）,胃十二指肠定植菌逆行和移位,吸入带菌的气溶胶,细菌生物被膜及医务人员的手、呼吸机管道等。,主要致病菌：,革兰氏阴性杆菌,三、诊断,临床诊断,前提和基础,病原学诊断,确定肺炎为感染性、选择抗感染方案和决定治疗成败的关键,组织学诊断,金标准,1、临床诊断标准,：,发热、咳脓性痰、白细胞增加、X线胸片上出现,新的浸润影,。,注意与机械通气前即有肺炎相鉴别,简化的临床肺部感染评分,参数,数值,0,1,2,1,体温，,36.5 且 38.4,38.5 且 38.9,39.0 或 36.0,血白细胞，mm,-3,4000且 11000, 11000,气道分泌物,少量,中等,大量,脓性,PaO,2,/FiO,2,，mmHg, 240 或存在 ARDS, 240 且无 ARDS,胸片,无浸润影,弥漫性(或斑片状)浸润,局灶性浸润,注：总分为10分，CPIS 5分提示存在VAP(机械通气情况下),Luna C, et al. Crit Care Med, 2003, 31:676-82,2、组织学诊断 ：,炎性细胞浸润,纤维素渗出物和细胞碎片,中性粒细胞有吞噬细菌,肺组织坏死,开胸肺活检和组织学诊断,开胸肺活检采集标本作病原学和组织学检查是诊断肺炎的最准确方法。通过组织标本培养获得病原学证据，并同时作组织学检查，以排除其他病变。,目前因BAL、PSB等技术诊断HAP的可靠性提高，肺活检临床较少使用，仅限于病情持续恶化，经多种检测无法证明感染或需尽快作出某种特异性诊断时（如肺纤维增殖性病变）。,肺炎的组织学诊断标准规定为：,肺泡及细支气管远端有中性粒细胞浸润、革兰氏染色可见纤维素渗出物和细胞碎片、中性细胞吞噬细菌现象或因产生过多的蛋白溶解酶致肺组织坏死,。,标本采集可通过经支气管肺活检（TBLB）、经皮肺活检、开胸肺活检及尸检。然而这个“金标准”仍存在3个主要问题：,肺组织标本难以获取，更难重复。即使通过尸检、肺活检获取肺标本，难以在肺炎发病同时获得，也就不能肯定肺病理变化是否代表临床发病时情况。经验性抗生素、糖皮质激素治疗，常使培养结果及组织学表现变得不可靠。,3、病原学诊断：,保护性毛刷取痰术（PSB): 10,3,CFU/ml,支气管肺泡灌洗术（BAL)：10,4,CFU/ml,经气管内导管抽吸分泌物（ETA):10,6,CFU/ml,痰涂片革兰染色(每个低倍视野下的多形核白细胞不少于25个，上皮细胞不多于10个),微生物学培养和药敏,（cfu/mL指的是每毫升食品中含有的微生物群落总数 ）,注意区别定殖与感染,定植菌是长期生长在人体某个部位的的细菌，如：乳酸菌，大肠杆菌。一定程度上是无害菌，如果菌群失调，或是部位转移就会有症状了。,四、治疗,(一)医院感染菌耐药性变迁,19501970,以MSSA为主,19701980,出现MRSA，并出现耐氨基糖苷类革兰氏阴性杆菌,19801990,MRSA对喹诺酮耐药 ，肠球菌耐万古霉素,1990至今,MRSA耐万古霉素 ，肠球菌耐所有抗生素,甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA),耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),（二）抗生素治疗：,阶段一：病原菌不明确的,经验性选药,阶段二：病原菌明确后的,目标性选药,1、经验性治疗,：,选择正确抗生素,使用最佳的抗生素剂量,给药途径正确,必要时联合用药,抗生素治疗的原则,主要包括三方面：,第一个原则是：,要考虑当前这次抗生素治疗之前病人使用过什么抗生素；,第二个原则是：,采用恰当的给药剂量；,第三个原则是：,迅速使用抗生素。,最初的经验性抗生素治疗应,覆盖革兰氏阴性杆菌和阳性球菌,，以提高首次用药的成功率，治疗48至72小时后再根据培养结果调窄抗生素 。,早发（15菌落形成单位(Colony Forming Unit,CFU)）。,（二）导管相关感染,1、出口部位感染,(exit-site infection)：是指出口部位2cm内的红斑、硬结和(或)触痛；或导管出口部位的渗出物培养出微生物，可伴有其他感染征象和症状，伴或不伴有血行感染。,2、隧道感染,(tunnel infection)：指导管出口部位，沿导管隧道的触痛、红斑和/或大于2cm的硬结，伴或不伴有血行感染。,3、皮下囊感染,（pocket infection)：指完全植入血管内装置皮下囊内有感染性积液；常有表面皮肤组织触痛、红斑和/或硬结；自发的破裂或引流，或表面皮肤的坏死。可伴或不伴有血行感染。,4、导管相关血行感染,（catheter related bloodstream infection CRBSI):指留置血管内装置的患者出现菌血症，经外周静脉抽取血液培养至少一次结果阳性，同时伴有感染的临床表现，且除导管外无其他明确的血行感染源。