肾小球肾炎治疗概况

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二层,第三层,第四层,第五层,*,*,*,肾小球肾炎的治疗概况,浙江大学医学院附属第一医院,肾脏病中心,李夏玉,9/24/2024,1,前言,原发性肾小球疾病病情多样，,临床及病理表现变化多端,，故其治疗在学术界一直存在争议,随着,肾活检的普及,，对,病因学越来越深的认识,，推动了肾脏病的治疗向前发展,以下就原发性肾小球肾炎目前的临床治疗,概况,作简要介绍,9/24/2024,2,主要内容,一、一般治疗,二、免疫抑制剂的使用,三、未来肾小球疾病治疗的展望,9/24/2024,3,一般治疗,1、饮食治疗,2、降脂治疗,3、降压治疗,4、利尿剂的使用,5、抗凝治疗,9/24/2024,4,饮食原则,低盐饮食,优质低蛋白饮食,低胆固醇低脂肪饮食,避免高糖饮食,低磷饮食,充足热量,充足维生素,适量微量元素,9/24/2024,5,低盐饮食,小于6克/日,严重浮肿、高血压患者：3-5克/日,9/24/2024,6,低蛋白饮食的意义,低蛋白饮食可通过,降低肾小球内压和减轻肾小球肥大,来抑制组织损伤,低蛋白饮食能,使 TGF-表达下降，多胺及胶原合成减少，细胞外基质(ECM)合成受阻,，对延缓肾脏疾病的进展有益,9/24/2024,7,蛋白摄入量,肾功能正常患者：,0.8-1.0 g/kg/日,肾功能不全患者：,根据SCr和CCr调整蛋白摄入量,肾病综合征患者：,每日蛋白摄入量应 1.0g/kg加丢失量,蛋白配比：,蛋白动物2/3、植物蛋白1/3,9/24/2024,8,低蛋白,饮食治疗方案,-,慢性肾脏病,低蛋白饮食（LPD）,0.60.8g/kg/d,0.6g/Kg/d,+,-,酮酸制剂(0.1/Kg/d),极低蛋白饮食（VLPD）,0.3g/kg/d,+,-,酮酸制剂 (0.10.2g/kg/d）,9/24/2024,9,一般治疗,1、饮食治疗,2、降脂治疗（自学）,3、降压治疗,4、利尿剂的使用,5、抗凝治疗,9/24/2024,10,一般治疗,1、饮食治疗,2、降脂治疗,3、降压治疗,4、利尿剂的使用,5、抗凝治疗,9/24/2024,11,肾性高血压,治疗目标,MDRD多中心、大样本(1413例),前瞻性研究，追踪2年,尿蛋白1g/d，BP：130/80mmHg,尿蛋白1g/d，BP：125/75mmHg,9/24/2024,12,肾性高血压的治疗原则,1。早期治疗,2。达到靶目标,3。一般治疗为基础，特别注意限盐,- 钠摄入2g/d,4。降压药物由一种,多种；小量,大量,- 降压不可过快、过猛损伤肾脏小动脉自身调节能力,- 一日之中不宜波动太大系统血压波动直接影响P,GC,9/24/2024,13,肾性高血压药物的选择原则,1。具有稳定的降压效果,- 不用短效钙通道阻滞剂,- 慎用,受体阻滞剂,2。兼顾肾脏保护及,降尿蛋白,作用(如ACEI、ARB),3。对糖、脂肪、尿酸代谢有益/无害者,- 大剂量利尿剂及,受体阻滞剂影响胰岛细胞敏感性；可引起高脂血症,- ACEI及ARB提高胰岛细胞敏感性；降低血脂,- 长期大量应用利尿剂可升高尿酸水平,9/24/2024,14,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),作为,首选药物,血液动力学效应,血压依赖性效应,：,改善肾小球内“三高”(高内压、高灌注、高滤过)的效应,非血液动力学效应,非血压依赖性效应,：,减少肾小球内ECM积蓄而起的效应,缓激肽蓄积效应,ACEI通过抑制激肽酶使体内缓激肽增多,9/24/2024,15,血管紧张素受体(AT,1,)拮抗剂 (ARB),氯沙坦、缬沙坦、伊贝沙坦等,ARB与ACEI比较的,优点,：其疗效不受ACE基因多态性影响，能抑制非ACE化产生的A的各种效应，无ACEI可诱发的严重咳嗽副作用,对基础血压正常/偏低的患者可安全试用,ARB具有与ACEI,相似,的降压、护肾、降尿蛋白、抑制ECM积蓄等作用,9/24/2024,16,其它降压药物,在治疗肾实质性高血压的药物中，,钙通道阻滞剂、利尿药、受体阻滞剂、受体阻滞剂、血管扩张性药及中枢降压药,等，不仅能有效地控制血压，都具有血压依赖性肾脏保护作用，但未显示其非血液动力学的肾脏保护作用,9/24/2024,17,一般治疗,1、饮食治疗,2、降脂治疗,3、降压治疗,4、利尿剂的使用,5、抗凝治疗,9/24/2024,18,常用肾性水肿的,利尿剂,高效能利尿剂,襻利尿剂(,呋喃米、依他尼酸、丁尿胺),中效能利尿剂,噻嗪类,(氢录噻嗪、录噻酮、美托拉宗),弱效能利尿剂,潴钾利尿剂,(螺内酯、氨苯喋啶),渗透性利尿剂(,如低分子右旋糖苷),9/24/2024,19,利尿剂的合理选用,临床应根据不同疾病及程度的轻重选择利尿剂及应用剂量,严重的肾性水肿,或伴容量依赖性高血压应选用噻嗪类为多,肾性水肿无肾功能损害,时，可选用噻嗪类或襻利尿剂，发现有低血钾时，可合并用潴钾利尿剂,若,肾性水肿伴明显的肾功能损害,时，应使用襻利尿剂,9/24/2024,20,利尿剂的合理选用,若,肾性水肿合并有明显的低蛋白血症,(如肾病例综合征顽固性水肿)时，单用利尿剂往往利尿效果差，可合并应用低分子右旋糖酐、血浆或清蛋白等提高有效容量或胶体渗透压的药物，增强利尿剂消肿效果,使用利尿剂时,应观察,出入量、体重、血压、肾功能等，不可盲目加大剂量，注意利尿药可能导致的水、电解质紊乱、神经性耳聋、高尿酸血症、高血糖、促发高凝,9/24/2024,21,一般治疗,1、饮食治疗,2、降脂治疗,3、降压治疗,4、利尿剂的使用,5、抗凝治疗,9/24/2024,22,抗凝治疗的适应症及必要性,肾小球毛细血管内凝血,肾内微血栓,纤溶障碍,静脉血栓形成和血栓栓塞,肾病综合征高凝,膜性肾病,增生性肾炎,新月体肾炎,9/24/2024,23,常用抗凝药物,肝素：,降低血液粘滞度；抗a、a、a、a、a因子；保护肾小球基膜阴电荷屏障作用；抗醛固酮作用；抑制补体活性；,抑制血小板和胶原粘附；促进内皮细胞释放组织纤溶酶原活化因子；抑制系膜细胞增生；防止肾小球硬化和新月体形成,华法令：,是维生素K依赖因子(、)抑制物，长期应用可达到溶解纤维蛋白的作用,尿激酶：,能直接促进纤溶酶活性，抑制肾小球内纤维蛋白沉积及增殖性变化,9/24/2024,24,其它抗凝方法,泮生丁:,增加血小板的环磷酸腺苷，抑制血小板聚集,抵克力得：,抑制血小板膜上纤维蛋白原受体,其他：,降纤酶、纤溶酶激活物、补充AT-制剂、中药等,9/24/2024,25,主要内容,一、一般治疗,二、免疫抑制剂的使用,三、未来肾小球疾病治疗的展望,9/24/2024,26,常用免疫抑制剂,1。糖皮质激素类：,强的松，甲基强的松龙等,2。烷化（抑制细胞分裂）剂：,环磷酰胺、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥,3。嘌呤抑制剂,非选择性细药物：硫唑嘌呤,淋巴细胞选择性：骁悉,4。嘧啶抑制剂：,来氟米特,5。钙调磷酸酶抑制剂：,环孢素(CsA)、FK506,6。中药制剂：,火把花根片、雷公藤制剂,9/24/2024,27,9/24/2024,28,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,29,糖皮质激素的作用,抑制免疫作用表现：,使血循环内T淋巴细胞和单核巨噬细胞减少,使淋巴单核细胞功能降低,通过对T抑制细胞和T辅助细胞的调节，影响B细胞的抗体生成,降低血补体水平和活性,抑制白细胞趋向作用,9/24/2024,30,糖皮质激素的作用,抑制非特殊性炎症作用表现：,抑制白细胞、单核巨噬细胞在炎症区浸润,减低血管壁通透性和渗出,可抑制炎症介质合成和释放，如组胺、5-羟色胺等合成和释放,抑制炎症晚期的毛细血管增生，以及成纤维细胞增生，抑制胶原组织和疤痕组织形成,9