高尿酸血症现代认识及防治策略

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,高尿酸血症现代认识及防治策略,汇报内容,高尿酸血症的病因学及流行病学,1,血尿酸概述,2,3,高尿酸血症的治疗目标及意义,4,降尿酸药物的分类及药物特点,5,5,非布司他的临床研究,O,HN,NH,N,NH,O,O,Urate,Na,+,O,O,HN,O,NH,N,HN,尿酸,尿酸是嘌呤代谢的终末产物,外源性尿酸,肾脏排泄,600mg/,日,内源性尿酸,80%,20%,每天产生,750mg,尿酸池,(1200mg),肠内分解,200mg/,日,进入尿酸池,60%,参与代谢,（,每天排泄约,5001000mg,),2/3,1/3,尿酸的来源及排泄,尿酸代谢的进化,1.,动物越高级，血尿酸水平越高,（,1,）鼠类正常血尿酸浓度,1 -2mg/dL,（,2,）人类正常血尿酸浓度约,5-6 mg/dL,2.,原因如下：,（,1,）高级灵长类动物尿酸氧化酶基因失活,（,2,）高级动物进化出肾脏尿酸重吸收功能,哺乳动物尿酸代谢的进化,尿酸,尿酸氧化酶,尿酸氧化中间产物,H2O2,H2O+O2,尿囊素,+CO2,尿酸氧化酶代谢通路，是哺乳动物尿酸代谢的主要通路，该通路的失活，将引起血尿酸急剧升高，导致动物死亡。,尿酸氧化酶基因敲除小鼠尿酸的变化,8,周龄,C57/BL6,尿酸氧化酶基因敲除小鼠,ES,细胞,基因打靶质粒,正常小鼠,血尿酸,320umol/L,血尿酸,120umol/L,肾小球：,100%,滤过,近端肾小管起始部,S1,段：滤过的尿酸,98-100%,主动重吸收,近端小管曲部,S2,段：重吸收的尿酸,50%,分泌到肾小管管腔中,近端小管的直部,S3,段：分泌到管腔中的,尿酸,40,-44,二次重吸收,4,个步骤,经肾小球滤过的的尿酸仅有,6-10%,随尿液排出体外,高级哺乳动物尿酸代谢的进化,肾脏尿酸排泄四部件模式，是维持哺乳动物尿酸高水平的关键,为适应环境的需要，高级灵长类动物在进化过程中尿酸逐渐升高,人类尿酸代谢的进化,尿酸氧化酶基因的失活及生活方式和饮食结构的变化是人类尿酸升高的重要原因,1.,尿酸是人体内最强大的还原性物质，其还原作用强于维生素,C,是灵长类动物寿命长于其他脊椎动物的重要原因,。,2.,尿酸在免疫调节和抑制肿瘤发生方面发挥重要作用。 血尿酸,水平低于,120umol/L,时，机体易衰老，易发生自身免疫性疾病,及肿瘤。,3.,在低盐状态下，尿酸是维持血压正常的重要物质。,4.,尿酸通过清除体内许多有害的化合物，阻断动脉粥样硬化的,发生和发展。,5.,尿酸提高智力。,尿酸的生理功能,高尿酸血症的诊断标准,正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：,男：血尿酸,420mol/L(7mg/dL),女：血尿酸,360mol/L(6mg/dL),汇报内容,高尿酸血症的病因学及流行病学,1,血尿酸概述,2,3,高尿酸血症的治疗目标及意义,4,降尿酸药物的分类及药物特点,5,5,非布司他的临床研究,高尿酸血症的病因,尿酸生成过多,尿酸排泄减少,外源性嘌呤,内源性嘌呤,HUA,分型,根据,Cua/Ccr,比值,HUA,分型如下：,（,1,）,生成过多型：,Cua/Ccr ,10%,（,2,）排泄不良型：,Cua/Ccr 420,mol/L,(,男,),SUA,360,mol/L,(,女,),SUA540,mol/L,420,（男）,360(,女,) SUA540,mol/L,生活指导,3-6,个月,生活指导,+,降尿酸治疗,每,3,个月检测,SUA,，观察痛风或相关伴发病的发生,长期控制目标：,SUA360,mol/,L(,痛风者,300,mol/,L),无效,有,无,有,无,降尿酸药物治疗起点及治疗目标,5,6,7,8,9,有心血管危险,因素或心血管疾病或代谢性疾病,，,开始,治疗,所有对象,开始治疗,初级治疗目标,最终治疗目标,单位：,mg/dl,有痛风，,开始,治疗,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是,决定痛风发病,的主要因素,。当血尿酸,6mg/dl,，,发生痛风的危险明显升高，血尿酸,8mg/dL,时，痛风累计发病率迅速上升。