,Notice：,在明确血管内CRBSI（导管相关血行感染）时应注意区别感染,是,直接源于导管,还是,因其他感染部位导致的血行感染，因为有些菌血症导致的BSIs（catheter-associated BSIs）是继发于手术切口感染、腹腔内感染、院内获得性肺炎、泌尿系感染等。,故导管相关的血行感染仅限于导管感染导致的血行感染，能够排除其他部位感染，且导管尖端培养与血培养为同一致病菌。,但目前临床实际过程中两者较难区分。,二、流行病学,导管的血行感染发生率：导管日。,最主要的病原体 ：,革兰阳性菌,随着广谱抗生素应用日趋广泛，,真菌,在院内血行感染中的比例越来越高。,白色念珠菌,是常见的病原体。,病原菌的种类与病死率有一定相关性：,金黄色葡萄球菌引起的CRBSI的死亡率高达8.2%。凝固酶阴性的葡萄球菌所致的CRBSI的死亡率较低，约为0.7%。真菌所致导管相关感染的死亡率国内外尚无统计数据。,微生物引起导管感染的方式有以下三种：,（1）皮肤表面的细菌在穿刺时或之后，通过皮下致导管皮内段至导管尖端的细菌定植，随后引起局部或全身感染；,（2）另一感染灶的微生物通过血行播散到导管，在导管上黏附定植，引起CRBSI；,（3）微生物污染导管接头和内腔,导致管腔内细菌繁殖，引起感染。,其中，前两种属于腔外途径，第三种为腔内途径。,在短期留置（小于1周）的导管如周围静脉导管、动脉导管和无套囊非隧道式导管中通过,腔外途径感染,最为常见。,在长期留置（大于1周）的导管如带袖套式的隧道式中心静脉导管、皮下输液港和经外周中心静脉导管中，,腔内定植为主要机制,。,三、诊断,（一）临床表现,发热、寒颤或置管部位红肿、硬结、或有脓液渗出，医院获得的心内膜炎，骨髓炎和其他迁徙性感染症状 。,应注意结合实验室检查,诊断标准,有1次半定量导管培养阳性(每导管节段15CFU)或定量导管培养阳性(每导管节段1000CFU)，同时外周静脉血也培养阳性并与导管节段为同一微生物；,从导管和外周静脉同时抽血做定量血培养，两者菌落计数比（导管血：外周血）5：1；,从中心静脉导管和外周静脉同时抽血做定性血培养,中心静脉导管血培养阳性出现时间比外周血培养阳性至少早2小时;,外周血和导管出口部位脓液培养均阳性，并为同一株微生物。,具备上述任1项，可,确诊,导管为感染来源,临床诊断,具有严重感染的,临床表现,，并导管头或导管节段的定量或半定量培养,阳性,，但血培养阴性。除了导管无其他感染来源可寻，并在拔除导管48小时内未用新的抗生素治疗，,症状好转,；,菌血症或真菌血症患者，有发热、寒颤和/或低血压等临床表现且至少两个血培养阳性（其中一个来源于外周血）其结果为同一株皮肤共生菌，但导管节段培养阴性,且没有其他可引起血行感染的来源可寻。,具备上述任1项，提示导管,极有可能,为感染的来源,拟诊,具有导管相关的严重感染表现，在拔除导管和适当抗生素治疗后症状消退；,菌血症或真菌血症患者，有发热、寒颤和/或低血压等临床表现且至少有一个血培养阳性（导管血或外周血均可），其结果为皮肤共生菌，但导管节段培养阴性，且没有其他可引起血行感染的来源可寻;,具备上述任一项，,不除外,导管为感染的来源,四、预防,医护人员的教育与培训,条件允许，血管内导管应尽早拔除,洗手、无菌操作、正确选择消毒剂、合理更换敷料等,尽量选择导管接头和管腔最少的中心静脉导管,尽量选择一次性密闭式压力传感系统，并将压力监测系统和液体输注途径分开。,五、治疗,（一）导管相关感染的处理,导管本身的处理,必要的检查和化验,仅有发热,如血流动力学稳定，无持续血行感染的证据、无导管局部或迁徙感染灶时，,可不常规拔除导管，行,导管内血与周围血培养,发热合并严重疾病状态、穿刺点脓肿 ；,中心静脉导管合并金葡菌感染；,G-杆菌、念珠菌导致相关菌血症；,伴严重感染、血流动力学异常、持续性菌血症 ；,及时拔除导管,（二）抗菌药物治疗,一旦怀疑血管内导管相关感染，无论是否拔除导管，除单纯静脉炎外，均应采集血标本，并,立即行抗菌药物治疗,1.,经验性抗菌药物应用,2.,目标性抗菌药物应用,3.,相关血行感染严重并发症的处理,1.经验性抗菌药物应用,参照患者疾病的,严重程度,、可能的,病原菌,、以及当时,当地病原菌流行病学特征,选用,可能覆盖,病原微生物的抗菌药物,糖肽类,抗菌药物应作为导管相关感染经验性治疗的首选药物。,2.目标性抗菌药物应用及抗菌药物疗程,抗菌药物治疗反应性好 2周以内,合并：感染性心内膜炎 46周,骨髓炎 68周,感染性血栓性静脉炎 46周,隧道感染或者植入口脓肿 710天,金葡菌至少2周,念珠菌至临床症状消失和血培养最后一次阳性后两周,3.