药品GMP检查中的常见问题分析

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,演示文档,路漫漫其悠远,少壮不努力，老大徒悲伤,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,药品GMP检查中的常见问题分析,主要内容,一、药品,GMP,检查要点,二、检查报告点评,三、,FDA483,警告信介绍,一、药品,GMP,检查要点,药品,GMP,检查要点,检查前,了解产品批文情况。,了解生产线的历史情况（许可证的范围）。,了解产品工艺流程。查看产品的灭菌工艺，可最终灭菌、非最终灭菌。,对照工艺规程，仔细查看一批生产记录。,查看车间工艺设备平面布局图，重点查看人、物流走向是否合理，易产生污染物的房间对相邻房间的压差设计。,要求企业安排动态生产，检查员最好从灌装头组装开始看起。,根据中心的检查分工和方案，每个检查员做好自己的检查清单。,药品,GMP,检查要点,车间现场检查,洗瓶岗位,关注：,注射用水的压力、温度，压力表是否记录？是否校验？,超声波洗瓶机的频率；,药品,GMP,检查要点,清洗机设备内部非运动管路是否采用不锈钢硬管连接，至少应为,304,材质；是否避免采用软管连接。,【,注：有些外部管路因工艺或是运动件可采用耐压的软管连接。,】,清洗机工艺管路是否采用快卡连接方式（含硬管与软管），是否避免采用螺纹卡箍连接。,【,注：螺纹卡箍存在卫生死角，不易清洁。,】,快卡连接,老式螺纹卡箍连接,药品,GMP,检查要点,清洗机工艺管路是否配置有压缩空气排空系统。,【,注：主要防止残留水积存管内及微生物的滋生。,】,药品,GMP,检查要点,清洗机工艺管路的安装是否设有斜度。,药品,GMP,检查要点,清洗机水气的通断控制是否采用卫生级隔膜阀,(,含手动及气动隔膜阀,),，是否避免采用电磁阀、球阀。,【,注：电磁阀和球阀卫生死角大，存在机械摩擦，易产生微粒。,】,药品,GMP,检查要点,老式电磁阀,老式球阀,手动隔膜阀,气动隔膜阀,药品,GMP,检查要点,清洗机外罩蒸汽抽取系统是否安装有反倒流装置。,清洗机中心是否设置有防止蒸汽二次挂水处理装置，应避免采用平面板结构。,药品,GMP,检查要点,清洗机水箱、接水盘是否采用大圆角连接结构，应避免垂直焊接结构。,药品,GMP,检查要点,隧道式灭菌干燥机是否预留有高效过滤器完整性测试接口。,新安装或更换后的高效过滤器是否通过完整性测试，即检查,PAO,测试。,PAO,检测口,药品,GMP,检查要点,高温灭菌段温度是否设置合理，是否超过过滤器所能承受最高温度。,烘箱,A,级区域腔体内壁的焊接是采用满焊并经抛光处理还是采用点焊结构。,老式人工点焊,药品,GMP,检查要点,输瓶转送网带是否配置有超声波在线清洗装置。,药品,GMP,检查要点,隧道烘箱高温段网带下方是否设置有清洁口，网孔板应设计为模块化结构（非整体式），可方便并快捷的对其进行清洁，确保无难清洁部位或死角。,【,注：中国根据国情固产品选择的包材为低硼硅或钠钙玻璃的瓶子，在高温段灭菌时会出现炸瓶现象，碎玻屑掉落在高温段的腔室内；采用模块化的结构通过清洁口每天可进行清洁验证，减少碎玻屑二次污染的风险,】,药品,GMP,检查要点,模块化结构,老式整体式结构,清洁口,药品,GMP,检查要点,烘箱预热段、高温段、冷却段与洗烘间及灌装间与洗烘间是否设置有压差监测装置，应同时设置有数显式压差变送器及指针式压差表或者在触摸屏上能显示压差数据。,压力变送器,预热段与洗烘间,高温段与洗烘间,冷却段与洗烘间,灌装间与洗烘间,药品,GMP,检查要点,注：压差建议值：,预热段和洗烘间的压差为正压，建议值为,2-12pa,冷却段和洗烘间的压差为正压，建议值为,2-12pa,高温段与预热段和冷却段的压差为正压，建议值为,2-5pa,灌装间（,B+A,级区）与洗烘间的压差为正压，建议值为,20-30pa,不建议超过,30pa,以上，特别为超过,50pa,时风险较大；不能设用级别套级别的原则。,药品,GMP,检查要点,灌装岗位,关注：,工作服的穿戴是否符合要求？,手如何消毒？消毒的频次规定？,手套单层、双层？打开门的方式：用手或肘？,工作服、手的监测时机、动态监测情况；,维修器具的处理情况,气流的烟雾实验；,模拟灌装验证的人员与生产现场的人员是否一致？,粉针剂是否有混粉？混粉过程是否有防止污染的有效措施？,药品,GMP,检查要点,设备机座、底座等碳钢件是否采用金属烤漆处理，应避免采用刷普通的防锈漆处理。,药品,GMP,检查要点,建议传动部件应尽量采用伺服进行驱动，省去齿轮、链轮、凸轮、连杆等部件的传输，避免传动部位产生“油气”从而对,A,级环境及产品带来不利影响。,药品,GMP,检查要点,设备是否设置有不锈钢支撑架及有机玻璃（或钢化玻璃）防护门，是否采用软帘结构。