,血尿酸,420,umol,（,7mg/dL,）时痛风发作的平均年龄为,55,岁,血尿酸,540,umol,（,9mg/dL,）时发作的平均年龄为,39,岁,Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率,入选,267,例有过,1,次发作史的痛风患者，调查其血尿酸水平和痛风复发率的关系后发现，血尿酸,300mol/L,患者痛风复发率不到,10%,，而血尿酸,540mol/L,的患者复发率将近,80%,，是,300mol/L,患者的,8,倍。,Arthritis Rheum 2004;51:3215.,随血尿酸水平降低，痛风复发率明显降低,尿酸持续达标促进痛风石溶解,将血尿酸长期控制在,6mg/dL,的目标下，痛风石可以溶解。,“尿酸持续达标”是痛风防治的关键。,Sherman M, et al, Adv Drug Deliv Res, 2008,高尿酸血症是,CKD,的重要危险因素,来自全国流行病学调查,Zhang L, Wang F, Wang L, et al. The Lancet, 2012, 379(9818): 815-822,.,慢,性,肾,病,发,病,率,高尿酸血症显著增加慢性肾病的发病率,（,Kaplan-Meier,曲线分析）,时间（月）,BMC Nephrology.2011; 12:31.,早期降尿酸治疗预防肾病的发生,Kanbey等入选48例肾功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，给予HUA者降尿酸药物治疗3个月，发现与治疗前相比，经过降尿酸治疗的患者肌酐浓度明显下降，此外患者血压，肾小球滤过率以及,CRP,浓度也有明显改善。,肌酐（,mg/dL),International Urology and Nephrology.2007;39(4):1227-1233,.,降尿酸延缓肾病发展,入选,51,例肾功能不全的,HUA,患者,，经过,一年治疗后发现，联合降尿酸组血肌酐增长率降低,50%,；降尿酸治疗能缓解肾病发展进程，维持患者肾功能,稳定。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,汇报内容,高尿酸血症的病因学及流行病学,1,血尿酸概述,2,3,高尿酸血症的治疗目标及意义,4,降尿酸药物的分类及药物特点,5,5,非布司他的临床研究,降尿酸药物,抑制尿酸生成的药物：黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤类：,别嘌醇,、羟基别嘌醇,非嘌呤类：,非布索坦,促进尿酸排泄的药物,促尿酸肾脏排泄药：,苯溴马隆（立加利仙）,新型促尿酸排泄药：,URAT1,抑制剂,促进尿酸分解的药物,尿酸氧化酶,降尿酸药物种类,HUA,的,饮食,治疗,荟萃分析显示,，严格,饮食治疗,大约可以使,血尿酸,降低,7090mol/L,。,2.,严格的饮食控制难以长期坚持。,1.Curr Opin Rheumatol, 2011, 23: 192-202;,2. N Engl J Med, 2004, 350: 1093-1103,饮食治疗是降尿酸的基础治疗，但难以使尿酸长期达标。,别嘌醇（,Allopurinol,）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（,xanthine oxidase,）抑制剂,于,1966,年获得美国,FDA,批准，是过去,40,多年中最为广泛使用的降尿酸药物,相关研究获得,1988,年诺贝尔生理学和医学奖,别,嘌呤,醇,价格低廉，历史长,从,“,源头,”,控制尿酸,可用于肾结石、肾功能不全的患者,在西方，长期作为首选药物,别嘌醇的特殊地位,1.,主要发生在最初使用,的几个月内。,2.,包括,:,(1),重症多形红斑,(2),大疱性表皮坏死松解,(3),剥脱性皮炎等，最常,见的是剥脱性皮炎,(4)在美国发生率是1：,1000,(5) 死亡率达20%25%,别嘌呤醇引起的超敏反应,别嘌呤醇应用中注意事项,1.,HLA-B*5801,是引起,Allopurinol,过敏反应,的高风险基因,(OR=3.94),，汉族人携带该基因,型频率高，在使用前最好检测该基因。,2.Ccr15ml/min,时禁用。