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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,1,*,1,药物临床试验,曾 繁 典,华中科技大学同济医学院,2003. 11. 14,药品临床试验的意义,研制新药应向国家药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经批准后方可进行临床试验。完成临床试验并通过生产审批的新药，由国家药品监督管理部门批准发给新药证书。生产新药，则需经国家药品监督管理部门发给批准文号。,中华人民共和国药品管理法（2001年）,2,药物临床研究的类型与新药临床试验分期,类 型： 药物临床试验,药物生物等效性试验,3,临床试验分期：,I 期：初步的临床药理学及人体安全性评价。,人体耐受性试验及药代动力学研究。,II期：随机盲法对照临床试验。,有效性、安全性的初步评价。,药物临床研究的类型与新药临床试验分期（续）,4,III期：扩大的对照性多中心临床试验。,进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用,和安全性，评价利益与风验关系最终为药物,注册申请获得批准提供充分的依据。,IV期：新药上市后的应用研究。在广泛使用条件下,考察疗效和不良反应；评价在普通或者特殊,人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂,量等。,I期临床试验（1）,主要受试对象：健康志愿者（Health volunteer ) 为主。,特殊药物（如抗癌药、依赖性镇痛药）可选轻症患者。,设计要点：,最小起始量：,最大试验量：,分组逐级试验（剂量效应相关性）。,5,人体耐受性试验（Tolerability study）,I期临床试验（2）人体耐受性试验,最小起始量：慎重选定，保障安全。,同类型药物临床治疗量的1/10；,敏感动物LD50的1/600或最小有效量的1/60；,大动物（犬）最大耐受量的1/51/3。,最大试验量：,参考同类型药物临床应用单次最大剂量,6,剂量设计,I期临床试验（3）人体耐受性试验,剂量递增分组逐级试验,设组：35,组距：依药物药理活性而定。,毒性较大者组距应小。,高剂量区组距宜小。,方法：等量递增、等倍递增或混合递增。,7,I期临床试验（3）人体耐受性试验,8,给药前,试验当天,停药第1天,给药次数,给药,1,症状,临床体验,心电图检查,血液学检查,尿液分析,血生化检查,单次给药耐受性试验流程表,连续给药耐受性试验流程表,9,给药前,项 目,连续给药试验期（天） 停药第1天,1 2 3 4 5 6 7, ,给药次数,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,给药,症状,临床体验,血液学检查,尿液分析,血生化检查, 6 am 6 pm,I期临床试验（4）人体耐受性试验,I期临床试验（5）,人体初步药代动力学研究,主要受试对象：健康志愿者为主,方 法：监测受试者用药后血药浓度的经时变化.,参 数：,峰浓度（Cmax） 峰时间（Tmax）、,半衰期（t1/2） 分布容积（Vd）,消除速率常数（Ke) 消除率（CL）,药时曲线下面积（AUC）,生物利用度（F，bioavailability ),意 义：为临床用药方案提供药动学依据。,10,I期临床试验（7）,剂量的选定：,参考人体耐受剂量及预期II期临床试验剂量选定。,结论：计算药代动力学参数。,分析不同剂量的药代动力学参数，,剂量水平与药代动力学参数的相关性。,对II期临床试验方案的建议,11,人体初步药代动力学研究,II期临床试验（1）,目 的：,初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用,和安全性,为III期试验给药方案的确定提供依据。,设计要求：,随机盲法对照临床试验及基他有效方法。,受试例数：,试验组与对照组例数均不少于100例,主要病证不于60例。,12,III期临床试验,目 的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用,和安全性，评价利益与风险关系。,为药物注册 申请提供临床依据。,设计要求：具足够样本量的多中心随机盲法对照试验。,受试例数：试验组例数不少于300例,对照组例数不少于100例,13,对照性临床试验设计基本原则,代表性（Representativenes）,随机性（Randomization）,重复性（Replication）,合理性（Rationality）,14,受试样本的代表性,抽取样本应为总体的缩影：,总体特点和变异应在样本中体现。,按研究目的所规定的总体性质和范围选样。,保证总体同质性的措施：,保证正确的诊断标准（diagnostic criteria）,建立病例纳入标准（inclusive criteria）,建立病例排除标准（excusive criteria）,如有合并症；已接受有关治疗者；依从性不良者。,15,按随机化原则抽样和分配样本,总体中各个体在完全均等机会上被抽样。,使具不同特征的个体有同等机会被分配至,不同观察组，以保证基本情况的可比性。,16,临床试验经在不同个体间的多次重复，,才能体现效应的普遍意义。,一般样本大、重复多，结论代表性越好。,但因人力、物力等条件限制，,样本应以足够反应总体规律为限。,17,保证试验的重复性,临床试验设计的合理性,结局指标（outcome measurement）或终点指标,（endpoint criteria）,关联性 确切反应受试药效应；,客观性 定性描述、定量检测；,精确性 测量准确可靠；,灵敏性 能反应轻微改变的程度；,特异性 指标的专属性，不受其它因素干扰。,样本量满足专业和统计学要求,18,药品临床试验中的误差和偏倚,抽样误差（Sampling error）,由受试者个体反应的差异构成。,分配误差（Error of allocation）,由分配的不均匀性所致。