流行病学方法概括与选择(详解)

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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,儿科医生发现,近几年前来就诊的肥胖儿童明显增加,并且肥胖儿童部分伴有高血脂、高血压。,想一想,如果你是某社区的卫生主管人员,你也发现了你所在社区肥胖儿增加的现象,为研究以下问题,你认为可作何种研究?,了解儿童肥胖的流行情况,现况调查,了解儿童肥胖的影响因素,现况研究,病例对照研究,了解肥胖对儿童健康的影响,队列研究,1,第九章 流行病学方法的概括与选择,(一),2,本章主要内容,流行病学方法的本质,流行病学方法的特点,流行病学方法的分类,流行病学研究实例,流行病学方法的选择,流行病学研究工作程序及内容,3,流行病学方法的概括,1,流行病学方法的本质,是一种,独特的宏观方法,(柔和了社会学和卫生统计学的调查方法),以,医学知识,为依据,疾病和健康状况 频率和分布 恰当的解释 得出结论,观察和询问 归纳、综合和分析,科学研究方法,4,2,流行病学方法的特点,一、以群体分布为起点,以群体为研究对象,调查疾病的数量 频率,分布,规律和原因,二、具有社会学调查和分析的成分,问卷和量表,分析指标,定性、定量分析方法,三、贯穿着卫生统计学的思路、观点和手段,大数量的观点 适当,概率的观点 频率,对比的观点(核心) 分布 原因或规律,两者之差异或两者之符合,定量与定性相结合,流行病学方法的概括,5,2,流行病学方法的特点,四、流行病学结果的综合判断,流行病学工作主要依据三个方面的综合作出推理判断,严密的逻辑思维:基本形式逻辑思维,因果关系法则,医学生物学的合理性,统计学上的可解释性,五、用于各种医学工作评价,疾病的预防效果,卫生工作质量,医学科研工作,流行病学方法的概括,6,3,流行病学方法的分类,一、常规性工作与专题性工作,常规工作,传染病发生后的病家访问,疫源地调查和及时采取防疫措施,非传染病或伤害等的个例调查,一个区域的常规检测活动,定期做出地区的疫情报告和分析,进行传染病和中毒的爆发调查,流行病学方法的概括,7,3,流行病学方法的分类,一、常规性工作与专题性工作,专题科研工作,形成假设,进行设计,收集数据资料,分析资料,作出合理解释,得出可靠结论,回答和解决问题,流行病学方法的概括,8,3,流行病学方法的分类,二、,流行病学方法的类型,按设计类型分,next,流行病学方法的概括,9,流行病学研究方法按设计类型,分类,10,肺癌,吸烟 (,a,),无肺癌,(,b,),吸烟,肺癌,(,c,),不吸烟,(,d,),无肺癌,不吸烟,以肺癌与吸烟的关系为例,三类常见的流行病学研究方法示意图,病例对照研究,(评价疾病并探求既往的暴露),队列研究,(,评价暴露并随访疾病发生),肺癌,非肺癌,暴露,非暴露,横断面研究,(评价疾病和暴露),比较,a/(a+c),与,b/(b+d),比较,a/(a+b),与,c/(c+d),比较,(a+c)/(a+b+c+d),食物中毒?,11,Characteristics of cross-sectional study,卫生领域常见的调查方法,获得结果较快,在病因分析时,通常只能对病因提出初步线索,不能得出因果关系的结论,12,Characteristics of case-control study,属于观察研究的方法,不施加任何干预措施;,设立对照组;,观察方向由果及因;,(发病后;按是否发病“分”组;回顾;由果推因),可以确定因素与疾病间是否存在关联,但在证明暴露与疾病的因果关系的效力上弱于,cohor,study,。,13,1,属于观察法:,暴露不是人为给予的,而是客观存在,在这一点上根本有别于实验研究。,2,设立对照组:,设立对照组用来比较,是分析流行病学的共同特点之一。,cohor,study,和,case-control study,都属于分析流行病学的研究方法,都需设立对照组。这是分析流行病学与描述流行病学的不同之处。对照组可与暴露组来自同一人群,也可以来自不同人群。