姜斌靶向药物分类及适应症

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,姜斌靶向药物分类及适应症,Targeted Therapies,Erlotinib,Bevacizumab,Sunitinib,Sorafenib,Sorafenib,Chemotherapy,Panitumumab,Cetuximab,Temsirolimus,Inhibition of programmed cell death (apoptosis),Tumor cell proliferation,Tumor cell invasion metastasis,Development of tumor vasculature (angiogenesis),目前已知有,31,条细胞信号通路、,432,个信号蛋白的,679,个磷酸化位点,1997,年,抗,CD20,利妥昔单克隆抗体,(,美罗华,),标志着肿瘤靶向治疗的开始,100,余种在临床验证中,临床常用靶点药物,端粒及端粒酶、,DNA,拓扑异构酶、泛素途径调控因子,其他,同源重组、基因敲除,修复、去除致病基因,反义寡核苷酸，,SiRNA,抑制突变基因产物形成,致病基因,MRP, LRP,GST,PKC,TopoII,等,XR9576,P-gp,肿瘤耐药,Marimastat,基质金属蛋白酶,(MMP),肿瘤转移、侵袭,Angiostatin,Endostatin,血管生成抑制因子,Bevacizumab,VEGF,PDGF,FGF,TGF,血管生成,R115777, BAY 43-9006,MAPK,BAY 43-9006,，,ISIS 5132,raf kinase,ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumab,EGFR,，,PDGFR,等,Ras,途径,ISIS 3521, SCH66336, LY317615,PKC,信号转导通路,G3139,Forminivirson/,Bcl2,P53, C-myc, P21,TRAIL,细胞凋亡,HMK1275,抑制,CDK,，,cyclin,活性,细胞增殖,代表药物,作用机制或靶点,作用的主要环节,按药物作用机制、靶点不同,肿瘤靶向药物分类,小分子化合物：,易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）、多吉美（索拉非尼）、格列卫（伊马替尼）、索坦（舒尼替尼）等,口服给药，运输储存要求简单，生产成本低,单抗大分子类,：,美罗华（利妥昔单抗）、赫赛汀（曲妥珠单抗）、爱必妥（西妥昔单抗）和安维汀（贝伐单抗）等,静脉给药，运输储存要求高，生产成本高,靶向性原理,小分子化合物,：,理化结合，类似配体,/,受体结合，通常和激酶的,ATP,结合位点特异性结合,抗体,：,通过抗体,-,抗原特异性结合,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中,起重要作用的基因或蛋白质,的化合物,目前多数是一些,酶的抑制剂,，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,重要靶点：蛋白激酶,人类有,518,种蛋白激酶，,90,种酪氨酸激酶,在各种肿瘤中相互交织,Manning G, et al. Science 2002;298:191234,蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况,volume 10 number 4,，,2009 nature immunology,抗,EGFR,类药物,Ciardiello F. N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR,活化信号转导途径,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,抗,EGFR,单抗的作用机制,TK,Normal EGFR Function,TK,ATP,ATP,Cell Proliferation,Antiapoptosis,Angiogenesis,Gene Transcription,Cell Cycle Progression,+,配体受体结合,受体二聚化,ATP,结合,受体磷酸化,信号传导,细胞膜,TK,TK,EGFR,小分子靶向药物,-,ATP,TKIs,：,肿瘤细胞死亡,Nivolummab,Nivolummab,目前批准上市的,EGFR,抑制剂,K-RAS,野生型结直肠癌,头颈部鳞癌,全人源型单抗（,IgG2,）,Panitumumab,帕尼单抗,K-RAS,野生型结直肠癌,头颈部鳞癌，,NSCLC,人鼠嵌合型单抗（,IgG1,）,Cetuximab,昔妥西单抗,NSCLC,可逆性,TKI (quinazoline-derivative molecule,）,Gefitinib,吉非替尼,NSCLC,；胰腺癌,可逆性,TKI (quinazoline-derivative molecule,）,Erlotinib,厄罗替尼,批准适用症,分子特性,药物,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR,抑制剂的功能和药理学特点,不能,可以。