,3.,尽量不与氨苄西林,阿莫西林,噻嗪类利尿,剂或,ACEI,合用，以降低过敏风险。,4.,肾功不全者，参照,GFR,选择剂量。,5.,合用硫唑嘌呤者,应将硫唑嘌呤减至正常量,的,1/4,防骨髓抑制。,肾小球滤过率（,GFR ml/min,）,维持剂量,0,100mg/3d,10,100mg/2d,20,100mg/,天,40,150mg/,天,60,200mg/,天,80,250mg/,天,100,300mg/,天,120,350mg/,天,140,400mg/,天,中国痛风人群,HLA-B*5801,突变阳性率,应用,PCR,测序分型法,(sequencing-based typing,，,PCR-SBT),对中国北方汉族,560,名痛风患者,HLA-B*5801,的检测结果显示，,HLA-B*5801,突变阳性率为,10.5%,，,在目前报道的各种族中仅次于韩国。,HLA-B*5801,基因突变阳性率,中国汉族,10,.5,%,韩国,12.6%,欧洲,1.6%,日本,1.2%,SFDA,要求别嘌醇新版说明书改版,以上是新版说明书在上方最醒目的位置用黑框框出的警示,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013,年,10,月,21,号国家食品药品管理局发布了第,57,期,药品不良反应信息通报,，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。,2012,年,1,月,1,日至,12,月,31,日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应,/,事件病例报告,485,例，,超敏反应病例报告,140,例（,6,）,。,1.,苯溴马隆是目前国内最常用的降尿酸药物。,2.,其代谢产物,6-,羟基苯溴马隆,有生物活性，半衰期为,30,小时，主要由肾脏排出体外。,3.,达标率高、副作用少。,4.,偶有胃肠道反应，皮疹等，罕见肝功能损害。,5.,该药可与别嘌呤醇或非布索坦联合应用。,6.,与,华法林、阿司匹林、吡嗪酰胺,间存在相互影响。,苯溴马隆,苯溴马隆的特点,作用机理,促进尿酸排泄,起效时间,快,，,1.5,升）及碱化尿液，促进尿酸排泄，预防尿,路结石；,2.,严重肾结石患者禁用；,3.,血肌酐水平,356umol/L,或内生肌酐清除,率,20岁，,结果尚未发表,）,痛风患者的伴发病情况,山东省痛风病临床医学中心调查结果,1.,复方降压片,2.,复方罗布麻,3.,北京降压零号,4.,双氢克尿噻,5.,速尿,6.,利尿酸钠,7.,珍菊降压片,8.,寿比山,9.,心得安,10.,尼福达,11.,美卡素,12.,海捷亚,13.,尼莫地平,14.,所有含利尿剂的复方降压药物,15.,阿司匹林,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,16.,大剂量维生素,C,17.,喹诺酮类抗生素如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等,18.,青霉素类和头孢菌素类药物,19.,洛伐他汀,20.,胰岛素,21.,优降糖、达美康等降糖,22.,抗结核药,23.,左旋多巴,24.,静脉注射硝酸甘油,减少肾脏尿酸排泄的常见药物,汇报内容,高尿酸血症的病因学及流行病学,1,血尿酸概述,2,3,高尿酸血症的治疗目标及意义,4,降尿酸药物的分类及药物特点,5,5,非布司他的临床研究,2004,年初在日本申请上市,2008,年,10,月欧洲,EMEA,上市,2009,年,2,月美国,FDA,批准上市,2012ACR,指南推荐,高尿酸血症治疗一线用药。