/24/2024,31,糖皮质,激素适应症,各种病理类型的肾病综合征,有免疫炎症活动的肾小球肾炎,9/24/2024,32,药物及剂型的选择,口服糖皮质激素：,泼尼松、泼尼松龙、阿赛松、可的松、氢化可的松、地塞米松,静脉糖皮质激素：,甲基泼尼松龙琥珀酸钠、氢化可的松钠、地塞米松水剂,9/24/2024,33,激素用药原则,激素治疗成功的关键,剂量足,1,mg/kg/d，一般80mg/d，812周,减药慢,每1周减去原剂量的510%,维持长,维持剂量：1015,mg/d,9/24/2024,34,激素的毒副作用,诱发和加重感染 库欣样综合征,水、电解质紊乱 糖尿病,类固醇性溃疡 高血压,三大物质代谢紊乱 肌病或肌痛,骨质疏松和骨坏死 促发高凝,精神神经症状,9/24/2024,35,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,36,CTX的作用和适应症,作用特点：,双功能烷化剂，作用于免疫系统的定向干细胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反应，主要杀伤B细胞，抑制T细胞，作用缓慢持久,适应症：,激素依赖型、激素无效型及频繁复发的,肾病综合征,，也用于,难治性肾炎,9/24/2024,37,CTX的使用方法,1.,2-3mg/kg/日分两次口服,2.,200 mg 滴注隔日,3.,冲击治疗：,2,体表面积，每月1-2次,4.,改良冲击：,8-12mg/kg/日2天，每2周重复一次,总量150mg/kg,9/24/2024,38,CTX毒副作用,胃肠反应,出血性膀胱炎,肝损害,骨髓抑制,感染,严重脱发,性腺抑制,致癌、致畸：多见膀胱癌、生殖系统癌、急性白血病等,9/24/2024,39,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,40,苯丁酸氮芥,作用特点：,直接破坏DNA链，影响DNA的合成,适应症：,难治性肾病,用法：,0.2mg/kg/d，分2次服用，累积总剂量 10mg/kg,毒副作用：,骨髓抑制、感染、远期致癌等,9/24/2024,41,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,42,硫唑嘌呤,作用特点：,抗细胞代谢药，通过抑制鸟嘌呤核甘酸的合成，导致DNA合成障碍，从而抑制T淋细胞,适应症：,肾病综合症或慢性肾炎,用法：,50-100mg/d,毒副作用：,肝损害、骨髓抑制、胃肠反应等,9/24/2024,43,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,44,CsA的作用特点,为11 个氨基酸环状多肽，是一种选择性作用于T淋巴细胞的强效免疫抑制剂,作用于细胞免疫，有效抑制T细胞激活，通过,抑制T辅助淋巴细胞产生白介素2及其他细胞因子,增强肾小球基膜电荷屏障,，抑制多形核粒细胞介导的抗肾小球基膜损害，并通过影响肾血流动力学，减少蛋白尿漏出,减少免疫球蛋白及补体沉积,9/24/2024,45,CsA的使用,适应症：,难治性肾病综合征,，激素无效、抵抗、依赖或对CTX有禁忌症者,用法：,3-6mg/kg/d,分2次服用，起效在1-2周,3个月后,缓慢减药,（无效应停药），每月减去原剂量的25%，,最小,维持剂量,（1-2mg/kg/d）维持6-12个月,服药期间应监测,血浓度,，其谷值维持在100-200ng/mL,9/24/2024,46,CsA的使用注意,毒副作用：,肝、肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛、齿龈增生、感染、震颤、肿瘤等,9/24/2024,47,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,48,FK506的作用特点,通过与其各自的免疫亲合素（如环啡啉和FKBP）的结合并且抑制钙神经蛋白的磷酸化作用而阻断导致T细胞活化信号传导通路，籍此抑制IL-2和其它早期T细胞活化基因转录,其免疫力抑制作用强于CsA 