,ADCC,作用是某些单抗的抗瘤机制之一，如,cetuximab,；但是在,panitumumab,没有发现,激活宿主免疫反应,有关,有可能，因为目前还不了解,EGFR,胞外区突变情况,活性与,EGFR,突变有关,可以,可以,抑制,EGFR,信号转导,不可以（但不可逆抑制剂可以诱导,EGFR,下调、降解）,可以,诱导,EGFR,内化、下调、降解,抑制细胞增殖（,G0-G1,停滞），余同前,抑制肿瘤细胞增殖（,G1,停滞）；抑制,VEGF,产生，从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯；并可能加强细胞毒药物的活性，增加放疗效果,对细胞影响,与,ATP,竞争性结合胞内,TK,区域，抑制受体磷酸化，大多是可逆的；不可逆的正在临床试验中,与胞外受体结合，阻止配体与受体结合形成二具体,机制,可以抑制,EGFR,家族一个或多个受体，有的同时还可以抑制其它生长因子受体（如,VEGFR,）,EGFR,特异性,靶点特异性,低分子化合物（,400-600kD,）,重组免疫球蛋白,(150-180kD),结构,口服（一般,qd,）,静脉（,qW or Biw,）,给药途径,小分子酪氨酸激酶抑制剂,单抗,特点,N Engl J Med 2008;358:1160-1174,EGFR,抑制剂在肺癌中的应用,NSCLC,已进入驱动基因决定治疗选择的时代,Horn L, Pao W.,J Clin Oncol,2009;26:42325,K-ras,EGFR,B-raf,Her2,PIK3CA,ALK,MET,Unknown,Adenocarcinoma 1999,组织病理决定化疗选择,Adenocarcinoma 2010,以肿瘤驱动基因作为靶点的治疗选择,中国和日本腺癌中,EGFR,突变驱动基因,50%,1. Wu, et al. JSMO 2011,2. Mitsudomi, et al. JJCO 2010,日本,2,中国,1,2015NCCN,指南：晚期,NSCLC,治疗路径,晚期,NSCLC,明确组织学分型；足够的组织标本进行分子检测,鳞癌,腺癌、大细胞癌、组织分型不明确的,NSCLC,EGFR,突变检测；,ALK,突变；,ROS1,阳性；,RET,EGFR,突变,(+),ALK,基因,(+),EGFR,突变,(-),ALK,基因,(-),ALK,基因未知,EGFR,突变未知,不推荐常规进行,EGFR,突变与,ALK,检测，除非在不吸烟和获取小活检标本的患者,PS0-2,分患者进入一线化疗,进入一线治疗,PS0-2,分患者进入一线化疗,PS0-2,分患者进入一线化疗,明确,组织学类型,明确,分子分型,EGFR,常见和罕见突变的检测,EGFR,突变状态检测,EGFR,M+,常见,罕见,外显子,19,Del19,外显子,21,L858R,外显子,18 G719x,外显子,20,S768I,外显子,21,L861Q,ShepherdFA, et al. ASCO 2015 poster 7539,外显子,20,T790M,IPASS,临床研究结果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,IPASS,临床研究结果,Tony S. Mok et al. Gefitinib or CarboplatinPaclitaxel in Pulmonary,Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.,BR.21:,厄罗替尼提高,OS,、,PFS,Shepherd, NEJM 2005; 353:123-132,*,Erlotinib granted FDA approval in November 2004 *,吉非替尼或厄罗替尼,对于,EGFR,突变的晚期,NSCLC,患者,一线选择吉非替尼或厄洛替尼治疗,对于无,EGFR,突变晚期,NSCLC,患者,采用联合化疗作为一线治疗,Exon 19,Exon 21,Exon 20,Exon 18,728,875,761,729,688,824,823,762,EGFR,突变情况：,3016,例分析,EJC 2006 42 17.,从,2,个病例开始,病例,1,：吴*，女，,78,岁，,2014,年,8,月确诊为肺腺癌多发骨转移，,EGFR,基因突变检测：,L861Q,。于,2014,年、三次检测血中肿瘤标志物,CEA,均,1000ng/ml,。,病例,2,：陈*，女，,67,岁，,2011,年,7,月确诊为肺腺癌多发骨转移，,EGFR,基因突变检测：,L858R,，,T790M,。于,2011,年、二次检测血中肿瘤标志物,CEA,均增高，但 小于,100ng/ml,。