生产过程现场质量控制与管理

单击此处编辑母版标题样式,*,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,生产过程现场质量控制与管理,杨国栋,9/23/2024,1,实施GMP的目的,消灭差错（混淆），避免污染和交叉污染，确保药品的安全性、有效性和均一性。,9/23/2024,2,GMP的四个基本要素,1.有明确岗位职责的，由经过适当培训的合格人员组成的组织机构；,2.符合质量标准的原辅料；,3.适当的厂房、设施和设备；,4.系统的管理和工艺文件，如工艺规程、质量控制程序、质量标准及其他标准操作规程，保证制造的全过程受控。,9/23/2024,3,具体的GMP基本原则有下列18点,1.药品生产企业必须有合理的组织机构及足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。,2.操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作。,3.应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制。,9/23/2024,4,GMP基本原则,4.应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。,5.所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据文件进行系统的检查，并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品。,6.确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求。,9/23/2024,5,GMP基本原则,7.确保符合规定要求的物料、包装容器和标签。,8.确保合适的贮存条件和运输设备。,9.确保生产全过程有严密的有效的控制和管理。,9/23/2024,6,GMP基本原则,10.对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。,11.任何变更应按程序进行评价和审批，重大的变更应进行重新验证。,12.确保有合格的质量检验人员、检验设备和实验室。,9/23/2024,7,GMP基本原则,13.生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。,14.采用适当的方式保存生产记录及销售记录，根据这些记录可追溯各批的全部生产历史。,15.对产品的贮存和销售中影响质量的危险降到最低限度。,9/23/2024,8,GMP基本原则,16.建立由销售渠道收回一批的有效系统。,17.了解市售产品的用户意见，调查质量问题原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。,18.验证是确定一个方法是否可行的唯一证据。,9/23/2024,9,规范的控制要求,影响药品质量的因素，既有人员素质、生产方法、检验监控技术等内在原因，又有生产环境、厂房设施、设备、原辅材料等外部原因。为确保药品质量的万无一失，规范对生产中影响质量的主要因素，提出了基本控制要求,9/23/2024,10,规范基本控制要求,训练有素的生产人员、管理人员,合格的厂房、设施、设备,合格的原料、包装材料,经过验证的生产方法,可靠的检验、监控措施,完善的售后服务,9/23/2024,11,生产控制的关键,SOP的执行不允许有偏差。,杜绝生产过程中的混淆或交叉污染。,生产区现场人员的严格管理及控制。,生产过程由专业人员执行和监控。,物料按指令定额、定量发放及中转，并记录插签完备。,物料的中转、进入均有规定的程序。,9/23/2024,12,生产控制的关键,容器的数量、清洗均有明确、有效的管理程序及审核。,防止物料的微生物污染。,防止物料的变质及变化。,物料在生产区域内要隔离存放，待验直至可释放。,区域、设备、物料均严格加之标识表示所处状态。,生产后进行逐批抽查，确保不会发生偏差或超过可接受的偏差。,9/23/2024,13,生产过程中现场质量控制与管理的目的,消灭混淆（差错）和污染,9/23/2024,14,混淆的定义：,混淆是指一种或一种以上的其它原材料或成品与已标签好的原材料或成品相混。,原材料可指原料，辅料，包装材料等。,9/23/2024,15,混淆（Mix-up）,的种类,原材料的相混,原材料与产品的相混,产品的相混,包装材料的相混,标签的相混,同品种不同批号的相混,数字打印的相混,等等,9/23/2024,16,发生混淆常见的因素,了解了产生混淆的原因，就有利于在生产活动中杜绝事故的发生。,9/23/2024,17,厂房条件因素,1） 生产区域过小,生产区域过小，易使操作人员心理压力加大，工作无顺序，生产区域过小，在进行某一步操作时，物料不能集中堆放或堆放混乱，易发生差错。,2） 物流不合理,如物流走向反复出现，这种交叉往复，易产生差错，物流合理应呈单向性。