,Characteristics of cohort study,14,3,由“因”及“果”:,在探求暴露因家与疾病的先后关系上,先确认是否暴露于某因素,再纵向观察由这种暴露产生的结果。这一点与实验研究方法是一致的。,4,能进一步证实暴露与疾病的关联:,由于观察者能明确知道暴露的作用和疾病的发生,且疾病是发生在确切数目的暴露人群中,可以准确地计算出发病率,即人群发病的危险程度。因此,根据,cohor,study,作出的某因素与某疾病存在关联的结论要比,case-control study,可靠得多。,Characteristics of cohort study,15,病例对照研究与队列研究优缺点比较的几个方面,多种暴露,罕见的暴露,罕见的,jibing,多种结局,危险度测量,因果关系,潜在的偏倚,费用,16,它是,前瞻,性研究,即必须直接跟踪研究对象,从一个确定的起点开始跟踪,措施由,研究者所控制,研究人群的分组是,随机,的,必须有平行的实验组和,对照,组,能够检验假设,Characteristics of intervention study,17,3,流行病学方法的分类,二、,流行病学方法的类型,按设计类型分,next,按工作性质分,流行病学研究方法(按工作性质分类),next,流行病学方法的概括,病例(病家)调查,传染病,爆发调查,非传染病,现况调查,专题流行病学调查,动态观察,18,3,流行病学方法的分类,三、实际防病工作中流行病学方法的应用,(一)病例调查,next,(,二)爆发调查,next,实例,(三)专题调查,流行病学方法的概括,19,BACK,20,(一)病例调查,病例调查(,case investigation,),,个案调查或病家调查,对,个别,发生的病例、病例的家属及周围环境进行的流行病学调查,调查的疾病包括传染病、非传染病或病因未明疾病,21,(一)病例调查,调查内容,SARS,病例个案调查表主要包括以下方面,一般情况,发病情况,临床表现,临床及实验室检查,流行病学史调查,转归及最终诊断情况,back,22,(二)爆发调查,爆发调查(,outbreak survey,),指对特定人群,短时间,内突然发生多例临床症状和体征相似的,同种疾病,所进行的,调查,23,(二)爆发调查,爆发调查的工作程序,首先是核实诊断,全面考察疫情,计算各种罹患率,形成关于爆发原因的假设并检验假设,爆发调查须有细致的工作,讲究方法,及早消除有关人员的顾虑,爆发调查应当注意边调查、边采取扑灭疫情的综合措施,以免贻误时机,写出总结报告,24,*,Snow,关于霍乱流行的调查,25,Snow,关于霍乱流行的调查,26,Snow,关于霍乱流行的调查,这些观察进一步验证了“霍乱与饮用,Southwark,and Vauxhall,公司,的水有关系”的假设。,27,上述两项实地调查工作,证明了,J,Snow,的推论: “霍乱患者的粪便含有能繁殖的病毒,霍乱在人群中的传播途径主要是被患者粪便污染的水源”。,Snow,关于霍乱流行的调查,back,28,原因不明疾病的流行病学调查,1972,年,7,月下旬,上海市郊县广大地区,突然发生大量皮炎病例,形成爆发性流行,临床表现:,主要症状:突然在身体的一些部位,主要是两臂、胸腹、大腿出现皮疹,以丘疹为主,患者奇痒难受,一般历时数日可愈,但也有延长十余日,流行特征:,各县流行情况轻重不一,市区内同时有散发病例。病例总数尚难完全统计,受害者当以十万计,七月初开始有散发病例,七月下旬至八月中旬出现流行高峰,以后病例减少,但在九月下旬又出现一个流行余波。流行过程约三个月。象这样大规模的皮炎流行,在医学史上是未曾见过的,皮炎使患者感到奇痒,影响工作和休息,患者绝大多数是工人和农民,流行病学研究实例,29,南汇县,川沙县凌桥公社,周浦公社,*,果园公社,*,*,30,原因不明疾病的流行病学调查,调查开始时,选择流行情况较为严重的浦东地区的造船厂作调查点,随机抽查了,1212,人。皮炎总罹患率为,49.0%,,男工罹患率,51.0%,,女工,43.4%,。,在调查中发现,电焊和气割工人的罹患率显著低于其他工种的罹患率。