导管相关血行感染严重并发症的处理,1）感染性心内膜炎,2）感染性血栓性静脉炎,1）感染性心内膜炎,抗菌药物治疗应大于4周,如为真菌性心内膜炎，抗菌药物疗程不低于6周，必要时需外科手术治疗,2）感染性血栓性静脉炎,拔除导管,抗凝如低分子肝素(中心静脉受累时),外科切开引流或结扎切除受累的静脉等,不推荐溶栓治疗,抗菌药物疗程一般46周,第三节,重症患者侵袭性真菌感染（invasive fungal infections, IFI ）诊断与治疗,一、流行病学,1、ICU患者IFI的发病率呈显著增多趋势：,在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断升高，约占医院获得性感染的815%。以,念珠菌,为主的酵母样真菌和以,曲霉菌,为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。,2、重要病原菌：念珠菌和曲霉,（侵袭性真菌感染主要与念珠菌和曲霉菌相关，占真菌感染的90%左右）,ICU患者IFI仍以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。,侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升,占所有IFI的5.9%12%。曲霉属,中,最常见的是烟曲霉、黄曲霉及黑曲霉。,3、病死率：,ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液系统肿瘤患者。,侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，而侵袭性曲霉感染病死率更高，,是免疫功能抑制患者死亡的主要原因。,4、ICU患者IFI的高危因素,1）. 中性粒细胞减少症,2）. 糖尿病,3）. 艾滋病,4）. 重度联合免疫缺陷病,5）. 过氧化酶缺乏,6）. 广谱抗生素,7）. 留置导管,8）. 大外科,9). 器官移植,10). 新生儿,11). 严重疾病,12). 静脉药瘾者,二、常见病原真菌的特点,分类：,真性致病菌,：,真性致病菌仅由少数致病菌组成,主要包括组织胞浆菌和球孢子菌,它们可侵入正常宿主,也常在免疫功能低下病人中引起疾病,.,在免疫功能受损的病人中,由真性致病菌所致的感染常为,致命性,的。,条件致病菌,：,条件致病菌主要包括念珠菌和曲霉,多侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌,曲霉,隐球菌和毛霉是最常见引起,IFI,的病原菌。,各种念珠菌感染所占的比例,念 珠 菌,白色念珠菌,念珠菌是最常见的一类条件致病菌,常见的致病性念珠菌(假丝酵母菌)有:白念珠菌,热带念珠菌,近平滑念珠菌,光滑念珠菌,克柔念珠菌,季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。,念珠菌培养产生酵母样菌落.显微镜下,除光滑念珠菌外,大部分念珠菌在培养基上均可产生,假菌丝及芽孢,白念珠菌还可产生厚膜孢子.,。,念珠菌广泛存在于自然界中,大多无致病性.作为人体的正常菌群,只有在机体防御 机制受损时才会引起疾病。,其毒力由多种因素决定,包括念珠菌与组织的黏附性,念珠菌,酵母相-菌丝相,的双相性等,同时念珠菌感染与机体防御功能密切相关。,曲 霉 菌,烟曲霉,黄曲霉,曲霉为条件致病菌,致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉,黄曲霉和土曲霉等。,曲霉的鉴定主要还是依赖形态学特征:,通常以菌落形态和分生孢子头的颜色进行群的划分;然后 以分生孢子的形态,颜色,产孢结构的数目,顶囊的形态以及有性孢子的形态等进行种的鉴定.强调培养条件的标准化,常用的培养基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂. 曲霉孢子约 25m 大小,易在空气中悬浮。,吸入孢子后可引起曲霉病,肺和鼻窦最易受累,依据宿主的免疫状态可产生多种不同的临床类型。在免疫功能正常个体,曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的限局性感染;在免疫功能严重受损患者,曲霉可在肺部或鼻窦处大量生长,然后播散至身体其它器官,隐球菌,好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮、器官移植等患者,隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌,它包括两个变种,即新生隐球菌新生变种和格特变种。,新生隐球菌,广泛分布于世界各地,常存在于鸽粪等鸟类的排泄物中,几乎所有的艾滋病患者并发的隐球菌感染都是由该变种引起。,格特变种,主要分布于热带,亚热带地区,可从桉树中分离到。,新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌落,显微镜下可见到球形或椭圆形酵母细胞,直径 25m,第一代培养物有时可见小的荚膜.