,药品,GMP,检查要点,是否设置光栅限制进入，如手套进入时，设备应停止生产。,药品,GMP,检查要点,设备上是否设置有自动取样装置或配置,IPC,称重系统。,药品,GMP,检查要点,设备上是否设置有无胶塞自动剔除装置。,药品,GMP,检查要点,悬浮粒子监测装置是否设置在关键进出料区域、高风险区域（产品暴露时间较长、人员可能干预区域，如灌装加塞机的进瓶、灌装、加塞区域共三个点），另需用烟雾试验验证确认。,药品,GMP,检查要点,设备上是是否设置有浮游菌采集器及沉降菌放置平台。（浮游菌采集器一般在灌装、加塞区域各放置一个点，沉降菌放置平台在灌装处放置一个点）,药品,GMP,检查要点,配液岗位,关注：,是否有浓、稀配之分，所用原料是否无菌原料？,终端过滤器的位置及过滤器的处理、使用前后的验证；,消毒液的处理及使用、替代情况；,缓冲罐的位置及在线清洗情况；,称量配料的场地是否符合要求，如集中存放。,药品,GMP,检查要点,辅助岗位,关注：,胶塞清洗及转运方式；,器具灭菌方式及转运和打开方式；,铝盖清洗及转运方式。,药品,GMP,检查要点,冻干,关注：,灌装后的转运方式；,冻干机清洗的验证。,药品,GMP,检查要点,轧盖,关注：,轧盖设置在,A/B,还是,A/C(D),。,如果轧盖工序设置在,B,级区，应关注：产品始终处于,A,级气流的保护中，,A,级送风坏境应至少符合,A,级区的静态要求轧盖过程中的颗粒产生的问题，应该设置抽风装置铝盖需灭菌操作符合无菌工艺要求。,药品,GMP,检查要点,如果轧盖工序设置在,C,或,D,级区，应关注：产品始终处于,A,级气流的保护中，,A,级送风坏境应至少符合,A,级区的静态要求对产品在轧盖前的压塞完好性进行检查，未正确轧盖的产品不能退回无菌区继续加工轧盖过程中的颗粒产生的问题，应该设置抽风装置铝盖可以不灭菌。,药品,GMP,检查要点,轧盖机是否配置有,A,级层流保护装置,确保,A,级送风要求符合,A,级区的静态要求。,药品,GMP,检查要点,产品从灌装机至轧盖机之间的传送是否始终处于,A,级气流的保护中。,灌装加塞机,A,级层流保护装置,轧盖机,药品,GMP,检查要点,轧盖如设置在,A/C(D),，轧盖前是否设置有对胶塞状态进行监测及自动剔除的装置。,轧盖前胶塞监测装置,光纤检测装置,视觉检测系统,药品,GMP,检查要点,轧盖部位是否配置有铝屑收集装置。,药品,GMP,检查要点,灭菌柜,关注：,灭菌柜主体、灭菌车所用材质，是否存在腐蚀生锈的情况。,灭菌柜内置探头的数量和位置，以及各探头的精度。探头数量和位置、精度应通过风险评估和验证确定，至少应包含：固定的温度探头,3,个（灭菌柜腔体、腔体进水、腔体排水）和适当数量的活动装载探头，探头精度应一致。,是否有指示和控制探头？,灭菌车的装载和卸载情况，是否便于工作人员操作，装载和卸载的时间。,药品,GMP,检查要点,装载方式是否固定？装载的数量和方式、装载的分布原则等。不是满载的情况下是否使用色水瓶替代？,灭菌区域是否与生产规模相匹配，能否有效区分灭菌前后产品，不同批次产品，防止混淆和差错。,喷水系统的喷淋方式能否保证均匀喷淋无死角。,灭菌柜的水位监测是否配置检测装置和报警系统。,灭菌柜喷淋水是否每次更换？如循环使用是否对水质进行监控以及风险评估？,灭菌柜的设计是否易于清洁。,灭菌柜门的垫圈介质以及性能是否有利于灭菌柜的泄露控制。,药品,GMP,检查要点,查阅文件和记录,质量管理,关注：,索取偏差记录，了解企业存在的问题。,是否理解质量管理体系；,药品,GMP,检查要点,如某企业在,GMP认证中的缺陷：,1、已作废的文件为标识，未按照文件管理规程规定的期限对文件系统进行定期回顾；,2、设计方案发生变更时未按照制定的变更管理控制规程进行管理；色氨酸、缬氨酸、苏氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、异型瓶增加供应商是，QP与企业负责人在未完成相应研究与评估（的情况下），已同意变更。,3、编号为PC20130901偏差调查报告内容不完整，批号为130909水解蛋白浓缩液热源不合格，未按照制定的偏差管理规程和（并）使用相应的调查工具开展全面调查。,4、质量管理部门未对南通海浪玻璃制品厂、上海协和氨基酸有限公司物料供应商进行现场质量审计。,2024/9/24,药品,GMP,检查要点,机构与人员,关注：,人员培训的有效性；是否对所有文件都进行了培训,?,各关键岗位人员的资质。,药品,GMP,检查要点,设备管理,关注：,是否建立设备档案？,是否有预防维修计划？,是否有校准管理文件，该文件是否包括校准周期，周期的制订依据？,制水系统灭菌方式和频次，蒸汽灭菌时是否知道系统的最冷点？水的流速是否有规定？,纯化水、注射用水的生产能力是否与生产用水的能力匹配？,是否所有温度探头数据均达到灭菌温度才开始记录灭菌时间。