,各工种男工人患病情况,X,2,=11.38 P0.05.,工种 患皮炎者 非患者 罹患率(,%,),各工种男工,426 380 52.8,电焊、气割男工人,29 57 33.7,31,原因不明疾病的流行病学调查,各工种女工人患病情况,X,2,=6.85 P0.05,浦西共青路上另有,背风,的工房二所,居民皮炎的罹患率分别为,15.6%,和,9.0%,,显著低于同一马路,40,号工房居民的罹患率(,41.9%),。,地点 患者 非患者 罹患率,(%),浦东,沪东新村居民,83 103 44.6,浦西,共青团路,40,号工房居民,44 61 41.9,33,地点 患者 非患者 罹患率(,%,),风大的浦东大道上,81,路,汽车驾驶员、售票员,22 12 64.7,风小的浦西市中心区,23,路,电车驾驶员、售票员,17 50 25. 4,不同地区,风力大小不同的患者分布,x,2,=14.72 P0.05,地点 患者 非患者 罹患率(,%,),风小的楼底,1 40 2.4,风大的三楼,13 27 32.5,同一地点,风大小不同(南市区四新里)的患者分布,x,2,=12.80 P0.05,在南市区四新里一个无风的小弄里,检查了,69,人,无一人患皮炎。,34,原因不明疾病的流行病学调查,以上资料说明,,风的大小与皮炎的罹患率高低有一定关系,,但仍需继续调查,进一步的调查列举如下:,距海远进不同地区的患者分布,地区 患者 非患者 罹患率,(%),(1),滨海风大的南汇果园公社,27 104 20.6,(2),距海较远,风较小的,周浦公社横塘大队,73 43 62.9,(3),周浦塘东大队,(与横塘大队相邻 ),24 74 24.5,(1)(2)x,2,=45.73 (1)(3) x,2,=0.49 (2)(3) x,2,=31.67,35,川沙县凌桥公社高家滨大队,风力大小相同的两个生产队皮炎患病情况如下,:,风大小相同的两个生产队皮炎患病情况,队别 患者 非患者 罹患率,(%),一队树多,57 50 53.3,一队树少,45 86 34.4,x,2,=8.61 P0.05,back,38,病原体,究,竟是什么东西,?,某些昆虫的叮咬或刺激所引起?,NO!,在流行区未发现那些能叮咬或刺激皮肤的昆虫如臭虫、蚤、蚊、螨等的大发生,这些昆虫的危害,与风的大小无关或关系不大,对某些昆虫作了特别调查,如螨:,检查了相当数量的床席上的螨种,发现,他们不咬人,在实验条件下也不能使人产生皮炎,席螨的有无与用席人是否患皮炎无关,所以,床席上的螨种导致皮炎的可能性被否定了,back,39,病原体,究,竟是什么东西,?,某些种类的蛾子和它们的幼虫能使人产生皮炎,进一步分析如下:,刺蛾,:,俗名“痒辣子”,一接触皮肤立即产生剧痛,今年的刺蛾数量较去年为少,苔蛾,主要症状是痛,幼虫分布比较局限 仅生长在有苔生长的房屋阴湿面,毒蛾科的,Euproctis,属中,有,柿黄毒蛾,所致皮炎症状与本次流行中所见一致,茶毒蛾,前两种幼虫在调查时均未发现,桑毒蛾,据调查,1972,年是桑毛虫的大发年,在有皮炎流行的,25,个居民点里,都有有桑毛虫寄生的树,40,病原体,究,竟是什么东西,?,为了寻找桑毛虫能否造成皮炎的客观证据,实验组的十六人在他们自己身上进行了多次实验,, ,他们共同的症状是奇痒难受,但无痛感,各次重复实验结果大致相同。,实验的种种症状和这次在现场调查的皮炎病例一致。,认为桑毛虫幼虫的细毛是这次皮炎的病原体。,他们又用家兔做实验,亦能产生同样的皮疹,除实验证据外,还需证明流行中的皮炎是否为桑毛虫所致,41,桑毛虫毒毛,42,如果认为皮炎为桑毛虫所致,以下六条标准应在现场得到验证:,在发生皮炎的居民点及周围的树上,,能找到桑毛虫,凡是没有发生皮炎流行的居民点及其周围附近的树上,,没有或很少有桑毛虫,南市区四新里,防治院,在有皮炎流行的居民点,房屋十米内有桑毛虫寄生树的居民比没有桑毛虫寄生树的居民患皮炎的,相对危险性较大,(,RR=2.18,),在皮炎流行过程中,在时间上病例数的增加与桑毛虫幼虫的,大量出现一致,实施灭虫措施的地方,桑毛虫皮炎的,罹患率应较低,在患皮炎的丘疹上,可找到桑毛虫的毒毛,next,43,调查组调查了上海精神病防治院工作人员和病员的皮炎罹患率,医院工作人员和病员患病情况,患者 非患者 罹患率,(%),工作人员,159 273 36.9,病员,44 360 10.9,x,2,=76.72 P0.05,next,44,桑毛虫皮炎不是人传人的皮肤病,形成流行应具备以下三个条件,流行区内,桑毛虫的毒毛数量是大的,而且毒毛是从多处,同时发出的,这些大量的毒毛必须是在一个,短时间内通过有效的运载方法,,使许多人受到了接触,受害者所处的环境必须是,易为桑毛虫毒毛所袭击的,45,通过实地调查,分析了不同人群的皮炎罹患率,患者的,生活环境,及当时的,自然条件,。