,罕见突变者的,PFS,明显低于经典突变者（）,OS,也少了月,Exon19,和,21,的经典突变和罕见突变（各,2,种）患者的,PFS,曲线对比,EGFR TK Inhibitors: Rash,Clinical predictor: Rash,Phase II trial of erlotinib in NSCLC,57 pts,Acneiform rash occurred in 75%,Clark, ASCO 2003 Abstract 786,Phase III Trials,INTACT-1, INTACT-2, TALENT, TRIBUTE,Gefitinib/,erlotinib,+,化疗 与 单独化疗治疗,NSCLC,相比,没有显示任何优势,但是,erlotinib,吉西他滨 治疗进展性,胰腺癌,的,期临床试验,( PA3,试验,),显示,中位生存期,较单用吉西他滨组延长,1,、耐药突变：,T790M,突变（,50%,）：,月批准,Osimertinib( AZD9291),2,、旁路激活：,MET,基因扩增（,20%,）,3,、原因不明,EGFR-TKI,继发耐药,肺癌其它驱动基因,1,、,Her-2,基因突变,(2%),2,、,BRAF V600E,基因突变,(2%),3,、,C-MET,基因突变,4,、,ROS-1,基因融合（,2%,）,5,、,RET,基因融合（,1%,）,NSCLC,临床亚组的不同反应,特罗凯,(BR.21),易瑞沙,(ISEL),Response rate,Response rate,女,vs,男,14 Vs 6,15 vs 5,腺癌,vs,其它,14 vs 4,12 vs 5,亚洲人,vs,其他,19 vs 8,12 vs 7,不吸烟,vs,吸烟,25 vs 4,18 vs 5,N Engl J Med. 2005;353:123-132.,Lancet. 2005;366:1527-1537.,0%,1,大细胞癌,20%,15,腺鳞癌,0%,33,鳞癌,44.2%,52,腺癌,4.5%,66,吸烟,65.7%,35,不吸烟,48.3%,29,女,16.7%,72,男,25.7%,101,NSCLCs,EGFR,突变率,总数,临床特征,Clinical Oncology (2006) 18: 635,西妥昔单抗在结直肠癌中的应用,RAS,蛋白与,EGFR,RAS,蛋白是,EGFR,通路的关键信号蛋白，可影响细胞增殖,阻断,EGFR,可阻断该通路,KRAS,基因突变可导致,RAS,蛋白持续激活，从而使,EGFR,阻断无效,在,45%,的患者中出现,KRAS,突变，称为,KRAS,突变型；不存在,KRAS,突变的,KRAS,野生型，约占,55%,Adapted from Roberts Der. Oncogene 2007,Ras,突变,:,CRC (45%),胰腺癌,(90%),乳头状甲状腺癌,(60%),NSCLC (30%),EGFR,过度表达,:,CRC (2777%),胰腺癌,(3050%),肺癌,(4080%),NSCLC (1491%),MAPK,MEK,Raf,Ras,TGF-,Grb2,Sos,EGFR,细胞增生,PFS,KRAS wild-type,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,Months,Progression-free survival estimate,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.9 months mPFS FOLFIRI: 8.7 months,1-year PFS rate,25% vs 43%,NEJM 2009,PFS,KRAS mutant,mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 7.6 months mPFS FOLFIRI: 8.1 months,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Months,Progression-free survival estimate,Van Cutsem, NEJM 2009,Cetuximab + FOLFIRI,FOLFIRI,临床研究证实：对于,KRAS,突变的,mCRC,患者，,EGFR,抑制剂不能获得更好的生存获益,KRAS,野生型,KRAS,突变型,Cetuximab,+,FOLFIRI vs FOLFIRI (n=666),Cetuximab + FOLFIRI vs FOLFIRI(n=397),OS,月,2,3,.,5,vs 2,0,.0HR=0.8,0, 95% CI: 0.6,7,0,.,95,(p=0.,0094,),16.2 vs 16.7,HR=1.04, 95%CI 0.83,1.28 (p=0.7551),PFS,月,s,9.9 vs 8.,4,HR=0.,70, 95% CI: 0.5,6, 0.93 (p=0.0,0,1,2,),7.4 vs 7.7,HR=1.17, 95% CI: 0.89, 1.54 (p=0.2661),ORR, %,5,7.3,vs,39.7,HR=,2,.,07, 95% CI: 1.,52, 