脑脊液直接涂片,可见到隐球菌的酵母细胞 有较宽的荚膜。健康人对该菌有免疫力,只有当机体抵抗力降低时,病原菌才易于侵入人体致病。,该菌最常侵犯中枢神经系统,也可引起严重的肺部病变,其主要感染途径为呼吸道.隐球菌病 好发于艾滋病(AIDS) ,糖尿病,晚期肿瘤,系统性红斑狼疮(SLE) ,器官移植等患者,卡氏肺孢子菌,主要引起肺部感染，主要见于AIDS与免疫功能受损者,卡氏肺孢子菌主要引起肺部感染,称为卡氏肺孢子虫肺炎(Pneumocystis carinii pneumonitis,PCP) 。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者。,关于卡氏肺孢子菌的分类学地位, 迄今仍有争议. 近年来分子生物学研究显示卡氏肺孢子菌与真菌有平均60%的相似性, 而与原虫只有20%的相似性,支持卡氏肺孢子菌为真菌的观点。,该菌目前尚不能在体外培养获得,主要依靠直接涂片六胺银染色诊断.PCR 技术可作 为辅助诊断手段,常见真菌感染部位,白色念珠菌,平滑念珠菌,克柔念珠菌,近平滑念珠菌,白色念珠菌,白色念珠菌,热带念珠菌,霉菌,酵母菌,曲霉菌,毛霉菌,镰刀菌,新型隐球菌,三、IFI的定义,IFI是,指真菌侵入人体组织、血液，并在其中生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程。,四、重症患者IFI的诊断,级别：,确诊、临床诊断、拟诊,组成部分 ：危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学,组织病理学仍是诊断的金标准,侵袭性真菌病分级诊断,级别,危险因素,临床特征,#,微生物学,组织病理学,确诊,+,+,+*,+,临床诊断,+,+,+,-,拟诊,+,+,-,-,注：包括影像学；+：有，-：无；* 肺组织、胸液、血液培养阳性,诊断IFI的参照标准,1、危险（宿主）因素：,（1）无免疫功能抑制的基础疾病的患者，经抗生素治疗72-96小时仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群, 患者因素：,a、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况。,b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植。,持续定植指每周至少有2次在非连续部位的培养显示阳性；多部位定植指同时在2个部位分离出真菌，即使菌株不同。,若有条件，高危患者2次/周筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例。, 治疗相关性因素,：a、各种侵入性操作：,机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。,b、药物治疗：,使用3种抗生素/广谱抗生素、多成分输血、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等。,c、高危腹部外科手术：,包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。,（2）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者,（如：血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在移植物抗宿主病等），当出现体温36，满足下列条件之一的属于高危人群, 存在免疫功能抑制的证据，指有以下情况之一：,a、,中性粒细胞缺乏（0.5109/L）且持续10天以上；,b、,之前60天内出现过粒缺并超过10天；,c、,之前30天内接受过或正在接受免疫抑制治疗或放疗（口服免疫抑制剂;2周或静脉化疗;2个疗程）；,d、,长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松以上;2周）。, 高危的实体器官移植受者,如：,a、肝移植伴有下列危险因素：,再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。,b、心脏移植伴有下列危险因素：,再次手术、CMV感染、移植后需要透析、病区内在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等。,c、肾移植伴有下列危险因素:,年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染、术后出现中性粒细胞减少症等。,d、肺移植伴有下列危险因素：,术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等。