终于找到了这次皮炎流行的,病原体是桑毛虫的毒毛,,流行的因素是,桑毛虫的大发生,和,适宜桑毛虫毒毛散播的自然条件,,以及人们易被桑毛虫毒毛袭击的,生活条件,。,原因不明疾病的流行病学调查,46,第九章 流行病学方法的概括与选择(二),47,本章主要内容,流行病学方法的本质,流行病学方法的特点,流行病学方法的分类,流行病学研究实例,流行病学方法的选择,流行病学研究工作程序及内容,48,思考题,在一次地震后的抗震救灾工作中,由于地震地带人们的生活条件遭到彻底破坏,苍蝇密度极大,防疫工作中控制,细菌性痢疾等肠道传染病病,是一项重点工作。,某指挥部要求基层防疫队每三天一次电话汇报,,汇报的主要内容是什么?,49,4,流行病学方法的选择,一、选择合适的流行病学研究方法,next,二、选择研究对象,next,三、选定样本大小时考虑的因素,next,四、选择主要的观察指标及收集资料的方法,back,流行病学方法的选择,50,一、选择合适的流行病学方法,恰当选择方法类型的前提,研究工作,目的,要明确,example,宣威肺癌,对流行病学各类方法的,特点,及,适用性,要有充分认识,对实施研究课题的,主客观条件,要有正确的估计,流行病学方法的选择,51,一、选择合适的流行病学方法,选择研究方法之前需要掌握,目前国内外该课题的研究进展,是否是当前重要的公共卫生问题,即考虑其,社会效益,研究者计划解决以及可能解决什么问题,研究者所具备的,主客观条件,,包括技术力量、技术条件、知识水平、财力、物力、人力及时间等,从卫生经济学角度考虑其有无,经济价值,流行病学方法的选择,52,一、选择合适的流行病学方法,研究类型的选择,-,一般而言,(,一,),对一种疾病应先进行,描述性研究,,特别是当对其分布、发病率、罹患率、流行因素等所知甚少时。,描述性研究中备择的研究方法有:,横断面研究(现况调查),next,历史回顾法(历史资料研究),疾病监测,next,(,二,),在描述性研究的基础上再进行,分析性研究,和检验假设的研究,next,(,三,),最后才可以做,实验性研究,next,流行病学方法的选择,纵向观察,back,53,一、选择合适的流行病学方法,描述性研究,现况研究,一般现况调查适用于那些尚无报告登记制度、慢性病程、病死率低、以往诊疗记录缺乏、或有时需化验或特殊检查的疾病,为了进行较大规模的治疗(如普查普治),并为改进保健措施和调整或增加有关的保健机构提供依据,需要着重对某个(组)疾病了解其近况、现况或群众中该病的现患率,应采用,现况调查(横断面调查),高血压、糖尿病、恶性肿瘤,重要特点之一:,调查着重在一个时点上,它不能得到或基本不能得到某病在该地的以往和将来的信息,(多次调查可弥补此不足),对于传染病爆发和急性病的发生流行,也宜采用现况调查(由调查时点向后回顾一段时间),54,一、选择合适的流行病学方法,描述性研究,现况研究,不宜用现况调查的情况:,易致死的缺陷和疾病,如神经管缺陷和狂犬病 最宜用,历史回顾法,为了研究某病在某地的流行病学特点(流行因素、三间分布特点尤其是,时间趋势和动态,),必须采用,纵向观察研究,,即可在,历史资料研究(或称历史回顾法)与疾病监测,两者之间作出选择,或两者皆适宜,55,一、选择合适的流行病学方法,描述性研究,历史回顾法,历史回顾法(历史资料分析),主要(或完全)依靠温习、整理、统计并分析一定地区的现存的疾病资料及其它常规记录的信息,有时辅以调查,山东省,1992-2001,年出生缺陷流行病学调查,19931995,年全国“死亡回顾调查”,历史法的优点,:,所获信息不是单靠调查时群众回忆,而多是从记录上查找来的,故比较可靠,在较短时间内可获得较大量的信息,节约人力,效率较高,back,56,一、选择合适的流行病学方法,描述性研究,疾病监测,疾病监测,适用于当现况研究或历史回顾法已积累一定数量的基础资料后,欲对于某个(组)疾病,长期的动态观察,时使用,疾病监测往往与疾病防治的经常性工作结合,是流行病学长远科研计划中的一部分,back,57,一、选择合适的流行病学方法,COHOR