,9/23/2024,18,厂房条件因素,3）同一房内生产不同品种或不同规格的产品，这是绝对不允许的，是百分之百的混淆。,同样如果在某一较大区域分设几条包装线，中间没有隔墙分开，则同样易发生包装材料或成品的混淆。,9/23/2024,19,厂房条件因素,4）没有门或锁以及区域无标签,生产房间，尤其是有粉尘的房间没有门的话，则容易受到外来产品的粉尘的相混，也易污染其他区域的产品。,一些关键性的区域，如果不安装门锁，外来无关人员的进入会有意无意给生产带来差错。,进行某一操作，区域或门外无标签来标明所生产的产品，则易带来差错,9/23/2024,20,设备因素,1） 设备设计不合理：,设备设计本身不合理，存在有看不见摸不着而又积聚物料的死角，则易产生混淆。,2） 设备无编号，BPR上无记录：,有关的主要设备、容器如果无编号或无标签，BPR上又无明确指明，生产中就极易出现混乱。,3） 设备的清场或清洁不彻底：,清洁或清场不彻底，上一批的物料或标签留到下一批，产生混淆。,9/23/2024,21,材料因素,1） 装有物料的容器无标签或标签脱落,这种情况一般容易发生，工作过程中千万不能忽视。,2） 物料存放混乱或无容器盛放,如果同一批产品的有关物料不集中堆放，生产时易产生差错。,9/23/2024,22,人员因素,万事皆人为，所有差错几乎都是人引起的，但关键还是生产管理人员，据统计，差错有7080%应归罪于管理人员，20%30%归罪于操作人员。,1）管理人员管理不力,管理人员本身不遵守GMP-SOP，或不指导操作人员或监督不力，有错不纠，这必定会引起各种差错。,9/23/2024,23,人员因素,2）工作压力过大，精神紧张,人在高度紧张的情况下易发生工作差错，应创造一个和谐轻松的工作环境。,3）人员的培训不够或工作态度不端正,培训是提高员工素质的一个最重要的手段，没有足够培训的员工是不能进行生产操作的。,员工工作态度不端正，人为的产生差错，应严肃处理。,9/23/2024,24,制度因素,1）无双重复核制,双重复核制是保证生产按SOP及工艺要求进行操作的必要手段，在一些关键的步骤如没有这一制度将带来极大的差错。,2）无产量检查制(或物料平衡检查制度),一些关键操作后，应有产量或收率检查制，以确保物料量的正确，一旦出现偏差，可立即进行调查。,9/23/2024,25,污染,1、定义,污染是指原材料或产品被微生物或其他外来物所感染。,2、种类,这里所述的污染是指药品受到：,微生物污染,外来异物污染,激素污染,青霉素污染,9/23/2024,26,发生污染的常见因素,（1）原材料因素,1）原材料在其生产过程中就带入了污染源。,原辅料在其生产过程中本身受到诸如青霉素类药或激素类药的污染，将会使我们的产品也存在这些污染。,包装材料如PVC薄膜，生产厂家生产时就粘有昆虫，将使我们的包装成品带了这些昆虫出厂。,9/23/2024,27,发生污染的常见因素,2）存放物料的容器不合理,容器不能上盖，不宜清洗，不易干燥等情况下，盛放的物料易受细菌或外来异物污染。,3）原材料的运输条件不符合要求,运输时野蛮装卸，造成包装容器破损，引起污染，运输时，应有遮挡的物品没有按要求遮挡，则受日晒雨淋，引起细菌繁殖或受外界异物感染。,9/23/2024,28,发生污染的常见因素,4）、取样或配料过程中可能带入污染源,一些无菌产品，其原辅料在取样或配料时都有严格的要求，如工作人员操作不当，则易带入污染源。,或者取样不均匀，分析结果是假象，则导致产品污染。,9/23/2024,29,发生污染的常见因素,（2）内包装材料因素,1）不按要求进行清洗,一些产品的内包装材料，如安瓿、输液瓶、玻璃瓶等，需进行清洗后使用，如果清洗没按规定要求完成，则会留有污染源。,2）灭菌不彻底,有些内包装材料清洗后还需灭菌处理，如灭菌不彻底则会留有微生物，污染以后的产品。,9/23/2024,30,发生污染的常见因素,3）存放条件不好,有些内包装条件存放有一定的要求，或者清洗后要有特定存放条件和存放时间，达不到要求，则可能会受到外界异物或微生物污染。,4）在操作处理过程中可能带入污染源。,在清洗时，如水质有问题，就可能带入污染源。,操作人员操作处理时服装穿着不当等都有可能带入污染源,9/23/2024,31,发生污染的常见因素,(3)设备因素,1）生产设备设计不合理,设备本身带有死角，易积聚异物，易长菌，则易污染产品。,2）清洗、消毒不符要求,清洗不净，或留有残水存放，或生产前不进行必要的消毒，则易发生细菌污染。,9/23/2024,32,发生污染的常见因素,3）灭菌设备故障,灭菌设备故障如不能及时发现，可能造成灭菌不彻底或不均匀，万一取样没有取到，则后果很严重。,9/23/2024,33,发生污染的常见因素,(4)环境因素,1）通风或层流的问题,通风、层流出现故障，不能保持应有正压，空气倒灌，将污染源带入生产区，或者过滤套破损没有发现，导致外界异物进入生产区造成污染。,或者通风系统本身设计不合理或管道内材料不合适，有异物逸出，污染生产区,9/23/2024,34,发生污染的常见因素,2）地面、墙、天花板的材料不符要求,这些材料应选用没有粉尘逸出的材料，便于清洗，否则将污染产品。