10-100倍,9/24/2024,49,FK506的使用和毒副作用,适应症：,难治性肾病综合征,有较好前景，但目前尚无大样本临床报道,推荐剂量：,毒副作用：,肾毒性、神经毒性、糖代谢紊乱、胃肠紊乱和高血压等,9/24/2024,50,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX）,3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,51,MMF的作用特点,通过,抑制细胞鸟嘌呤核酸的生物合成来阻断DNA和RNA合成,，进而抑制细胞生长,1.主要,作用于活化状态的淋巴细胞,（高选择性对增生活跃的其他细胞如肝细胞、骨髓的生长无影响）能抑制细胞毒性T细胞的产生，直接抑制B细胞产生抗体,2.高效地降低细胞表面粘附分子的合成，减少免疫部位的白细胞聚集,3.可抑制血管平滑肌细胞，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞、纤维母细胞的生长,9/24/2024,52,MMF的适应症,难治性肾病综合征,，激素及CTX无效者或有CTX、CSA等使用禁忌（,肝肾功能不全,）,血尿明显或伴血管炎表现者,更适宜选用,优点是,肝肾毒性小,，已有肝肾功能损害者也可以使用，,9/24/2024,53,MMF的用法和副作用,用法：,为1-2g/日，分2次口服，1-2个月起效，3-6个月逐渐减量（3个月无效停药），维持6-12个月,毒副作用：,胃肠道反应，白细胞减少、脱发、疱疹性口炎、胰腺炎等,9/24/2024,54,免疫抑制剂的使用,1.糖皮质激素,2.环磷酰胺（CTX),3.苯丁酸氮芥,4.硫唑嘌呤,5.环孢霉素A（CsA）,6.他克莫司（FK506）,7.霉酚酸酯（骁悉MMF）,8.雷公藤制剂,9/24/2024,55,雷公藤制剂的作用及适应症,作用于免疫抑制的多个环节：,1.诱导T细胞调亡，抑制T细胞增殖,2.抑制细胞核因子KB，抑制IL-2产生,3.抑制肾小球系膜细胞增生，并改善肾小球滤过屏障通透性，改变基膜的电荷状态,适应症：,以蛋白尿或血尿为主要表现的各种原发性性肾小球肾炎均适宜使用,9/24/2024,56,雷公藤制剂的用法和副作用,常用制剂：,雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片,用法：,雷公藤多甙片,剂量10-20mg，每日3次口服，（有人主张双倍剂量可增加疗效），3个月后逐步减量，疗程6-12个月,毒副作用：,胃肠反应、肝损害、白细胞减少、脱发、性腺抑制（尤其女性月经）等,9/24/2024,57,主要内容,一、一般治疗,二、免疫抑制剂的使用,三、未来肾小球疾病治疗的展望,9/24/2024,58,未来肾小球疾病治疗的展望,随着对不同肾小球疾病病因学的阐明，肾小球疾病的治疗也可望有新的突破,循环因子,可能是导致微小病变的原因，实验性膜性肾小球肾炎的抗原，已被分离和克隆出来，随后两年这些因子和抗原在人类有望分离出来,有助于我们针对这些病因治疗，阻止这些因子参与，包括抗体和抑制剂的应用,9/24/2024,59,未来肾小球疾病治疗的展望,通过,阻断生长因子,（如PDGF、TGF-等）和,细胞外基质,蛋白高表达、,阻断粘附分子,，可能会成功治疗许多肾小球病和肾小管间质病，减轻肾损害和肾纤维化，动物实验在这些方面已获得成功,9/24/2024,60,未来肾小球疾病治疗的展望,对肾小球内,氧化产物及抗氧化物平衡关系,研究,对主要,组织相容性复合物,（MHC）的研究，对HLA等位基因的研究均会给我们带来新的治疗观点，,基因治疗,可能成为另一条探索的径路,9/24/2024,61,