, 满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任一条危险因素。,2、临床特征：,（1）主要特征,：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。,如：侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征(air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。是否出现上述典型影像学特征，取决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表现。,（2）次要特征：,满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）三项中的两项。如：, 呼吸系统：,近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等）；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。, 腹腔：,具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常（如：WBC200 mm3）。, 泌尿系统：,具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC10个/HP）；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑。, 中枢神经系统：,具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如：精神异常、癫痫、偏瘫、神经根瘫痪、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性细胞。, 血源性：,当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其它的感染部位,，,也要高度怀疑存在血源性真菌感染。,3、微生物学检查,：,所有标本应为新鲜、合格标本；其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新近的基于非培养的诊断技术。包括：,（1）,血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；,（2）,血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；,（3）,未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；,（4）,直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；,（5）,更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；,（6）,气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；,（7）,经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；,（8）,经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。,（9）,血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。,（一）确诊,深部组织感染,真菌血症,导管相关性真菌血症,（二）临床诊断,至少具有1项危险（宿主）因素，具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征，并同时具备至少1项微生物学检查结果阳性。,（三）拟诊,至少具有1项危险（宿主）因素，具备1项微生物学检查结果阳性，或者具有可能感染部位的1项主要临床特征或2项次要临床特征。,（四）诊断IFI的参照标准,1.,宿主因素,无免疫抑制+抗生素3-4d+发热、感染,侵入性操作、长期使用抗菌素、输血、肠外营养等,免疫抑制 +38或65y and,基础疾病,念珠菌定植,2.临床特征,主要特征 ：特殊影像学改变,次要特征 ：满足下述可疑感染部位如呼吸、腹腔、泌尿、中枢、血液等相应症状、体征、至少1项支持感染的实验室证据（常规或生化检查）3项中的2项,侵袭性肺曲霉感染,侵袭性肺念珠菌感染,3.