,地面与墙的相交不应呈直角，而应该呈圆弧形，以防水、尘粒积聚或长菌。,地面、墙、天花板应该没有裂缝，否则易产生细菌。,3）清洁不彻底,生产区域应根据SOP生产区清洁规程进行清洗，否则易产生污染源。,9/23/2024,35,发生污染的常见因素,（5）生产过程的因素,1）敞开操作,生产时，房间的门不关闭，或有盖的设备不上盖则也容易受到到污染。,2）中间品储存不当,配好的溶液，压制好的片子，制好的颗粒都应加盖储存，并随相应生产条件存放，而不能放置于比相应环境低的场所。,9/23/2024,36,发生污染的常见因素,（6）人员因素,1）人的健康状况不好,操作人员患有传染性疾病，或有伤口暴露，易对药品产生污染，这样的人员应调离或暂时离开生产部门。,2）操作人员不遵守穿衣规则,人的头发、皮肤、口腔等部位，存在大量微生物及皮肤屑，如果不穿戴工衣衣帽、口罩、手套，则会直接污染产品。,9/23/2024,37,发生污染的常见因素,3）不按照GMP-SOP要求进行工作,SOP是GMP实施的细则，是每一步工作的程序规则，不按此执行，则产品的安全无法保证。,在充分了解了混淆与污染发生的因素后，就能有目的地去加以防范，从厂房条件的设计，设备容器的设计制造或选购，原材料的选购，包装材料的选购，对供应商的要求，对自身及员工素质的提高，对SOP的制订和修改等，只要扣住了防止混淆和污染这一基本环节，可以说生产管理就符合GMP了。,9/23/2024,38,生产过程管理的基本内容,1、生产基准技术文件的准备与发布：,批生产指令（包装指令）,主配方,批生产记录（包装记录）,1.1生产部将生产文件按要求复制，经质量保证部复核签字后，下达到车间。,1.2文件一经发布，必须严格执行，不得随意变更。,9/23/2024,39,生产过程管理的基本内容,2、物料的准备发放：车间管理人员按批生产指令开具“限额领料单”，由各工序负责人复核、车间主任审核、签字后，交仓库保管员，保管员复核后按单备送物料，领发双方核对无误后办理交接手续并记录。,9/23/2024,40,生产过程管理的基本内容,3、开工准备：生产前操作人应确认,3.1生产现场卫生符合要求，清场合格，有前次“清场合格证”（副本）。,3.2设备清洁完后，有“已清洁”和“完好”标记。,3.3计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“检定合格证”并在检定有效期内。,3.4所有物料、半成品均核对正确,9/23/2024,41,生产过程管理的基本内容,4、称量配料过程：, 严格执行规定的SOP及“批配料记录”上的各项指令。,操作人、复核人要独立操作，独立复核，分别签名。,9/23/2024,42,生产过程管理的基本内容,复核要求：,各种物料与“批配料记录”一致无误,物料确经质量保证部检验合格,称量的数量（包括折算的量）与“批配料记录”一致,及时记录称量数据,容器标记齐全，内容完整，准确无误,9/23/2024,43,生产过程管理的基本内容,5、生产操作：, 严格执行批生产（包装）指令、批记录及SOP，不得随意变更。,QA、各工序班组长要随时监控，确保各项指令一丝不苟地执行（有监控记录）。,批生产记录应及时随产品流转。,9/23/2024,44,生产过程管理的基本内容,6、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差错，防止交叉污染及微生物污染。,不同品种、规格的制剂生产和包装不得在同一室内同时进行。,品种、规格相同而批号不同的产品在同一室内进行包装时，必须采取有效的隔离措施。,9/23/2024,45,生产过程管理的基本内容,做好状态标记（各工序、各设备、物料、半成品）,严格执行卫生管理规程和清洁规程。,各工序生产操作的衔接要严格执行批生产指令、批生产记录的相关要求。如有偏差，要按“生产过程偏差处理管理规程”执行。,9/23/2024,46,生产过程管理的基本内容,7、各工序完成的半成品的管理应符合以下规定：,贮于相应的容器内，每容器均应做好状态标记，标明：品名、规格、生产批号、数量、生产日期、经手人等。,按批堆放或上架贮存，摆放整齐、牢固，禁止直接接触地面。,在指定贮存区域（中贮间或中间站）贮存，色标正确。,9/23/2024,47,生产过程管理的基本内容,8、中间站（中储间）贮存物料，半成品要严格递交手续、复核，记录，有明显的状态标记。,9/23/2024,48,生产过程管理的基本内容,9、生产过程、半成品都必须在质量保证部QA检查员的严格监控下，无质量保证部QA检查员发放的各种放行凭证，不得继续操作。,9/23/2024,49,生产过程管理的基本内容,10、生产过程的各关键工序要严格进行收率计算，若超出规定范围或生产中发生异常情况，要按“生产过程偏差处理管理规程”进行分析调查，采取的措施要经质量保证部批准、在QA检查员的严格控制下实施。,9/23/2024,50,生产过程管理的基本内容,11、产品批号的编制执行“批号管理规程”，批号更换时应详细记录。,9/23/2024,51,生产过程管理的基本内容,12、生产记录要真实、详细、准确、及时；管理人员要及时复核、签字并对发生的异常和偏差作出调查、解释和处理，详细记录。