,药品,GMP,检查要点,每次灭菌周期是否有实时打印记录，记录是否至少包括：记录或控制温度探头数据、活动装载探头数据、压力、装在数量、起始和终止时间、升温时间、灭菌时间、冷却时间、压缩空气压力、压缩空气速率或添加量，添加时间，被灭菌物品信息等。,是否对灭菌周期中喷淋水量的变化幅度、喷淋水的速度、喷淋水的温度进行监测？是否有喷淋水防止堵塞的措施等。,压力探头测得压力是否稳定？是否存在在保温段对柜内补充冷压缩空气的情况，该情况能否在温度记录中反映？,无菌检查的取样计划是否根据风险评估结果制定，是否从可能的冷点取样；同一批产品分次分柜灭菌的是否从每次每柜取样？,不锈钢管路是否能提供焊接记录及内窥镜检测报告。,药品,GMP,检查要点,是否采用空气阻断装置？,水池,水池需要水封，隔离外部气体；不需要,Air break,什么是,air break?,有人译作空气破裂,规范,29,条称空气阻断功,能装置，意,:,不直接相连,什么场合要用,air break?,生产设备，不是洗手池,如何理解空气阻断功能装置？,由风险分析得出结论,接地漏,这段积,水长菌,灭菌柜、配制罐等连接方式,有人这样理解,正确做法示意：,中间即是,air break,不要因装置二,字造成误解,地漏,正确做法示意：,中间即是,air break,不要因,”,装置,”,二字造成误解,不要在设备排,水管加水封！,地漏,配制罐,风险,不同,2024/9/24,风险的识别及评估,不同房间的排水，可能是同一总管；不同贮罐可能在不同房间，或同一室内，安装高度可能不同。,问：当T,1,已清洁待用时，底阀不关，T,3,大量的脏水可能经总管路进入已清洁的贮罐，造成污染；有抽真空功能贮罐也有风险！,Air break,改造可采,用快接口,污水管路,注意：设备经清洗后，通常都要求打开底阀，排尽积水，防止长,菌，设备与地漏相接，导致交叉污染及微生物污染的风险加大！,300L,配液,500L,配液,T,1,T,2,500L,配液,T,3,低下设水封,2024/9/24,缺陷所见-管路连接方式,Machine =,贮罐、灭菌柜，冻干机等,Sink,，前面已有示意图,疏水器,排水管路,密封,地漏,原因：担心蒸,汽影响环境,将蒸汽管路与排水管分开,Air break,在哪？,法规的风险！,CIP-SIP,不一定用同一管路；,应考虑灭活和综合利用！,缺陷所见-贮罐管路连接方式,管积水,接地漏,药液贮罐,理念的缺失？,洁净区的水封直接与地漏相接，如何符合新版29条的要求?,贮罐、胶塞洗灭菌机、冻干机、脉动真空灭菌柜等存在类似问题,避免重蹈覆辙-70年代欧美LVP败血症的教训,？,？,2024/9/24,缺陷简化及建议的安装方式,功能说明,药液,清洗-CIP,灭菌-SIP,止回阀/主观上想防止倒灌,风险点,平时管路积水,有倒灌的风险,地漏/水封对灭菌影响,正确做法：空气阻断,贮液罐,产品,排水,SIP,止回阀,积水,地漏,Air break,2024/9/24,空气隔断,美国,ASME BPE,规定排水口与地漏连接管之间的距离一般要求为,2d,但是最小不低于,25mm,。,冷却水排放空气隔断,此种方式仅适合于冷却水的排放，假如需要排放冷却水和蒸汽（比如说灭菌柜、冻干机），这种方式就不适合，因为蒸汽会弥漫到整个房间。,蒸汽,空气阻断安装形式,放空气隔断,1,解决方法,1,：蒸汽排放出来后用冷却水直接冷却，把蒸汽变成冷凝水后排放。,蒸汽排,空气阻断安装形式,放空气隔断,2,解决方法,2,：蒸汽排放出来后用热交换器冷却，把蒸汽变成冷凝水后排放。,蒸汽排放,蒸汽,空气阻断安装形式,排放空气隔断,3,解决方法,3,：蒸汽排放出来后用气液分离器进行蒸汽和冷凝水的分离，冷凝水水直接排放，蒸汽通过排汽口排放。,气液分离器,排水口,排汽口,蒸汽排放口,空气阻断安装形式,凝结水低于,45,时排放,温度高时，以自来水冷却，溢流,方案,C,示意（非综合利用）,喷淋可使蒸汽体,积缩小,1700,倍,!,PS,冷,凝,水,T,放,空,自,来,水,水封,空气,阻断,工程方案示意-关键设备-1,生产设备可在二楼或底楼，集水设施要考虑风险。,采用开放式冷凝水箱/罐，需要保温。,有空气阻断，清净区能保持正压。,锅炉的进水温度一般要求105以上,此高温冷凝水/凝结水箱中水温度可超过90，节水、节能。,套管,锅炉房,高温冷凝水罐,通,大,气,大型用,汽设备,A,溢流管,大型用,汽设备,疏水器,泵,保温层,B,SIP,、灭菌柜,.,空气阻断,2024/9/24,Air / N,2,P,P2,Steam,T2,T1,Safety,valve,P1,贮 罐,SIP-在线灭菌示例讨论,无菌生产才,需要,呼吸过滤器,的在线灭菌,贮罐系统,SIP,GMP,要求设：,Air-break=,不直接相联,空气阻断装置,防止倒吸！,疏水器不应,再加止回阀,药液,疏水器不应再加止回阀原因？,有碍灭菌！