2.83,(p,90,（,2,）,KIT,外显子,9,突变患者：受益率,70%,（,3,）无,KIT,和,PDGFR,突变患者：受益率近,40%,，没有,PR,和,CR,病人,（,4,）,PDGFR,突变患者（病理诊断为,CD117,阴性）：,PR40%,ASCO 2005,基因型可指导,Glivec,的治疗剂量,外显子,9,突变,治疗的剂量应为每日,800mg,疗效更佳,而外显子,11,突变的患者可为每日,400mg,Heinrich et al, ASCO 2005, Abs 0007,800mg,400mg,800mg,400mg,外显子,11,外显子,9,除伊马替尼对,CML,的疗效异常显著外,大部分靶向药物的有效率基本都相对较低,原因是大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程,2.,索拉非尼,索拉非尼（,Sorafenib , Nexavar,）多吉美,多吉美作用于,RAF/MEK/ERK,抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美作用于,VEGFR,和,PDGFR,，抑制肿瘤血管生成,Wilhelm SM et al.,Clin Can Res,. 2003;9 (suppl). Abstract A78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,Growth Factor Receptet,VEGFR/PDGFR,63,0,60,54,48,42,36,30,24,18,12,6,随 机 入 组 时 间,(,周,),无 疾 病 进 展 患 者 百 分 数,0,中位无进展生存期,索拉非尼,=,24,weeks,安慰剂,=,12,weeks,危险比,p,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌,III,期临床,(TARGETs trial),安慰剂,(n = 452),索拉非尼,(n = 451,),Censored observation,PFS,显著延长两倍,Time from randomization (months),0,4,10,20,2,6,8,12,14,16,18,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Overall survival*,安慰剂,(n = 452),索拉非尼,(n = 451),Censored observation,中位生存期,索拉非尼,=,尚未达到,安慰剂,= 14.7,月,危险比,p =,0.018*,Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.,索拉非尼 治疗晚期肾细胞癌,(TARGETs trial),总体生存期延长,39%,Overall Survival,SHARP,试验（三期）：,索拉非尼治疗,肝癌,OS,亚洲：,索拉非尼治疗肝癌,OS,亚洲：,索拉非尼治疗肝癌,PFS,3.,舒尼替尼,（,sunitinib,，,Sutent,）,舒尼替尼（,sunitinib,，,Sutent,）,抑制VEGF-,R2,、,R3 和R1,以及血小板衍生生长因子 (,PDGFR-) 、KIT、FLT-3 和RET,的酪氨酸激酶活性,对格列耐药的卫的,GIST,患者仍有效,TTP,舒尼替尼对格列卫耐药,GIST,的治疗,OS,舒尼替尼对格列卫耐药,GIST,的治疗,Total Death,Sunitinib 190,IFN-,a,200,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,Time (months),0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Overall Survival Probability,Sunitinib (n=375),Median: 26.4 months,(95% CI: 23.0 - 32.9),IFN-,a,(n=375),Median: 21.8 months,(95% CI: 17.9 - 26.9),Hazard Ratio = 0.821,(95% CI: 0.673 - 1.001),p =0.051 (Log-rank),375,44 / 326,38 / 283,48 / 229,42 / 180,14 / 61,4 / 2,nDeath/nRisk Sunit,375,61 / 295,46 / 242,52 / 187,25 / 149,15 / 53,1 / 1,nDeath/nRisk IFN-,a,舒尼替尼一线治疗晚期肾癌,OS,Figlin et al. ASCO 2008. Abstract 5024.,IFN,Sunitinib,4.,凡德他尼,(vandetanib),凡德他尼 晚期甲状腺癌,EGFR,、,VEGFR,和,RET,酪氨酸激酶,以及丝氨酸,/,苏氨酸激酶,FDA,批准凡德他尼治疗滤泡性、髓样、未分化甲状腺癌，以及局部进展期和转移性乳状头状甲腺癌的孤儿药,(Orphan