,9/23/2024,52,生产过程管理的基本内容,13、各工序记录要由车间主任严格进行批审计。,14、有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危险岗位要严格执行安全操作规程，并采取有效的防范措施。,9/23/2024,53,生产过程管理的基本内容,15、生产过程中的不合格品要严格执行“不合格半成品、成品管理规程”的有关规定，不得擅自处理。,9/23/2024,54,生产过程管理的基本内容,16、每工序每批产品生产结束，要严格执行“结料、退料标准工作程序”，各岗位不应存有多余的物料。,17、每批生产结束按规定的清场规程进行清场。,9/23/2024,55,四、批生产记录的主要内容,1、封面,品名、规格、批号、,工艺规程（或SOP）编号,生产日期、归档日期、批产量,质量情况（质量标准）,生产主管审核签字,QA人员审核签字,9/23/2024,56,批生产记录的主要内容,2、目录,2.1记录,2.2凭证,3、批生产指令,3.1 产品品名、规格、批号、计划批量,计划生产日期、制订人、审批人,9/23/2024,57,批生产记录的主要内容,3.2处方（工艺规程）编号,物料清单（品名、批号、处方量、纯度、化验单号、实际量）计算过程,9/23/2024,58,批生产记录的主要内容,4、具体操作步骤及记录,41生产前检查记录,清洁卫生、设备状况、文件、清场合格证、环境参数记录（温度、湿度、压差）,42物料核对及称量复核,43设备参数及设置核对,9/23/2024,59,批生产记录的主要内容,44具体操作过程记录,45过程控制及中间体控制记录,46 物料平衡,47清场及检查记录,48主管人员审核签字,9/23/2024,60,批生产记录的主要内容,5、偏差及异常情况记录及调查处理（包括返工记录）,6、各种化验单据及状态标志凭证,7、产品释放审查单,9/23/2024,61,批号管理,1 批号的定义,在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续生产周期中生产出来的一定数量的药品为一个生产批，以一组数字作为识别标记，谓之“批号”。,9/23/2024,62,批号管理,2 批号的用途,药品的每一生产批都有指定的永久批号。药品的批号一旦确定，所有用于生产的原辅料、包装材料、中间体以及质量保证部的检验、放行，仓库成品储存及市场销售都以此作为主要鉴别标志。根据批号，应能查明该批药品的生产时间及批记录，进而追溯该批药品的生产历史。因此，批号应明显标于批记录的每个部分，及药品的标签和包装物上。,9/23/2024,63,批号管理,3 分批原则,3.1 批号的划分必须具有质量的代表性，以期质量前后均匀一致。有时有必要将一个批量的产品分成好几个小批次生产，然后把这些小批次合在一起最后形成质量前后相一致的一个批次。需要注意的是在分装、灌封一批成品时，必需确认所用设备具有同一性能。,每一类产品批号的划分在1998年版的GMP附录中已详细列出。,9/23/2024,64,批号管理,4 批号的编制方法,如：“940128”即94年1月生产的第28批产品。,生产部在下达生产通知单的同时下达批生产批号，生产车间各工序应按照此生产批号组织每批生产，并应建立“批流转记录”，详细记录产品在生产过程中各个步骤的批号，随半成品移交下工序，当发生特殊情况时，必须详细记录批号变化及变化的原因，纳入批生产记录。,9/23/2024,65,批号管理,如（1）从中药原料到制剂，再到包装的生产过程中可能出现批号更换的情况；,（2）可能出现批号后加编副批号的情况；,（3）可能出现混合批号的情况；,（4）可能出现返工批号的情况；等。,9/23/2024,66,清场管理,1 清场时间,* 生产结束后,* 更换品种、规格或批号前,2 清场要求,2.1各工序所生产的产品应移置指定贮存区域。,2.2地面、门窗、室内照明灯、风口、墙面、开关箱等设施外壳等符合相应级别的清洁要求，室内不得存放与生产无关的杂品。,9/23/2024,67,清场管理,2.3使用的设备、工具、容器应无异物并符合相应级别的清洁要求。,2.4非专用设备、管道、容器、工具应按规定拆洗或灭菌。,2.5 同一设备连续加工同一产品时其清洁周期按规定的、经过验证的清洁周期进行。,2.6包装工序更换品种及规格或批号时，多余的标签及包装材料应全部处理，不得在生产现场留有上次生产遗留的标签和包装材料。,9/23/2024,68,清场管理,3 清场后由清场者认真填写“批清场记录”，由班组长检查清场对象及记录后签署检查情况并签字，最后经工序负责人或QA检查员确认并发放“清场合格证”。“批清场记录”和“清场合格证”（正本）入当批生产记录，“清场合格证”（副本）入下批次生产记录。,9/23/2024,69,领发料标准工作程序,1 领料程序,车间管理人员根据批生产指令（包装指令）、主配方开具“限额领料单”，交车间主任审核签字。,工序负责人根据生产进度，将“限额领料单”交仓库保管员。