,此位置设,疏水器,+,止回阀,方式不可取,接地漏,2024/9/24,冷凝水和不可冷凝气体的影响,冷凝水与蒸汽有相同的温度，在灭菌过程中温度可能下降，它们会：,阻碍热传导,润湿,/,阻塞过滤器,灭菌过程中的不凝性气体、冷凝水混合物会：,阻碍热传导,蒸汽,薄层空气,冷凝水,不锈钢表面,热传导,2024/9/24,水和空气对灭菌的影响-1,空气-冷凝水对灭菌效果的影响，凭数据说话：,以铜作为基准 = 1，空气的阻热性能约是铜的2万倍；水是铜480倍，它们会导致差的灭菌条件，必须在设计及安装中加以考虑，这叫QbD。,材料,导热系数,导热效果比较,绝热性比较,铜,0.96,500 mm,2 m,铁,0.20,104 mm,41cm,水,0.002,1 mm,4 mm,空气,0.000049,0.0254 mm,0.1 mm,2024/9/24,水和空气对灭菌的影响-2,阶段,灭菌过程描述,占总能量的%,蒸汽,相变,121的蒸汽全部变成冷凝水，放出,热量为：21994.1868=525（卡）,525546=96%,冷凝水,降温,从121下降到100= 21卡,100以下因灭菌率L太低，不予考虑,21546 3.8%,全过程,能量,525卡+21卡=546卡（1克）,结论,注：121蒸汽，压力为2大气压,蒸汽灭菌，近,96%,能量来自蒸汽潜热,切不可忽视蒸汽相变的巨大作用,灭菌过程的能量转换，凭数据说话：,当冷凝水和空气不能及时从系统排出时，蒸汽难以杀灭设备表面的微生物，即灭菌不完全！,2024/9/24,分析风险的关键点,如何从技术上去理解法规的要求？,疏水器,止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）,地漏,/,水封，以及,交叉污染。,2024/9/24,冷凝水的管理,管路倾斜，让空气、,冷凝水尽快排出系统,空气比蒸汽轻，,也需从下部排放,蒸汽,空气及冷凝水,对影响灭菌因素,的讨论,-,原理,蒸汽冷凝水通过,疏水器排放,蒸汽含,3.5%,不凝性气体,疏水器,Thermostatic Steam Trap-,恒温疏水器,/,阀,冷凝水,+,气体,热胀冷缩,缝隙,温度高：,SIP-,灭菌,温度低：排冷凝水及,不凝性气体,Steam trap =,疏水器,恒温疏水器的风险及措施,阀芯,风险：疏水器失灵,措施：定期检修,注意设备易,检修的特点,2024/9/24,分析风险的关键点,如何从技术上去理解法规的要求？,疏水器,止回阀（也有直接接在疏水器后的形式）,地漏,/,水封，以及,交叉污染。,2024/9/24,止回阀所致的风险,旋启式止回阀,升降式止回阀,影响,SIP,的重要因素：不应安装！,2024/9/24,地漏/水封所致的风险,如何从技术上去理解法规的要求？,疏水器,止回阀,地漏,/,水封：对灭菌影响,接疏水器后，在,SIP,时，冷凝水和空气受到,2000,帕,+,止回阀背压，后果？,交叉污染的风险（已讨论）。,灭菌不完全,2024/9/24,药品,GMP,检查要点,物料,关注：,物料供应商的审计是否依据企业的产品需求来要求？,逐袋鉴别的情况；,印刷包装材料的内容是否与批准的一致？,药品,GMP,检查要点,确认与验证,设备确认与验证是否经风险评估？,药品,GMP,检查要点,清洗机压缩空气、注射用水及循环水的过滤器滤芯是否根据生产产量及工艺条件对其使用多久时间后需进行更换通过验证与确认。,药品,GMP,检查要点,清洗机压缩空气、注射用水和循环水的过滤器是否根据工艺条件需要多大压力进行控制通过验证与确认。,药品,GMP,检查要点,清洗机瓶的清洗时间是否根据生产速度通过验证与确认。,根据不同厂家的瓶子，压缩空气压力和注射用水、循环水的压力应该是不一样的，是否通过验证与确认。,药品,GMP,检查要点,清洗机注射用水的水温和循环水的水温多少度为最佳，例如：,40-60,等需通过验证与确认，选择合适的温度。,清洗机循环水是否根据生产产量及工艺条件对清洗多少瓶后需进行更换通过验证与确认。,药品,GMP,检查要点,培养基模拟灌装是否模拟最差生产条件（如停机、设备维修、人员换班等）。,药品,GMP,检查要点,验证资料中是否具有气流流线型测试的录像,药品,GMP,检查要点,灭菌柜是否进行设计确认、安装确认、运行确认和性能确认，所有确认工作是否有相应的文件记录？,生产品种灭菌工艺是否经过验证，所有验证工作是否有相应的文件记录？,所进行的确认和验证工作是否经过科学的评估，如：探头的数量、探头摆放的位置是否合理，是否根据产品性质制定合理的可接受标准等。,药品,GMP,检查要点,验证过程与实际生产是否具有相关性和一致性，如：灭菌参数、装载类型、装载数量、装载方式等。,是否对关键仪表、探头进行校验？,验证过程是否包括升温、灭菌和冷却等全过程，每次温度采集间隔时间是否合理？,是否在设计的装载量和装载密度下进行布水方案论证（包括灭菌车的结构对布水的影响），热传导实验研究及验证。