,条件误差（Conditional error）,顺序误差（Sequence error）,估计误差（Error of assessment）,来自试验者的主观偏性。,除抽样误差外，其他误差又称系统误差（Systematic error），即偏倚（Biases）。,19,对照性临床试验的统计手段,无效假设（Null Hypothesis, Ho）,又称原假设，即假设试验结果系机遇（chance）所致，而非药物因素的结果。,备择假设（Alterative Hypothesis, H1）。,即假定试验结果系药物作用所致，而非机遇,的结果。,20,临床试验统计判断的两类错误,检验结果 总体情况,H0为真（1=2） H1为真（1=2）,否定H0 犯I类错误 正 确,不否定H0 正 确 犯II类错误,I类错误（假阳性）的概率为显著性水平，记作；,II类错误（假阴性）的概率，记作。,把握度：1-，即检验效能（power）.,21,受试病例数的估计,受试病例数（样本大小）应符合统计学和专业的要求。,估计样本的基本条件：,了解试验观测指标的变异程度，,选定I类误差（假阳性）的概率值，,确定II类误差（假阴性）的概率值，,计算试验把握度。,参考依据：“两样本率比较所需样本含量表”,“两样本均数比较所需样本含量表”,22,随机化分组的实施,随机数字表,表列数字无论按何种方式排列，其顺序均呈随机 分布状态，故使用可从表中任一数字开始。,分层随机设计（stratified randomized design）,为保证影响研究结果最为突出的非药物因素均衡分布，可以此主要因素为指标进行分层。然后在每层内，以随机方式分配病例至各试验组，以保证各试验组在主要因素方面的可比性。,23,随机数字表实用范例,病例序号,1,2,3,4,5,6,7,8,随机数字,03,97,16,12,55,16,84,63,归 组,A,A,B,B,A,B,B,A,病例序号,9,10,11,12,13,14,15,16,随机数字,33,57,18,26,23,52,37,70,归 组,A,A,B,B,A,B,A,B,令: 单数为A，双数为B.,24,常用的对照性临床试验设计,平行对照试验（parallel controlled design）,对照组（C）（n1）,受试组（T）（ n2）,甲组（ n1 ） 对照 间 歇 用药,乙组（ n2 ）用药,间 歇,对照,交叉对照试验（controlled cross-over design）,25,盲法试验（blindness trial）（1）,意 义：消除试验者和受试者的主观意愿和判,断对试验结果的影响。,对照药选择,阴性对照安慰剂（placebo）；,阳性对照有效药对照。,公认有效；,已经国家药品监管理部门正式批准上市；,适应症、用药方式、作用机理与受试药可比。,26,盲法试验（blindness trial)（2）,剂型的双盲要求（阳性对照药）,剂型“天然”相似（natural resemblance）,双盲双模拟对照（double dummy）,同法伪装试验药（masking test drugs）,27,安慰剂与安慰剂作用（1）,（ placebo and placebo actions ）,安慰剂：在外形、颜色、包装、数量上与,受试药相同的制剂，但无任何药理活性。,安慰剂作用：受试药物以外的一切其他因素,（非特异因素）对受试者产生的,有利或不利的影响。,双盲双模拟（double dummy）的设计：,28,非特异因素：医疗环境、医护人员的职务、,态度、言语等因素对受试者,心理和内脏功能所产生的影响。,安慰剂作用的表现：,良性影响：消除焦虑，减轻病情。,负性影响：不良反应。,临床试验中安慰剂作用普遍存在。为消除这种效应的,影响，有必要设置安慰剂对照。,安慰剂与安慰剂作用（2）,29,（ placebo and placebo actions ）,IV期临床试验（1）,目 的,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。目的是考察,在广泛使用条件下的药物疗效和不良反应；评价在普通或者,特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,上市前新药临床试验结论存在局限性的原因,样本量较小，难以发现频度1%的不良反应；,观察期短，难以发现长期用药的不良反应及迟后反应；,病例病情单一，缺少特殊患病人群的用药经验；,临床用药情况较为单一，无法了解药物相互作用。,30,IV期临床试验（2）,内 容,主要适应症的进一步考察；,特殊人群临床试验；,不良反应考察；,特定目的的临床试验。,31,药物临床试验质量管理规范（1）,药品临床试验是以人为对象的医学生物研究，,具有不同于一般生物学研究的特殊性质，因此,必须遵循医学伦理原则。,新药临床试验安全性和有效性的评价结论，是,批准新药上市的科学依据。任何不实和谬误都,可能留下后患，因此是十分严肃的科学工作。,32,（Good Clinical Practice，GCP）,药品临床试验管理规范(2),GCP实施意在充分保障受试者的权益和安全，并保,证药品临床试验过程规范可信,评价结论科学可靠。,GCP是药品临床试验的方案设计、组织实施、监视,审核、记录分析、总结报告等过程的一整套标准。,新药的各期临床试验、人体生物利用度和生物等,效性研究，都必须遵循GCP原则。,33,GCP的实施要点,开展药品临床试验的必备条件：,受试者的权益保障,规定研究人员(investigator)申办者(sponsor)及监视员,(monitor)各方责任及药品监督管理部门的任务。,对试验方案，质量保证、受试药管理、病理记录、,数据处理、统计分析及总结等过程的科学规定。,临床试验的监督管理体系。,34,国家食品药品监督管理局令,第 3 号,药物临床试验质量管理规范于2003年6月4日经国家食品药品监督管理局局务会审议通过，现予发布。本规范自2003年9月1日起施行。,二00三年八月六日,35,
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