,9/23/2024,70,领发料标准工作程序,2 备料程序,2.1 仓库保管员认真核对“限额领料单”无误后，按照物料先进先出的原则，将所需物料一一备齐，填写“实发数量”、和物料进厂编号。,2.2 须拆零的物料应根据其性质在指定区域拆包、称重、转移，在此过程中应注意以下几点：,* 物料转移应在规定的洁净区内进行。,9/23/2024,71,领发料标准工作程序,新容器要求清洁，取样器具应清洁、专用，避免交叉污染。,* 拆开的物料容器在称取完物料后应及时在洁净区封口，加贴“封签”，注明发出物料量和剩余物料量，发出物料用于生产的产品品名、生产编号，发料人签名。并转回物料原贮存处。,* 物料转移到新容器后，应及时将新容器封口，贴签并注明：品名、进厂编号、重量；物料用于生产的品名、生产批号；发料人签名、日期。,9/23/2024,72,领发料标准工作程序,3 发料、收料程序,3.1 仓库保管员按“限额领料单”批准的物料及数量发料，将物料送至车间物料收料区门口，按物料进入生产车间的管理规定进入车间。,9/23/2024,73,领发料标准工作程序,3.2 工序负责人与仓库保管员当面按“限额领料单”逐项清点物料，检查核对品名、进厂编号、批号、数量，检验报告书与“合格证”。如发现前述各项中有与材料“限额领料单”不符或无合格证，工序负责人应拒收，并及时通知车间管理人员或QA检查员采取措施。,3.3 确认无误后，由收、发料人分别在“限额领料单”上签字，日期。,9/23/2024,74,领发料标准工作程序,4 整理帐卡,4.1 工序负责人应及时将收到的物料码放整齐，作好状态标记，注明品名、进厂编号、数量、规格、用于生产品种及生产批号等，应有合格标记。并及时将“限额领料单”收编，做好记录。,4.2仓库保管员发、送料完毕需马上填写台帐及货位卡，填写货物去向、数量及结存情况，保证帐、卡、物相符，并将“限额领料单”作为发货凭证妥善保存。,9/23/2024,75,配料标准操作程序,1 配料人员至少2人。,2 详细阅读生产指令和主配方。,3检查计量器具：清洁；计量范围；周检合格证；有效期。,4 配料、取料的容器具：清洁、标记情况。,5 配料间的环境情况：清场合格证与生产证,9/23/2024,76,配料标准操作程序,6 按主配方对物料进行逐一核对、称量。,核对物料的品名、代号、批号、合格证、物理外观及是否在效期内；,称量后，放于规定的容器内，填写称量单（注明生产的品名、批号、批量、规格及称量的物料品名、代号、批号、检验证号、数量），由称量人签名，注明日期，贴于容器外，详细填写批配料记录。,9/23/2024,77,配料标准操作程序,7 复核人复核：,对上述过程进行监督复核；,独立地确认物料经质量保证部检验合格；,物料的名称、代号、批号、数量与主配方一致无误；,容器外标记准确无误。,在外标记上签字，并复核批配料记录，签字。,9/23/2024,78,配料标准操作程序,8 经质量保证部QA检查员审核后，在批配料记录上签字。,9 注意：（1）称量过程所用器具应每料一个，不得混用，避免交叉污染。,（2）如发现配料数值有差异，必须及时分析、报告，找出原因，做出合理的解释，并在配料记录上记录，参加分析、处理的人员签字。,9/23/2024,79,物料平衡管理,1每个品种各关键生产工序的批生产指令（批包装指令）都必须明确规定平衡率和收率的计算方法，以及根据验证结果确定的平衡率和收率合格范围。,2平衡率计算的基本要求,2.1平衡率计算：,实际值,平衡率= - 100%,理论值,9/23/2024,80,物料平衡管理,其中：理论值为按照所用的原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下得出产品的最大数量。,实际值为生产过程中实际产出量，包括：,* 本工序产出量,* 能收集到的废品量、生产中抽取的样品量（检品）,* 丢弃的不合格物料（如：捕尘系统、真空系统中收集的残余物）,9/23/2024,81,物料平衡管理,2.2 在生产过程中如有跑料现象，操作人员应及时报告，并详细记录跑料过程及数量。能收集到的跑料量也应计入实际值的范围之内。,9/23/2024,82,物料平衡管理,3 物料平衡时需进行平衡率和收率计算的主要工序及计算单位,3.1 固体制剂（以重量计算）,混粉、混合 制粒 干燥 总混（加辅料后）,制丸、制片、胶囊分装 包衣 贴签 包装后成品,9/23/2024,83,物料平衡管理,3.2 液体制剂（包装前以“体积”计算，包装后以“万支”计算）,配制 过滤 精滤 灌装 灯检 包装,3.3 前处理、提取（以重量或体积计算）,净料干燥 加工 浓缩、清膏 干燥、干膏 制粉 炮制,9/23/2024,84,物料平衡管理,4 数据处理,4.1凡平衡率和收率在合格范围之内，经QA检查员检查签发“流转证”，可以递交下工序。,4.2凡平衡率和收率高于或低于合格范围，应立即贴示“待查”标志，不能递交下工序，并由工序负责人填写“偏差处理单”，通知车间管理人员及QA检查员按“生产过程偏差处理”的规定进行调查、处理，并记录。,9/23/2024,85,物料平衡管理,4.3 应由质量保证部定期对各工序收率及产品的总体的物料平衡进行回顾性验证，为工艺改进、技术革新及技术标准文件的修订提供参考。