,药品,GMP,检查要点,文件管理,关注：,批生产记录的内容是否反映验证内容？,工艺规程是否与批准的相一致，尤其是冻干曲线；,是否按每个生产批量制订工艺规程？,批生产记录的每一页是否标注产品的名称、规格和批号,?,操作规程是否包括了所有的生产操作活动？,药品,GMP,检查要点,生产管理,关注：,物料平衡的管理；,周转容器的标识；,清洁方法的验证。,药品,GMP,检查要点,质量控制和质量保证,关注：,QC,与产品的适应性；,QA,、偏差、变更、纠正与预防措施等的执行情况。,产品年度质量回顾分析是否用于生产和质量管理的指导？,是否建立了投诉与不良反应监测报告制度并有效实施。,药品,GMP,检查要点,产品发运与召回,关注：,合箱问题；,是否有模拟召回；,药品,GMP,检查要点,自检,关注：,自检的程序，特别是发现问题的解决方法和落实。,二、检查报告点评,检查报告点评,-,案例,1,主要缺陷：,1,项,1,、现场检查时，,2,号线出现故障未及时停机，事后未见偏差报告,;,对葡萄糖氯化钠注射液（,250ml:,葡萄糖,12.5g,与氯化钠,2.25g,批号：,H12111203,）灭菌报表显示最冷点位置与验证分析结果不一致、,T7,（顶部喷淋位置）位置在灭菌过程中温度最高达,124.8,超过企业温差波动控制标准以及灭菌过程中出现的部分报警数据（如,11,月,12,日灭菌温度过低、蒸汽压力过高）、在线悬浮粒子监控过程中的粒子超标（如,11,月,12,日,14;26,分,0.5m,粒子超标）等情形未按照偏差进行调查。,(,第二百五十条,),检查报告点评,-,案例,1,一般缺陷：,19,项,1,、部分岗位人员培训不到位。（如：灭菌岗位人员对设备报警操作界面不熟,:,洗灌封岗位人员对在线尘埃粒子监测报警界面不熟）（第二十七条）,2,、未考虑辅助房间,特别是设备控制房间对环境的要求。（第四十二条）,3,、防虫设施仅有捕杀而无有效地防止进入措施。（第四十三条）,4,、仓储未设接受区，不能对货物在入库前做必要的外清。,(,第六十条,),5,、无设备档案的管理文件，设备档案没有集中管理,;,有文件规定设备的维护保养不得影响产品质量，但没有具体的措施,;,没有按照设备的分类及使用情况制订维修保养计划。,(,第七十三条 第七十九条,),检查报告点评,-,案例,1,6,、洗灌封机清洁规程内容与实际使用情况不一致，文件规定清洁剂为：注射用水、纯化水和洗洁精，而实际为注射用水在线清洁,;,未在相应的文件中要求已清洁设备干燥存放。,(,第八十四条,),7,、注射用水分配系统未规定循环水的流速,;,对除纯化水、注射用水总送水、总回水和储罐外的其他使用点未定期全检，仅控制微生物限度。,(,第一百条,),8,、未按规定确认每一包装内的原辅料正确无误,;,活性炭（批号：,120508,）、氯化钠（批号：,12101014,）的仓库货位卡填写不规范，,12,月的领用记录仅填写了领取数量，未说明具体流向。,(,第一百一十条,),9,、文件的发放、收回、销毁控制记录未体现所发放、收回文件的名称及编号；个别通用性文件未按要求修订。如：大容量注射剂半成品内控质量标准（,4-TES-001-00,）未考虑不同车间的质量标准，仅制定了六车间葡萄糖氯化钠注射液（,250ml:,葡萄糖,12.5g,与氯化钠,2.25g,）中间体的质量标准。,(,第一百五十三条,),检查报告点评,-,案例,1,10,、葡萄糖氯化钠注射液（,250ml:,葡萄糖,12.5g,与氯化钠,2.25g,）工艺规程内容不完整。（如：仅规定了葡萄糖的投料处方，未明确无水葡萄糖投料的详细处方，未明确投料顺序及灭菌时压力参数的设置）（第一百七十条）,11,、葡萄糖氯化钠注射液（,250ml:,葡萄糖,12.5g,与氯化钠,2.25g,批号,: H12121701,）批生产记录不完整，未包括起泡点试验、环境监测等数据内容；称量记录缺乏原始性，称量是毛重，记录的为净重。,(,第一百七十五条,),12,、对进入,C,级洁净区的物料未做表面清洁消毒处理的要求,;,滤芯灭菌后的存放无任何保护措施。,(,第一百九十七条,),检查报告点评,-,案例,1,13,、未保留检验设备,(,紫外分光光度计、原子吸收分光光度计,),自动打印的数据图谱,;,未建立高效液相色谱用色谱柱及培养箱的使用记录,;,未按照标示的条件储存培养基，培养基与液体化学试剂共置一室。,(,第二百二十一条 第二百二十六条,),14,、未建立样品分发和接收记录，未明确分样责任人,;,未按照聚丙烯输液瓶取样规程（,3-SOP-005-00,）规定的取样周期对聚丙烯输液瓶取样。,(,第二百二十二条,),15,、对葡萄糖氯化钠注射液说明书的修订、新增葡萄糖原料药供应商的情况未纳入变更台账中。,(,第二百四十条,),检查报告点评,-,案例,1,16,、聚丙烯生产厂家中国石化上海化工股份有限公司目前正在审计中，但已列入合格物料供应商名单。