drug),5.,拉帕替尼（,Lapatinib,）,77,Lapatinib,Lapatinib,为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于,HER-1,和,HER-2,与卡培他滨联合治疗,Her-2,过表达的晚期或转移性乳腺癌,可逆转内分泌治疗和细胞毒治疗的耐药,对赫赛汀耐药的晚期乳腺癌仍然有效,N-3-Chloro-4-(3-fluorobenzyl)oxyphenyl-6-5-(2(methylsulfonyl)ethylaminomethyl)-2-furyl-4-quinazolinamine,Xia W, et al.,Oncogene,. 2002;21:6255-6263.,78,Lapatinib,Mechanism of Action,MAPK,Akt,Lapatinib,Sos,PI3K,Shc,Ras,Raf,MAPK,Grb2,ATP,P,Akt,Proliferation,Pathway,Survival,Pathway,Normal activation by ATP,Activation blocked by lapatinib,Survival,Pathway,Proliferation,Pathway,Xia W, et al.,Oncogene,2002;21:6255-63.,Rusnak DW, et al.,Mol Cancer Ther,. 2001;1:85-94.,79,Lapatinib,提高,TTP.,EGF100151 Study,Capecitabine,Lapatinib + Capecitabine,0.00013,P,value (log-rank, 1-sided),102,82,Progressed or died,18.6,27.1,Median TTP, wk,201,198,No. of pts,0.57 (0.43, 0.77),Hazard ratio (95% CI),Capecitabine,Lapatinib + Capecitabine,Geyer CE et al,. Proc Am Soc Clin Oncol.,2006: Poster Presentation.,6.,替西罗莫司,(temsirolimus),目前研究的热门分子靶点,Cell,g,rowth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis,Akt/PKB,mTOR,S6K1,PI3K,依维莫司,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,Protein Synthesis,PTEN,VEGFR,VEGF,p,p,p,p,p,p,p,p,Cyclin D,CDK4/6,MAPK,Cell Cycle,PARP,DNA damage,Apoptosis,p,p,I,GFR,替西罗莫司,替西罗莫司,(temsirolimus),，,特异性抑制,mTOR,（哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白）激酶,mTOR,激酶是影响细胞内信号传导途径的重要成分，与调节细胞生长和生存有关,在两项,III,期临床研究中延长了肾细胞癌患者的,OS,J Clin Oncol, 2007, 25(18suppl):,mTOR:,肿瘤生长控制中心,mTOR:,血管形成控制,替西罗莫司,(temsirolimus),FDA,批准治疗未经治疗的晚期肾癌,FDA approval, and current indications include the treatment of poor-risk untreated advanced renal cell carcinoma patients,7. Dasatinib,Dasatinib,Dasatinib,是一种口服多激酶抑制剂，抑制的激酶包括,BCRABL,、,SRC,家族激酶、,c-KIT,和,PDGFR,Dasatinib,和,ABL,的结合对构形的要求并不严格，对,imatinib,耐药突变细胞仍有活性,Dasatinib,适应症,伊马替尼（,Imatinib /Gleevec,）耐药或不能耐受的,CML,所有病期的成人患者,对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的,ALL,成人患者,CDK4/6,抑制剂,8.,帕博昔布（,palbociclib,）,目前研究的热门分子靶点,Cell,g,rowth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis,Akt/PKB,mTOR,S6K1,PI3K,依维莫司,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,Protein Synthesis,PTEN,VEGFR,VEGF,p,p,p,p,p,p,p,p,Cyclin D,CDK4/6,MAPK,Cell Cycle,PARP,DNA damage,Apoptosis,p,p,I,GFR,适应症,Palbociclib,通过抑制,CDK4,和,CDK6,酶的活性来靶向肿瘤细胞，,CDK4,和,CDK6,酶可推动细胞分裂使癌细胞激增，,Palbociclib,也是首个获批的用于治疗乳腺癌的,CDK4/6,抑制剂。