,5.各规定工序进行物料平衡计算后，认真填写“物料平衡单”，并入批记录。,9/23/2024,86,结料、退料管理,1 结料程序,1.1车间每个品种的每个批次生产结束后都必须进行物料平衡，将所用的物料结算清楚，使用物料与剩余物料之和要与领用物料相等。,1.2 物料结算发生偏差时，按“生产过程偏差处理规程”进行调查分析并及时处理。,9/23/2024,87,结料、退料管理,2 退料程序,2.1 每个产品的每个批次生产结束及物料平衡结算后，要及时将剩余物料退回中间站或原辅料贮存处。更换产品时剩余物料必须退回仓库。,2.2 工序负责人根据结余物料及批记录填写“退料单”，注明所退物料的品名、编号（批号）、检验报告书号、数量，退库原因、日期等。,2.3 QA检查员对所退物料进行复检，复检内容如下：,9/23/2024,88,结料、退料管理,* 尚未开包的物料是否完整，封口是否严密，数量与批记录上所示领用余量是否符合。确认所余物料无污染、数量准确，即在退料单上签署物料使用意见（继续使用、在限定时间内使用、检验后使用），并签名。,9/23/2024,89,结料、退料管理,已经开封的零散包件的物料，其开封、取料、结料是否在与生产洁净级别要求相适应的洁净区操作，数量与所示领用余量是否相符。确认所余物料无污染、无混杂、数量准确，即在退料单上签署物料使用意见（继续使用、在限定时间内使用、检验后使用）并签名，然后执行2.6项。,9/23/2024,90,结料、退料管理,2.4 如质量保证部QA检查员对剩余物料的质量产生怀疑时，由该工序负责人填写“请验单”请质量保证部QC检验员到车间取样检验。,2.5 当质量保证部QA检查员核对剩余生产物料的数量与批记录上领用余量不符时，应检查批生产（包装）记录，查找差错原因，填写记录。,9/23/2024,91,结料、退料管理,2.6 将剩余物料贴上标签和封条。标签上应注明品名、规格、批号、退料量；封条上注明封口人与日期。由工序负责人将退料送到仓库。,2.7 由质量保证部检验的剩余物料，如检验结果合格，则经质量保证部QA检查员审核，在退料单上签署物料使用意见（继续使用、在限定时间内使用、检验后使用）并签名后，重复2.6项程序。,9/23/2024,92,结料、退料管理,2.8 由质量保证部检验的剩余物料，如检验结果不合格，则经质量保证部QA检查员审核，在退料单上签署物料处理意见并签名后，重复2.6项程序。,9/23/2024,93,结料、退料管理,3 退库入库,3.1 仓库保管员根据“退料单”仔细核对退料标签及封条，并在物料包装上贴上退料标记。核对无误后在“退料单”上签字。,9/23/2024,94,结料、退料管理,3.2 仓库保管员根据退料的状态标志，放置在规定区域，挂上“合格”或“不合格”标牌，合格品注明复验日期，以保证下次出库时先出退料。,3.3 退料入库完毕后，仓库保管员应及时整理现场，并及时清点库存情况，填写货位卡及有关台帐，整理“退料单”及相关记录，备查。,3.4特殊车间(如青霉素)退料应专库存放。,9/23/2024,95,生产过程偏差处理管理,1 偏差范围,1.1 物料平衡超出收率的合格范围,1.2 生产过程时间控制超出工艺规定范围,1.3 生产过程工艺条件发生偏移、变化。,9/23/2024,96,生产过程偏差处理管理,1.4 生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量。,1.5 产品质量（含量、外观等）发生偏移。,1.6 跑料,1.7 标签实用数、剩余数与领用数发生差额。,1.8 生产中的其它异常。,9/23/2024,97,生产过程偏差处理管理,2 偏差处理原则,确认经处理不能影响最终产品的质量，符合规格标准，安全、有效。,9/23/2024,98,生产过程偏差处理管理,3.偏差处理程序,3.1 凡发生偏差时，必须由生产工序负责人填写“偏差通知单”，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差的内容、发生的过程及原因、地点、日期，填表人签字。将“偏差处理单”（一式两联）交给车间主任，并通知质量保证部QA检查员和负责人。,9/23/2024,99,生产过程偏差处理管理,3.2 车间主任及车间管理人员会同质量保证部QA检查员等有关人员进行调查，根据调查结果提出处理措施。,3.2.1 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。,3.2.2 确认不影响产品质量的情况下进行返工，或采取补救措施。,3.2.3 确认不影响产品质量的情况下采取再回收、再利用措施。,3.2.4 确认可能影响产品质量，应报废或销毁。,9/23/2024,100,生产过程偏差处理管理,3.3 车间管理人员将调查结果（必要时应检验）及需采取的措施（详细叙述，必要时应经过验证），写出书面报告，一式两份，经车间主任签字后附上“偏差通知单”之后，报质量保证部。经质量保证部QA审核员审核、负责人批准、签字，一份留质量保证部，一份送回车间。,9/23/2024,101,生产过程偏差处理管理,3.4 车间按批准的措施组织实施。