微生物学检查,抗原阳性/直接镜检或细胞学检查,预防,一般预防,靶向预防,预防性抗真菌药物,(,氟康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净与米卡芬净,等,),治疗,一、治疗原则,经验性治疗 拟诊IFI,抢先治疗 临床诊断IFI,目标治疗确诊IFI,IFI诊断困难、需要时间长,治疗越及时，越能改善预后,1.经验性治疗：,针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。,2.抢先治疗：,针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。,3.目标治疗：,针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当依据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整用药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,适应症,适应证,两性,霉素B,卡泊,芬净,伊曲康唑,氟康唑,伏立康唑,念珠菌病,曲霉菌,隐球菌,毛霉菌,镰刀菌,作 用 机 理 分 类,代表性类别,代表性品种,作用于细胞膜,麦角固醇结合剂,多 烯 类,两性霉素B,作用于细胞壁,-1，3葡聚糖合成酶抑制剂,棘白菌素类,卡泊芬净,米卡芬净,作用于细胞膜,固醇14-去甲基酶抑制剂,唑 类,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,作用于细胞核,抑制RNA、DNA合成,氟胞嘧啶类,5-氟胞嘧啶,各类抗真菌药作用机制及位点,米卡芬净,卡泊芬净,阻断细胞,1,3-D-,葡聚糖的合成,两性霉素B,与细胞膜上的麦角醇结合，,破坏细胞膜通透性,伏立康唑,伊曲康唑 酮康唑,氟康唑,阻断细,胞色素P450的催化下生成14-去甲基羊毛醇,阻断麦角醇的合成,5-FC,阻止DNA和蛋白质的合成,核酸合成,DNA,合成,羊毛甾醇,麦角醇,RNA,合成,蛋白质合成,细胞壁,细胞膜,氟康唑,抗真菌谱不广：白念珠菌、隐球菌,药动学特点多：口服吸收快而完全、浓度与与剂量基本平行，进食影响小,分布好、血透可清除。不良反应少,耐药率见增高,氟胞嘧啶,抗真菌谱窄：念珠菌、隐球菌、着色芽生菌,药动学特点多：口服吸收快而完全、血药浓度与注射给药相同蛋白结合率低分布广、肾排泄为主。,不良反应少：过敏、肝酶、白细胞、血小板减少,两性霉素B脂质体,LFABs在美国及欧洲批准的三种剂型：ABCD、ABLC和L-AMB;,同等疗效下，LFABs的使用剂量较其普通剂型大（LFABs较多的被网状内皮系统细胞吞噬）；,LFABs较普通剂型肾毒性小（LFABs与肾小管上皮细胞的亲附性低）；,不良反应：胸部不适、季肋部疼痛及气促；,剂量：35mg/kg/d，但一项关于L-AMB前瞻性、随机性临床试验证实3mg/kg/d与10mg/kg/d的疗效相同，目前推荐使用剂量3mg/kg/d。,伊曲康唑,为一种高分子量、脂溶性药物；,低PH及脂类饮食有利于药物吸收；,危重病人不推荐使用；,剂量：200mg 静脉滴注 bid 2天，继之以200mg 静脉滴注 qd 12天,伏立康唑,静脉使用时由于环糊精在肾脏的累积而对肾功能产生影响，口服无此效应；,CYP2C19单基因多态性可能造成,代谢减慢,，形成肝脏毒副作用；,推荐剂量：6mg/kg/12h，以后4mg/kg/12h,择期口服序贯治疗,副作用：闪光感、肝毒性、皮疹。,棘白菌素,抗真菌静脉制剂，作为全身抗侵袭性真菌的药物；,卡泊芬净适用于确诊和对其他药物耐药的侵袭性念珠菌,曲霉菌感染或联合治疗；,推荐剂量：70mg 静脉滴注 D1,继之50mg/d 静脉滴注。,二、器官功能障碍与抗真菌治疗,转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现,转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时,监测肝功+继续用药,监测肝功+考虑停药,肝功能不全,转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用,伊曲康唑,。,轻-中度肝功能不全，在密切监测肝功能的情况下使用,伏立康唑,，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。,卡泊芬净,在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分56)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分79)时需减量至35mg/d。