,(,第二百六十二条,),17,、未定期进行沉降菌的动态监测及表面微生物的监测。,(,附录,1,第十一条,),18,、对主要原料（葡萄糖、氯化钠）仅按照法定标准进行了检验，未根据产品特点制定相应的微生物和内毒素控制项目。,(,附录,1,第五十二条,),19,、未明确规定药液从开始配制到灭菌相应的间隔时间控制标准,未定期监控灭菌前产品微生物的污染水平。,(,附录,1,第五十三条,附录,1,第五十八条,),检查报告点评,-,案例,2,一般缺陷：,1,、企业制定了质量目标，但内容不符合要求；（第五条）,2,、灌装区域生产现场的工具箱放有胶带等杂物，不易清洁；（第七十条）,3,、热风循环隧道烘箱没有及时清理爆瓶产生的玻璃屑的有效措施；（第八十四条）,检查报告点评,-,案例,2,4,、已清洁的生产用容器未按规定在干燥条件下存放；（第八十五条）,5,、注射用水系统消毒时采用纯蒸气灭菌方法，对使用点的小循环系统灭菌过程无记录；（第一百零一条）,6,、未按规范要求对原料药利福平（注射用）进行逐件鉴别；（第一百一十条）,检查报告点评,-,案例,2,7,、热风循环隧道烘箱未按其风险评估的结果对设计和安装进行确认，仅作了性能和运行确认；（第一百三十八条）,8,、注射用利福平质量标准中残留溶剂检查项目的内控标准规定使用无水乙醇，但检验记录显示为乙醇，用词不准确；（第一百五十条）,9,、注射用利福平冻干工序的生产操作有加入氮气破坏冻干机腔内真空度的过程，但未在生产操作规程中体现，也未记录；（第一百八十四条）,检查报告点评,-,案例,2,10,、配液使用的连接软管未标明使用用途；过滤间用于接注射用水的不锈钢盆、桶无标识；（第一百九十二条）,11,、偏差记录显示在生产,0.45g,注射用利福平（批号：,20120482,）时在转盘轨道上发现,1,张标签，经调查确定由于标签粘性不好造成脱落，,CAPA,处理建议因气温过低时应使用电吹风加热以增加标签的粘性，但未对贴签岗位操作规程进行修订；（第二百五十二条）,12,、,C,级区用洁净服未标明使用期限。（附录,1,，第二十六条）,检查报告点评,-,案例,3,一般缺陷：,14,条,1,、企业对质量目标理解不全面，其制定的质量目标没有具体的分解到各部门的、可操作性的内容（第,5,条）。,2,、西林瓶小容量注射液操作人员培训不到位，操作不熟练；企业对培训的实际效果的评估缺乏有效性。如,2012,年,11,月,14,日培训台帐显示，综合车间冻干粉针,/,小容量注射剂生产线灌装岗位操作等,11,个文件，培训所用时间仅为,3,个小时（第,27,条）。,3,、亚叶酸钙注射液工艺验证时间为,2009,年,10,月，未按规定进行再验证；其岗位,SOP,增加了搅拌和溶解时间，但对此变更未进行验证。小容量注射剂非最终灭菌与最终灭菌产品采用同一个灭菌柜，未对,80,30,分钟流通蒸汽灭菌进行温度分布确认（第,47,条）。,检查报告点评,-,案例,3,4,、企业对洁净区与非洁净区、不同洁净级别之间的压差设置理解不到位，如冻干车间一更与二更间的压差的设置不足,10pa,（第,48,条）。,5,、富马酸伊布利特注射液设备选型不合适，如其脱碳过滤所选用的装置为布氏漏斗，不便于控制（第,71,条）。,6,、小容量注射剂和大容量注射剂两条生产线共用一台称量用的电子天平，有可能影响到称量的准确性（第,75,条）。,检查报告点评,-,案例,3,7,、部分已清洁的生产用容器具未按规定在干燥的条件下存放（第,85,条）。,8,、未按规范要求对无菌原料药（注射用）进行逐件鉴别（第,110,条）。,9,、冻干车间冻干粉针剂生产线空调系统压差分布验证，实测压差未达到规定的范围，但结论却为合格（第,139,条）。,检查报告点评,-,案例,3,10,、富马酸伊布利特注射液产品工艺验证中对验证的概念不清，将试验批与验证批混淆（第,140,条第 ）。,11,、对冻干原料,/,粉针剂生产线共线生产的风险评估，其降低风险的措施未纳入,SOP,（第,150,条）。,12,、粉针剂生产线分装注射用还原型谷胱甘肽，在加料过程中加料斗有少量粉尘溢出（第,190,条）。,检查报告点评,-,案例,3,13,、注射用头孢唑林钠（批号：,13700290,），检验记录中,酸度,检查项检验记录不完整，如,PH,计校准时使用了,2,个缓冲液，但只记录了,1,个缓冲液（第,223,条）。,14,、厂外车间粉针剂生产线烟雾试验的结果评价，只关注了层流的流型，而忽略了交界区的气流流向（附录第,33,条）。,检查报告点评,-,案例,4,1,、质量风险管理规程实际操作性不强，如未明确相关的组织机构与职责及内部操作流程。（第十五条）,2,、企业培训方案或计划内容不全，如缺少培训目的、内容及方式方法等。（第二十六条）,3,、,C,级洁净区二更洁净服与用过的工作服未分开存放。