STUDY,与,CASE-CONTROL STUDY,疾病的发生率,1,、,当,发病率高,时,,cohor,study case-control study,获得一个大的源人群的暴露信息,代价很低,时,,cohor,study,是首选。,前瞻性和回顾性暴露信息之间的选择,要看质量和费用,以及,诱导期,的长短。,如果可以利用现有的登记信息,,cohor,study,是非常有效的,3,、,发病率低或中等,时,用,case-control study,研究来代表源人群可能会大大提高效率。,如果病例较少时,可以用,1:M,的方法来提高统计效率,Nested case-control study,的真实性与,cohor,study,原则上无差别,但前者可以产生较高水平的效率。,原始资料的加工需要,费用,较高时,该方法特别有用,例如:分子流行病学研究,流行病学方法的选择,58,一、选择合适的流行病学方法,COHOR STUDY,与,CASE-CONTROL STUDY,暴露频率,不影响两种方法之间的选择,选择暴露率高的源人群可增加两者的效率,错误分类,暴露错分,如果疾病可能影响暴露信息,则提示应用,nested case-control study,或,cohor,study,疾病错分,如果暴露可能影响疾病的诊断,则应当考虑,诊断标准和检查常规,。,盲法,流行病学方法的选择,59,一、选择合适的流行病学方法,COHOR STUDY,与,CASE-CONTROL STUDY,费用,新发病例的,case-control study,比巢式,case-control study,的效率高。如果只是增加,非差异性错分,,应当使用个体检查费用低的方法,诊断的付出,:检出源人群中所有的病例可能需要相当大的资源。,可采用另一个源人群,其它的诊断标准,,利用各种健康及医疗照顾登记的信息,任何影响错分的结果都会影响费用,流行病学方法的选择,减少费用,return,60,一、选择合适的流行病学方法,实验研究,实验研究的目的,用来验证病因,提高研究的真实性(通过随机分组控制混杂),用来研究所采取的措施的效果(干预研究),干预的目的应当是减少疾病的发生,应当是预防性措施,实验研究的效率依赖于,暴露频率,疾病的发病率,联系的强度(同,cohor,study,),另外还依赖于干预的穿透能力,(,penetration power,),,即干预改变暴露条件的程度。,例如疫苗干预,行为干预,back,流行病学方法的选择,61,二、选择研究对象,选择恰当的研究对象,减少选择性偏倚,节约人力和时间,方便工作,涉及的方法,限制法,,,即将研究对象限制在一定的范围内,抽样法,常用的有分层抽样和二(多)阶段抽样,back,62,三、选定样本大小时考虑的因素,容许误差,两组暴露比值比或发病率之比,一般往往将此水平定为,2.03.5,之间,对照组中期望因子的,频率或疾病的频率,两型错误的水平,标准差,分层抽样时,哪个层的研究指标标准差越大,该样本所需的含量也越大,反之依然,其它,每名研究对象所需要的经费、人力和时间,各方面的实际条件,如失访率等,back,63,四、选择主要的观察指标及收集资料的方法,主要观察指标和变量的选择,主要的观察指标所测得的数据,可称为因变量,(,response variable,),或依赖变量,(,dependent variable,),主要观察指标应该具备的条件,能够真正反映研究结果,实际上是可以衡量的,高血压,收缩压、舒张压,宫颈癌的群组研究,宫颈癌的发病率,大体分类,定量指标,(quantitative variable),Discrete variable,:,离散,continuous variable,:,连续,定性指标,(qualitative