措施实施过程要在车间管理人员和质量保证部QA检查员的控制下进行，并详细记入批记录，同时将“偏差通知单”及调查报告和处理措施报告附于批记录之后。,9/23/2024,102,生产过程偏差处理管理,4 相关事宜,若调查发现有可能与本批次前后生产批次的产品有关连，则必须立即通知质量保证部负责人，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行。,9/23/2024,103,产品的包装和贴签过程,* 与生产过程的管理基本相同，增加的几项如下：,1 待包装品、包装材料的领用、保管。,* 包装工序物料员按批包装指令从上工序领取待包装品（有“流转证”）验收待包装品的品名、批号（编号）、规格、重量（数量）、容器数后，办理交接手续，交接双方分别在批记录上签字。,9/23/2024,104,产品的包装和贴签过程,车间对于领用的标签、使用说明书，印有品名、商标等标记的包装材料宜专人专柜上锁保管，根据包装指令限额发放，并填写“标识包装材料使用记录”、双方签字。,9/23/2024,105,产品的包装和贴签过程,2 工序管理要求,* 内包装材料进入内包装操作场所前，应先去除外包装，对于不能去除外包装的物料应除去表面尘埃，擦拭干净后再通过传递窗进入。其进入方式不应影响内包装操作场所的洁净级别。,9/23/2024,106,产品的包装和贴签过程,* 内包装结束后转入外包装时，物料应通过传递窗运出。操作及运输方式不应影响内包装环境的洁净级别。,打印批号的第一张标签或包装应由工序负责人和QA人员核对并签名，可能时应将该标签或包装留样纳入批生产记录。,9/23/2024,107,包装材料退库或销毁,1 每个品种每一批次的包装操作全部完成后，应将未用完的印有品名、商标的标签等包装材料整理好，不允许有遗漏。,2 将已打印批号的标签等包装材料与剩余的未打批号的标签等包装材料分类清点，分别置于适宜的容器中。,9/23/2024,108,包装材料退库或销毁,3 将未打批号的剩余的包装材料数量填入批包装记录“结存量”项下，已打印批号的剩余的包装材料和包装过程中残损的同一包装材料数量合计于“损耗量”项下。由质量保证部QA检查员进行复核、签名。,4 未打印批号的包装材料由各工序负责人填写“退料单”，按“结料、退料标准工作程序”执行。,9/23/2024,109,包装材料退库或销毁,5 仓库保管员对退库包装材料及“退料单”进行复核：退库物料与“退料单”、退库标签等无误后，在“退料单”上签名，办理交接手续并详细填写记录。执行“结料、退料标准工作程序”，按规定程序入库。,9/23/2024,110,包装材料退库或销毁,6 残损及未用完的已打印批号的标签等包装材料由各工序负责人填写“标识包装材料销毁记录”，注明品名、规格、进厂编号、销毁原因、销毁数量、销毁方法、销毁日期等。,9/23/2024,111,包装材料退库或销毁,7 质量保证部QA检查员对“标识包装材料销毁记录”上的有关内容及实物进行核对，签署意见并监督销毁。,8 “标识包装材料销毁记录”定期收编归档，妥善保存。,9/23/2024,112,不合格（半）成品的管理,1 不合格品的判定：由质量保证部依据产品规格标准、工艺规程等及QA检查和（或）QC检验结果做出不合格品的判定、出具不合格品检验报告书及“不合格证”。,2 不合格（半成品、成品）处理原则：凡不合格半成品不准流入下工序，不合格成品不准出厂。,9/23/2024,113,不合格（半）成品的管理,3 不合格半成品、成品的接受：生产车间或仓库凡收到质量保证部发出的不合格检验报告书和不合格证，不合格半成品、成品保管人员应立即将该不合格半成品、成品进行检查核对后隔离于规定的贮放区，挂上醒目的不合格状态标记，用红牌或用红色绳子围栏，并于每一不合格品的包装单元或容器上贴“不合格证”。,9/23/2024,114,不合格（半）成品的管理,4 不合格半成品、成品的贮存与保管,4.1 不合格半成品、成品应由专人负责管理。,4.2 严格按照品种性质、贮存条件进行保管，单独存放，不得混杂，注意防尘、防微生物污染。半成品一律加盖、封口保存。,4.3 不合格半成品、成品保管人员每天检查贮存室内温湿度情况，发现异常及时调整或报告主管人员，并做好记录。,9/23/2024,115,不合格（半）成品的管理,5 不合格半成品、成品的调查,产品（半成品、成品）经质量保证部判定为不合格品后，按“质量事故管理规程”的有关规定处理。,9/23/2024,116,不合格（半）成品的管理,6 不合格半成品、成品的处理程序,6.1 生产部依据不合格品发生的事故报告及（或）检验结果填写“不合格品处理通知书”，交质量保证部填写处理意见并由负责人批准签字。,9/23/2024,117,不合格（半）成品的管理,6.2 不合格半成品、成品的处理方法分重新加工和销毁，由生产部统一负责不合格品的处理工作。仓库管理员（或车间不合格品保管人员）负责填写“不合格品处理台帐”。