（第三十四条 一般缺陷）,检查报告点评,-,案例,4,4,、,D,级洁净区使用的不锈钢桶未在干燥的条件下存放。（第八十五条）,5,、,CDDA-12,胶塞清洗机正处于清洗状态，悬挂标识与实际状态不符。（第八十七条）,6,、多组空气净化机组系统共一套验证方案和报告，但部分数据分散在不同部门未进行归档。（第一百四十八条）,检查报告点评,-,案例,4,7,、,粉针用铝塑复合膜包装袋进出洁净区标准操作规程,未对铝塑包装袋使用的结余包装袋送出如何操作作明确规定。（第一百七十条）,8,、生产记录内容不全，未记录隧道灭菌的起始和结束时间；红参提取油水分离岗位未记录药液温度。（第一百七十五条）,9,、,关键物品取样标准操作规程,对取样工具的规定不合理，如文件规定用,20cm,取样勺取样，不能满足对桶装物料的取样，取样器具未编号。（第二百二十二条）,检查报告点评,-,案例,4,10,、产品质量回顾分析的产品品种信息归档不全，如缺少产品注射用盐酸地尔硫和注射用丹参多酚酸的信息。（第二百六十六条）,11,、自检报告内容不全，无评价的结论及提出的纠正和预防措施的建议。（第三百零九条）,12,、前处理车间挑选、切药等工序除尘通风设施不完善。（附录,5,，第八条）,检查报告点评,-,案例5,主要缺陷：,1项,1、企业注射用水定期检测记录不全，个别使用点（小容量注射剂车间润碳室）未定期检测。100,2024/9/24,检查报告点评,-,案例5,一般缺陷：,15项,1、个别生产、辅助岗位人员培训效果不佳，生产操作中剔除掉塞瓶时动作不规范。27,2、个别人进入洁净区未对眼镜进行消毒处理。34,3、小容量注射剂车间废物传出使用的传递窗断电时可以同时打开。38,2024/9/24,检查报告点评,-,案例5,4、现场检查时普通制剂楼洗衣中心传递间对外压差小于10帕。48,5、普通制剂水站注射用水2号储水罐水温测定探头失灵，未及时进行处理。80,6、头孢冻干车间C级洁净区走廊消防口未制定清洁规程。83,7、用于传递无菌原料药的无菌传递窗空载验证的过氧化氢化学指示卡未归档保存。148,2024/9/24,检查报告点评,-,案例5,8、注射用头孢米诺钠成品在线取样只记录数量未详细记录分段取样情况。175,9、小容量注射剂车间灯检前、灯检后托盘无状态标识；C级区域胶塞清洗进料斗无标识。191,10、企业无菌检查记录中未对检品培养观察情况进行记录。222,11、粉针一车间动态生产时取消外瓶清洗未及时申请变更。（因洗瓶机C-05-197故障）。243,2024/9/24,检查报告点评,-,案例5,12、企业用于灭菌后胶塞传递的无菌袋供应商审计内容不全，未确定供应商生产的洁净级别。256,13粉针剂一车间装配期间胶塞震荡斗处设置的尘埃粒子探头盖未打开；B级生产区动态尘埃粒子监测周期偏长（三个月）。无菌附录10.,14、B级洁净区使用的口罩选材不合适，着装后呼吸不畅；个别操作人员动作幅度大。无菌附录。无菌附录51,15、注射用头孢匹胺钠工艺规程中未规定配液时限。无菌附录57,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,1、样品检验人员检验时可以随意获得样品的行为未得到限制，不易及时发现OOS。,（第十二条第五点）,2、未能用前瞻性的方式对涉及最终灭菌 8F012内的产品进行设备保障的风险评估。,（第十三条）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,3、进入洁净区的维修人员微生物知识培训不足。,（第二十七条）,4、五车间、六车间物料称量台秤不在A级送风保护区域内。,（第三十八条）,5、软袋L线C级洁净区走廊消防抽烟口电机反转导致外风倒灌。,（第四十二条）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,6、五车间、六车间物料称量间与浓配区之间无压差计。（第五十三条）,7、灌装设备、过滤器清洗设备的直排下水无空气阻断设施。（附录1第二十九条）,8、成品库中的成品批之间无间隔，易产生混淆。（第五十七条）,9、活性炭称量罩设计的送风压力直接导致电子台秤计量产生误差。（第七十一条）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,10、未按生产品种使用过滤器滤芯。,（第七十四条）,11、装量检查使用的量筒的量程未覆盖装量测定范围；无压缩空气含油量检测仪器。,（第七十五条）,12、灌装机上使用的压缩空气过滤器使用的压力表为普通压力表，其内部弹簧管存油易对后续吹瓶或吹接口造成污染。,（第七十七条）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,13、注射用水输送泵后使用的过滤器未在确定的参数下使用；塑瓶线稀配后0.45um过滤器未在确认的参数下使用。