variable),64,四、选择主要的观察指标及收集资料的方法,资料收集方法的选择,资料来源:,多种多样的常规记录,现场(或病家)的询问调查或通讯,体检或检验,充分利用多方面材料的优点:,扩大流行病学研究领域,节约人力和资源,提高工作效率,back,65,5,流行病学研究工作程序及内容,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、准备工作,发现和提出研究的问题,next,复习有关文献,明确研究目的和意义,确定题目,选择研究设计的类型,制定研究方法,二、现场调查,next,三、资料分析,next,66,5,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、,准备工作,发现和提出研究的问题,从实际工作中出发,从科学理论发展中提出,别人工作的必要重复与考核,自己以往工作的延续与发展,复习有关文献,有助于形成和完善自己的研究设计、目的、目标,了解别人做过的工作,避免重复,或加以发展,寻找可借鉴的方法,back,67,5,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、,准备工作,明确研究目的和意义,目的,阐明及描述某事实和现象,回答具体问题,检验假设,意义,社会效益,科学意义,经济效益,确定题目,三要素:对象,处理,结果,68,5,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、,准备工作,选择研究设计的类型,应用目的,描述状况,检验假设,评价效果,时间指向,回顾,即时,前瞻,方法学,历史法,观察法,实验法,69,5,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、,准备工作,制定研究方法,(1),选择现场,能否充分提供研究用的信息,研究对象的合作,地方医务力量及其配合,交通、物资供应及生活等后勤条件,(2),选择研究对象,对象的规定,普查还是抽样调查,调查的方法,样本含量,获得对象的方法与保证,70,5,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、,准备工作,制定研究方法,确定研究变量,变量的数目,变量的规定,变量的测量方法,收集资料的方法和工具,调查表,调查人员的训练及对调查人员的要求,现场资料收集的方法及组织措施,标本采集方法及实验室检测方法,71,5,流行病学研究工作程序及内容提纲,一、,准备工作,制定研究方法,数据资料的整理分析,数据的整理归纳,描述性统计分析,推断性统计分析,调查研究的质量控制,管理的组织与规章制度,质量控制检验,资料的验收制度与数据逻辑检验,back,72,流行病学研究工作程序及内容提纲,二、现场调查,预调查,检查设计是否有缺陷,检验设计的可行性,培训和考察工作队伍,收集数据资料,工作实施的组织和制度,监督检查实施情况,资料的验收和保管,return,73,流行病学研究工作程序及内容提纲,三、资料分析,9.,整理分析,再次核查资料的正确性和完整性,整理归纳数据,统计分析,描述性,推断性,10.,解释与交流研究结果,资料的综合解释,统计学的,逻辑学的,生物学的,return,研究的结果,作出结论,向有关部门提出技术报告,科学论文发表,74,科研设计书,题目,背景,目的和意义,方法,预期结果,步骤与进度,条件,文献目录,研究方法类型,研究对象,研究变量,调查工具,-,调查表,资料收集(调查、检验),统计分析、主要指标,75,流行病学各研究方法的特点及适用性,横断面研究和前瞻性研究的主要异同点,病例对照研究的注意事项,流行病学实验研究的过程,现况研究可能产生的偏倚及其控制,常见的选择性偏倚有哪些?流行病学研究中如何避免它们对研究结果的影响,信息偏倚的控制方法,混杂偏倚的控制方法,给一组资料计算,RR,、,AR,、,ARP,、,PARP,并解释其含义,考察各研究方法的原理和判断属于哪一种研究类型,暴露、匹配、选择偏倚、现患病例,-,新病例偏倚、发病率、患病率等等,76,
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