,肾功能障碍或衰竭,Ccr50ml/min时，,氟康唑,无需调整用药剂量,Ccr50ml/min时氟康唑减半,，不推荐,伏立康唑,静脉给药,Ccr40L 表示药物分布于组织器官,Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内,Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。,第二部分,抗菌药物PK/PD参数的临床应用,抗菌素与其它药物不同之处是靶点不是人体的组织器官，而是,致病菌。,因此,药物-人体-致病菌,是确定给药方案的三要素。,药代动力学（PK）与药效动力学（PD）,是决定三要素的重要依据。,药代动力学,（PK）,：是定量研究药物在生物体内,吸收、分布、代谢和排泄规律,，并运用数学原理和方法阐述,血药浓度随时间变化的规律,。包括药物清除半衰期 、清除率、表观分布容积、生物利用度。,药效动力学,（PD）,：是研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律 。,PK/Pd的结合：,可以反映随时间而变化的抗菌药物的抗菌作用。,分类：,浓度依赖性,时间依赖性,时间有关但抗生素后效应或消除半衰期较长者,注：抗生素的后效应(Postantibiotic Effect, PAE),是指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。,它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。,常用药代,/,药效动力学参数及其单位,参数 中文名,TMIC 血药浓度超过最低抑菌浓度的时间,Cmax:MIC 血药浓度峰值与最低抑菌浓度之比,AUC:MIC 药时曲线下面积与最低抑菌浓度之比,（AUIC）,动物感染模型中与疗效相一致的药代药效动力学参数,参数药物种类,TMIC 青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、氨曲南,红霉素、克拉霉素、万古霉素,Cmax:MIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类,AUIC 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、阿齐霉素、,药物分类,一线抗菌药物,二线抗菌药物,三线抗菌药物,青霉素类,青霉素,G,、氨苄西林 、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、阿莫西林,/,克拉维酸钾 、氨苄西林,/,舒巴坦 、苄星青霉素、青霉素,V,钾、氯唑西林,阿洛西林、阿莫西林,/,双氯西林、氨苄西林,/,氯唑西林、替卡西林,/,克拉维酸钾、美洛西林、美洛西林,/,舒巴坦,哌拉西林,/,他唑巴坦,头孢菌素类,头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢呋辛、头孢克罗、头孢丙烯,头孢噻肟钠、头孢哌酮、头孢曲松 、头孢他美酯、头孢特仑酯、头孢泊肟酯、头孢米诺、头孢匹胺、头孢克肟、头孢曲松,/,舒巴坦、头孢硫脒、头孢替胺、头孢地嗪,头孢他啶、头孢哌酮,/,舒巴坦、头孢吡肟、头孢唑肟,其它,内酰胺类,头孢美唑、氨曲南,亚胺培南,/,西司他丁、帕尼培南,/,倍他米隆、美洛培能、拉氧头孢,氨基糖苷类,庆大霉素、阿米卡星、链霉素、妥布霉素、大观霉素,奈替米星、依替米星,氯霉素,氯霉素眼药水,氯霉素针,大环内酯类,红霉素、乙酰螺旋霉素、罗红霉素、阿奇霉素口服制剂,阿奇霉素注射剂、克拉霉素,四环素,多西环素,美满霉素,氟喹诺酮类,诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星口服制剂,司帕沙星、氟罗沙星、莫西沙星口服制剂、加替沙星口服制剂、氧氟沙星注射剂,莫西沙星注射剂、加替沙星注射,呋喃类,呋喃妥因、呋喃唑酮,磺胺类,SMZ/TMP,、柳氮磺胺砒啶,糖肽类,万古霉素、替考拉宁、 去甲万古霉素,其它类,甲哨唑、林可霉素、克林霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、 吡嗪酰胺、磷霉素、替哨唑外用制剂,替哨唑口服和注射制剂、奥硝唑,抗真菌药,制霉菌素、酮康唑、氟康唑口服制剂、伊曲康唑口服制剂、咪康唑外用制剂,咪康唑口服和注射制剂、氟胞嘧啶,两性霉素,B,、氟康唑注射剂、伊曲康唑注射剂,抗病毒药,利巴伟林、阿昔洛韦、干扰素,金刚烷胺、拉米夫定,中草药制剂,黄连素片、板蓝根颗粒、双黄连口服液、双黄连注射液、鱼腥草注射液、抗病毒口服液、抗病毒颗粒,第三部分抗生素的不良反应,毒性反应,（肾、肝、胃肠道、神经精神及造血系统毒性等 ）,过敏反应,（过敏性休克、药疹及药物热、光敏反应等 ）,二重感染,细菌耐药性的产生,（长时间应用广谱抗菌药物的患者 ）,（1）毒性反应, 神经精神系统,1）脑病,2）第八对脑神经损害,3）周围神经病变,4）神经肌肉接头阻滞,5）精神症状, 肝脏毒性,四环素、酯化红霉素、利福平、异烟肼、酮康唑, 肾脏毒性,氨基糖苷类、头孢唑啉、两性霉素B、万古霉素, 血液毒性,氯霉素、磺胺、氟喹诺酮类、头孢孟多、头孢哌酮,（2）过敏反应, 皮疹,几乎所有抗菌药物都能引起皮疹，但以青霉素、磺胺药多见, 药物热,一般在用药后712天，为弛张热或稽留热型，,主要诊断依据为：,1）应用抗菌药物后感染得到控制，体温下降后再上升；,2）虽有发热，但一般情况良好，不能以原有感染或继发感染解释；,3）尚伴有皮疹或嗜酸性粒细胞增多等其他变态反应表现；,4）停用抗菌药物后，体温在12天内迅速下降或消退,（3）二重感染,二重感染即菌群交替症。