,（第八十三条）,14、对塑瓶输液容器用聚丙烯接口供应商的现场审计未形成报告，并对生产的聚丙烯接口的洁净区与灌装洁净区之间的差异进行风险评估。,（第二百五十八条）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,15、未对瓶胚输送需要静电离子去除工艺的离子风设备进行确认。,（第一百三十八条）,16、未建立、确认药液装量PLC相应时间与实际装量对应关系的文件。,（第一百四十条第四点）,17、变更控制管理规程未对次要变更做出流程规定。,（第一百五十条）,18、未将脉动真空灭菌设备自动打印记录、灭菌柜循环水的电导率记录纳入批记录。,（第一百六十条）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例6,19、灌装岗位的物料平衡计算方法不正确。,（第一百七十条）,20、对待清洗的过滤器滤芯提前完成了清洗记录。,（第一百九十二条）,21、A级灌装区域未动态连续监测风速。,（附录1第九条）,22、2013年氯化钠注射液质量回顾中未用统计学方法对趋势进行分析。,（第二百六十六条）,23、车间QA未对中间检验合格的物料进行确认放行。,（第二百二十九条第三点）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,主要缺陷,1、小容量注射剂车间的稀配罐药液管路设计不合理，没有安装疏汽、疏水装置及纯蒸汽消毒,（灭菌）,的压力和温度指示装置。水解蛋白浓缩液精制罐到制剂车间浓配罐输送管道单向流，长度100米左右。,（不能有效地保证该管道的灭菌效果）,（71）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,一般缺陷,1、未按照规范的要求制定企业质量负责人岗位职责。（23）,2、未制定设备的预防性维修保养计划；小容量注射剂车间灯检设备无编号，其中一台不能正常工作。（80）,3、仓库标示,（标识）,1229号货架下层存放的两件低硼硅安瓿（批号121201）无货位卡及状态色标。（120）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,4、验证存在如下缺陷：,（1）大容量注射剂过滤用钛棒每周使用重铬酸钾溶液浸泡处理，未进行铬离子残留验证和评估。,（2）小容量注射剂稀配罐清洁验证方案无清洗球覆盖率验证的内容。擦拭取样的部位描述不易操作。,（3）压缩空气验证无菌检验取样方法不正确，通入无菌生理盐水的软管使用75%乙醇浸泡灭菌。,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,5、使用外来文件未纳入文件体系管理、不受控，如乙醇的红外标准图谱；已作废文件未标识，未按照文件管理规程规定的期限对文件系统进行定期回顾。（158）,6、消毒剂配制记录设计不合理，不能追溯及物料的生产厂家和批号。（159）,7、大容量注射剂车间称量岗位操作工裸手，称量工具的取、放方式不能有效防止污染及交叉污染。（198）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,8、盐酸精氨酸（批号13021160）检验原始记录内容不全，无TLC图。（223）,9、氨基酸混合对照品溶液文件规定配制后8小时使用，实际使用期限已达一个月。（227）,10、大容量注射剂和小容量注射剂生产线与之相配套的仓库取样室和质管部生测室厂房改造（BG201210-01）变更材料文件内容不全，未包括变更实施计划及相关部门的职责，未提出设计变更项目的URS，设计方案发生变更时未按照指定的变更管理控制规程进行管理；变更控制标准操作程序SOP-QA-057B未明确原辅料、与药品直接接触的包装材料变更时需进行具体的研究及评估项目；色氨酸、缬氨酸、苏氨酸、亮氨酸、低硼硅安瓿、异型瓶增加供应商是，QP与企业负责人在未完成相应研究与评估（的情况下），已同意变更。,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,11、编号为PC20130901偏差调查报告内容不完整，批号为130909水解蛋白浓缩液热源不合格，未按照制定的偏差管理规程和,（并）,使用相应的调查工具开展全面调查。（249）,12、质量管理部门未对南通海浪玻璃制品厂、上海协和氨基酸有限公司物料供应商进行现场质量审计。（255）,13、产品发运记录内容不完整，个别收货单位地址不详，缺少联系方式。（295）,2024/9/24,检查报告点评,-,案例7,14、水解蛋白提取车间冷库无温度控制报警和风机故障报警装置。（附录34）,15、香菇多糖注射液（肌注）原料未制定微生物限度检查项目。（附录52）,2024/9/24,