,与来曲唑联合应用作为治疗,ER,阳性,/HER2,阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗。,9.,奥 拉 帕 尼（,Olaparib,）,Lynparza,是一个多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶,poly(ADP-ribose)polymerase(PARP),抑制剂,目前研究的热门分子靶点,Cell,g,rowth, proliferation, survival, metastasis, angiogenesis,Akt/PKB,mTOR,S6K1,PI3K,依维莫司,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,Protein Synthesis,PTEN,VEGFR,VEGF,p,p,p,p,p,p,p,p,Cyclin D,CDK4/6,MAPK,Cell Cycle,PARP,DNA damage,Apoptosis,p,p,I,GFR,PARP,抑制剂,2014,年,12,月，,FDA,批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼（品牌名：,Lynparza,，阿斯利康）用于难治性卵巢癌治疗。其正式获批的适应症范围比较窄，用于可能或疑似有,BRCA-1,或,BRCA-2,突变的及接受,3,种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。,10.,美罗华（,rituximab),单克隆抗体发展,100% Mouse Protein,34% Mouse Protein,10% Mouse Protein,100% Human Protein,Mouse,Fully Human,Humanized,Chimeric,cetuximab,matuzumab,panitumumab,mouse,human,美罗华（,rituximab),抗,CD20,人鼠嵌合抗体,美罗华（,R-CHOP,）已成为治疗滤泡性和弥漫大,B,细胞性,NHL,的标准治疗方法,美罗华,作用的机制,ADCC,（抗体依赖的细胞毒作用）,CDC,（补体依赖的细胞毒作用）,直接抗肿瘤作用（凋亡）,与化疗协同作用,Overall survival with 18-month median follow-up,Survival,00.51.01.52.02.53,No at risk,R-CHOP16915913881320,CHOP15913811164240,Years,R-CHOP,CHOP,N Eng J Med 2002:346:235,11.,赫赛汀（,Herceptin,),Her-2,是一种原癌基因，与乳腺癌细胞增殖有关,约2530%的乳腺癌,Her-2,过度表达,Her-2,的过度表达的乳腺癌患者生存期短，预后差,是,乳腺癌治疗的理想靶点,正常,过表达,Her-2,HER2,是乳腺癌的独立预后因子,分类,中位生存期,HER-2,阳性,3,年,HER-2,阴性,6,7,年,HER2,阳性是乳腺癌的独立预后因子,1.00,0.75,0.50,0.25,0,累计生存率,0 24 48 72 96 120 144,无扩增,扩增,基因扩增,: 10,拷贝数,无基因扩增,: 3,拷贝数,临界值,:,不包括,死亡时间,(,月数,),Log rank p0.001,淋巴结阴性,100,80,60,40,20,0,0 12 24 36 48 60 72,死亡时间,(,月数,),HER2,基因,3,拷贝数,HER2,基因, 3,拷贝数,对数秩检验,p=0.001,淋巴结阳性,Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936,Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413,无病生存概率,HER2,过表达型内脏转移率显著高于其他亚型,Metzger-Filho O, Sun Z, Viale G, et alJournal of clinical oncology, 2013, 31(25): 3083-3090.,内脏转移（,%,）,时间（年）,HER2,阳性早期乳腺癌辅助治疗进展,CMF,蒽环类,紫杉类,靶向治疗,1 Weiss, R. B., et al. (2003). J Clin Oncol 21(9): 1825-1835. 2 Fisher, B., et al. (1990). J Clin Oncol 8(9): 1483-1496. 3 Mackey, J