是抗菌药物应用过程中出现的新的病原菌感染，多为耐药金葡菌、表葡菌，某些G-杆菌（铜绿假单胞菌、产气杆菌、变形杆菌等）、真菌和厌氧菌。,（4）细菌耐药性,1）灭活或钝化酶形成,2）抗菌药物的渗透障碍（膜通透性的改变）,3）细菌的抗菌药物靶位改变,4）主动外排系统（efflux system）,第四部分抗菌药物治疗性应用的基本原则,一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物,二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物,三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药,四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订：,1.,品种选择：,根据病原菌种类及药敏结果选用,2.,给药剂量：,按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。,3.给药途径：,重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。抗菌药物的局部应用宜尽量避免。,4.给药次数：,为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。,5.疗程：,抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，特殊情况，妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。,6.抗菌药物的联合应用要有明确指征：,如原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病等。,第五部分 抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用原则,一、肾功能减退,主要经肾排泄的药物，宜量和/或给药间隔时间。,避免使用对肾有毒性的药物：,万古霉素、氨基甙类、两性霉素B等,二、肝功能减退,由肝脏清除的药物,正常使用并严密监测肝功能，如：红霉素、林可霉素、克林霉素 等,减量：青霉素类、头孢菌素,避免使用 ：氯霉素、利福平、红霉素酯化物等,三、老年患者,选用主要自肾排出的抗菌药物，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/31/2 。,选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类等 ，避免使用毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等 。,四、接受持续肾替代治疗（CRRT）患者,首次剂量根据血浆靶目标浓度和药物分布容积来给予，不必要考虑清除量；,参考肾功能损伤程度调整维持量；,提倡针对不同抗生素的抗菌效果而增加药物剂量（浓度依赖性），或减少药物间隔时间（时间依赖性）。,中医药辨治,病因病机,ICU相关感染性疾病，属于中医外感病，“温热病”、“厥脱”、“走黄”等病证范畴 。,基本病机：正虚邪实,机体正气不足 +外来毒邪与内生毒邪客于络脉,络中毒热、瘀血、痰浊内生,多脏器功能受损,正虚邪陷，虚实夹杂,脏腑功能衰竭而出现厥脱、喘脱、,关格、血证、神昏等症。,辨治原则,主要治则：扶正解毒通络、分层扭转,清热解毒法,通腑泻下法,活血化瘀法,补益法,常见证型辨治,痰热壅肺,热闭心神,阴竭阳脱,正虚邪恋,痰热壅肺,治法：清热化痰，宣肺止咳,方药：麻杏石甘汤合宣白承气汤加减,热闭心神,治法：清热解毒，化痰开窍,方药：清营汤加减送服安宫牛黄丸,阴竭阳脱,治法：益气养阴，回阳固脱,方药：生脉散合四逆汤加减,正虚邪恋,治法：益气养阴，润肺化痰,方药：生脉散合竹叶石膏汤合加减,灌肠及外治,痰热腑实,-,解毒承气方,保留灌肠以通腑泻下平喘,中成药,痰热清注射液、血必净注射液、参麦注射液、参附注射液等,谢谢！,