,9/23/2024,118,不合格（半）成品的管理,* 可重新加工的不合格品的处理生产部按“不合格品处理通知单”上的处理意见制定书面的操作加工程序（见“产品重新加工管理规程”），交质量保证部审批后，生产部下达重新加工的批生产（包装）指令、批生产（包装）记录及批准的操作加工程序，“不合格品处理通知单”入该批的批记录。,9/23/2024,119,不合格（半）成品的管理,* 不能重新加工的不合格品的处理生产部按“不合格品处理通知单”销毁，QA人员现场监督， “不合格品处理通知单”及销毁记录入该批的批记录。,9/23/2024,120,不合格（半）成品的管理,7 不合格品的发放,7.1 不合格品的保管人员见“不合格品处理通知单”且由指定处理人领取该批不合格品时，方可发放该批不合格品。,9/23/2024,121,不合格（半）成品的管理,7.2 领发人认真核对实物与“不合格品处理通知单”的一致性，应准确无误，双方签字，并填写记录。,7.3 无“不合格品处理通知单”，不合格品不得发放。,9/23/2024,122,产品重新加工的管理,1 重新加工产品要由生产部制定书面的操作加工程序，内容包括品名、规格、批号、数量、重新加工原因、方法、步骤、取样、是否做验证和稳定性试验，重新加工的次数，涉及部门及职责，重新加工产品的有效期规定。,9/23/2024,123,产品重新加工的管理,2 重新加工产品必须执行重新加工的操作加工程序，并做好记录。,3 重新加工产品要编制特殊批号（返工批号）。,4 上述操作加工程序须经质量保证部审查批准后，方可进行重新加工。,5 重新加工过程要在质量保证部QA检查员的监控下进行，发现问题及时解决或上报主管负责人。,9/23/2024,124,产品重新加工的管理,6 重新加工前一般可先做小样试验，质量保证部审核、检验合格后，依据试验情况由生产部制订重新加工产品的返工工艺路线和方法，制定重新加工的操作加工程序，经质量保证部负责人批准后执行。,9/23/2024,125,产品重新加工的管理,7 重新加工后的产品必须由质量保证部QC检验员取样（按规定的取样程序），按规定的检验规程进行检验。合格后，由质量保证部审核批准方可销售。,8 重新加工后的产品经检验后如不合格，仍按本规程上述规程确定重新加工、检验。,9/23/2024,126,产品重新加工的管理,9 重新加工品经质量保证部检验合格、批审计批准放行后，按规定对检品留样备查，并做稳定性试验。,10 重新加工过程的所有记录均要详细准确（特别是过程偏差），归入批记录留档备查。,9/23/2024,127,批审计管理,1 每批产品生产完毕，生产部（或车间主任）对照该产品的工艺规程、主配方及批生产（包装）指令，对（各车间）各工序上缴的批生产（包装）记录进行审核。审核后生产部负责人（或车间主任）签字并及时转交质量保证部QA审核员,9/23/2024,128,批审计管理,2 质量保证部QC审核员依据相应的规格标准及取样标准操作程序对该产品的取样检验记录进行审核，签字后将有关记录转交QA审核员。,9/23/2024,129,批审计管理,3 质量保证部QA审核员进行全面的批审计，在成品放行审核单上签署意见，交质量保证部负责人。,4 质量保证部负责人根据批审计结果作出该批产品放行与否的判定。,9/23/2024,130,检查方案,生产区域,交叉污染的风险,生产过程中的操作,包装工艺,人员,厂房和设备,9/23/2024,131,生产区域的检查,专用设备和独立的成套设备,工艺布局,工作区间和生产中的存放区间,内表面,管道工程，照明设备，通风口和其他服务性设施,排水管道,通风设备,包装车间,良好的照明,Well lit,维修车间,9/23/2024,132,预防交叉污染,干燥的物料和产品,起始原料和产品的污染,预防,专用区域,季节性生产,气闸，压差，洁净空气供应,回流,防护衣物,清洁和净化程序,封闭系统,残留物质的检测,清洁标志,环境监测,9/23/2024,133,生产过程中操作的检查,物料的处理,偏差,核对产量和物料平衡,不同产品的操作,标签,禁用通道,非医药产品,Non-medicinal products,生产过程中的控制,9/23/2024,134,生产过程中操作的检查,清洁（生产前和生产后）,生产过程中的控制和环境的调控,设备,时间限制,Time limits,与预期产量的偏差,管道连接,蒸馏水或去离子水管道,服务性和校准用设备,修理和维护,特殊的生产过程,9/23/2024,135,包装操作的检查,混淆,清洁和防止其他产品的污染,流水线贴签,定时贴签,检查和记录,离线贴签,能抵抗褪色或擦洗,在线调控,异常事件,物料平衡,不常用的批编码包装,9/23/2024,136,人员的检查,参观人员,卫生,吸烟，吃零食，喝酒，咀嚼口香糖,衣物,9/23/2024,137,人员的检查,训练有素的员工,健康,员工数量,生产区的进入,经权威机构认可批准的人员,经过,GMP,培训,培训记录,9/23/2024,138,厂房和设备的检查I,厂房,内表面,水槽,温度和相对湿度,季节性的生产过程,9/23/2024,139,容器的标签,交叉污染,正压和负压,专用,AHU,特效的净化系统,管道工程，阀门和通风过滤器,某些少量物质的暂时储存,厂房和设备检查II,9/23/2024,140,谢谢大家！,9/23/2024,141,