,非布司他,非布司他（,Febuxostat,）由日本帝人公司研发，为,新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂,美国,FDA,批准的适应症用于痛风高尿酸血症治疗,痛风性肾病的首选药物,高尿酸血症、痛风患者药物治疗的一线用药,欧洲,指南推荐非布司他是治疗痛风的新选择,非布司他，也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有不同于别嘌醇的作用机制，对于轻中度肾脏或肝脏损害的患者来说，剂量不需改变,非布司他,40 mg,对,80 mg,和,120 mg,均有长效,Hamburger M, et al. Postgrad Med. 2011 Nov;123(6 Suppl 1):3-36.,2011,年,EULAR,指南建议：,美国指南推荐,非布司他是治疗痛风的新选择,Khanna D, et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Oct;64(10):1431-46.,2012,年,ACR,指南建议：,推荐非布司他作为痛风患者的 一线降尿酸疗法（,ULT,）药物,PNP,：,嘌呤核苷磷酸化酶,-,参与嘌呤代谢产生鸟嘌呤,OMPDC,：,乳清酸核苷酸脱羧酶,-,参与嘧啶代谢合成,DNA,XO,：,黄嘌呤氧化酶,-,产生尿酸,作用机制,对黄嘌呤氧化酶,(XO),高度选择性抑制,不影响其它嘌呤、嘧啶合成和代谢,不良反应 ,非布司他,不同于别嘌呤醇的、,新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,嘌呤合成过程,嘧啶合成过程,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿 酸,别嘌醇,非布司他,PNP:,嘌呤核苷磷酸化酶,XO:,黄嘌呤氧化酶,XO:,黄嘌呤氧化酶,(-),(-),(-),(-),(-),(-),(-),OMPDC:,乳清酸核苷酸脱羧酶,同时抑制氧化型和还原型的黄嘌呤氧化酶,(XO),高效抑制，具有,强力降低尿酸,的作用；,小剂量即可发挥较高活性，,相对安全。,对于,不适合于别嘌呤醇治疗,的患者疗效确切，且安全，耐受性良好,不同于别嘌呤醇的、新型的黄嘌呤氧化酶抑制剂,还原型,XO,氧化型,XO,黄嘌呤氧化酶,XO,非布司他,(-),(-),别嘌醇,(-),钼蝶呤中心自氧化,作用机制,药代动力学,吸收：,生物利用度,47%,。食物不影响其降血尿酸效果,分布：,血浆蛋白结合率,99.2,半衰期,：,5,8h,代谢：,药物主要经肝脏代谢,排泄：,非布司他通过肝脏和肾脏途径进行消除。代谢后的非活性物质,49%,通过肾脏,排泄、,45%,经过粪便,排泄，属于,多途径排泄,别嘌呤醇,肝脏,肝脏,非布司他,肾脏,尿中排泄,粪中排泄,尿中排泄,肾脏,排泄路径：别嘌呤醇是在肝脏代谢后成为活性产物,-,羟基嘌呤，只通过肾脏排泄，是单途径排泄。所以，,肾功能不全的患者需要调整剂量,。,排泄路径：非布司他是在肝脏代谢后成为非活动产物，通过胆汁和肾脏排泄，是多途径排泄。包括粪便和尿，,所以轻、中度肾功能不全患者，无需调整剂量。,非布司他,随机,双盲，多中心研究,题目,类型,方法,结论,出处,II,期临床研究,随机,双盲，多中心研究,153,例尿酸值,8.0mg/dL,的痛风患者，随机分为非布司他组（,40,，,80,或,120 mg,）及安慰剂组,降血尿酸非布司他各剂量组,VS,安慰剂组，均有显著性差异,(P,0.001 ),。,非布司他强效、快速降低血尿酸。,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923,FOCUS,研究,II,期临床试验,随机开放实验,116,例痛风患者，为期,5,年的开放性研究，考察非布司他治疗期间降低及维持尿酸水平,6.0 mg/dl,情况,非布司他,80mg,或,120mg/d,时，,93%,患者维持,UA,非布司他,40mg,别嘌呤醇,(300/200mg),对于轻,/,中度肾功能不全的患者，与别嘌呤醇相比，非布司他强效安全。,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,非布司他,- II,期临床试验,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,非布司他，一种新型黄嘌呤氧化酶抑制剂：,随机,双盲，,28,天，多中心研究,非布司他,vs,安慰剂,153,例尿酸值,8.0mg/dL,的痛风患者,非布司他组（,40,，,80,或,120 mg,）,安慰剂组,主要考察其治疗痛风的安全性和有效性,非布司他强效降低血尿酸,非布司他各剂量组,VS,安慰剂组，均有显著性差异,(P,0.001 ),每次随访时尿酸值,6.0mg/dl,的患者比例,非布司他各剂量,组,Becker et al.Arthritis Rheum.2005;52:916-923.,安慰剂组,FOCUS,研究,II,期临床试验,116,例痛风患者,为期,5,年的开放性研究,考察非布司他治疗期间维持尿酸水平,6.0 mg/dl,情况,FOCUSFebuxostat Open Label of Urate-Lowering Efficacy and Safety,Schumacher et al .2009,67,应用非布司他持久控制血尿酸、痛风不再发作,非布司他,80mg,或,120mg/d,时，,93%,患者维持,UA6.0mg/dl,5,年后痛风不再发作,大部分患者痛风结节溶解,Schumacher et al .2009,FACT,研究, III,期临床试验,非布司他对痛风石的影响,与别嘌呤醇对照,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,研究对象：,760,例，其中,156,例有痛风石，血尿酸水平,480umol/L,随机分为,3,组：,-,别嘌呤醇,300mg,组,-,非布司他,80mg,组,-,非布司他,120mg,组,随访,52,周,69,非布司他比别嘌呤醇组痛风石缩小更显著,别嘌呤醇,300mg,非布司他,80mg,非布司他,120mg,随访,28,周时,28.6,29.5,49.5 *,随访,52,周时,49.7,65.5 *,83.4 *,痛风石的缩小程度（,%,）,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,注：,* P0.05,，,* P0.01,APEX,研究, III,期临床试验,评价非布司他的临床疗效,。,是历史上,规模最大,的痛风试验。,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,随机，双盲，,28,周,，多中心临床研究,纳入尿酸值,8.0mg/dL,的,1067,例痛风患者,随机分为,5,组：,-,安慰剂组：,121,例,-,别嘌呤醇组：,100300mg,，,268,例,-,非布司他,80mg,组：,262,例,-,非布司他,120mg,组：,269,例,-,非布司他,240mg,组：,134,例,非布司他显著降低血尿酸，优于别嘌呤醇,Susan P, Febuxostat: A Selective Xanthine Oxidase Inhibitor for the Treatment of Hyperuricemia and Gout. The Annals of Pharmacotherapy: Vol. 40, No. 12, pp. 2187-2194,*P0.05,（和安慰剂相比）*,P0.05,（和安慰剂、别嘌呤醇相比）,SUA,6.0 mg/dl,SUA,6.0 mg/dl,CONFIRMS III,期临床试验,在,FACT,、,APEX,基础上，比较,非布司他与别嘌呤醇,对,轻、中度肾损害病人,(Clcr30-89ml/min),的临床疗效及安全性。,纳入尿酸值,8.0mg/dL,的,2269,例痛风患者，,6,个月,随机分为,3,组：,-,非布司他,40mg,组,-,非布司他,80mg,组,-,别嘌呤醇组：,300mg,（,轻、中度肾损害病人,200mg,）,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,非布司他,-,强效安全,尿酸值,6.0 mg/Dl,的患者比例,轻、中度肾功能不全患者无需调整剂量,轻度,/,中度肾功能不全的患者，这两个非布司他剂量与别嘌呤醇相比，,更加安全有效,Becker et al. Arthritis Research & Therapy 2010, 12:R63,非布司他潜在的问题,心血管风险,在,APEX,和,FACT,试验获批之前，由于在非布司他,80mg/120mg,组,心血管不良事件,的发生率增加，美国,FDA,要求,CONFIRMS,试验,皮疹或超敏反应综合征,截至,2010,年,5,月，,FDA,报告共有,11,例非布司他所致超敏反应（,2009,年其出现在,140,000,个处方中）,肝酶升高,(5%),Thank you!,