原发性中枢淋巴瘤课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2013-7-20,#,原发性中枢神经系统淋巴瘤的,治疗策略,流行病学,原发性中枢神经系统淋巴瘤,(PCNSL),是一类,罕见,的,侵袭性,非霍奇金淋巴瘤,占所有结外淋巴瘤的,46%,占所有原发,CNS,肿瘤的,3%,年化发病率 万百万？人,中位相对生存,(RS),期,14,个月,Ferreri A ,NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013;,Villano JL et al, Br J Cancer. 2011;105(9):1414-8;,OBrien PC, Seymour JF. Lancet. 2009 Oct 31;374(9700):1477-8.,病灶分布,部位,%,大脑半球,38%,丘脑,/,基底节区,16%,胼胝体,14%,脑室旁,12%,小脑,9%,PCNSL,易累及脑实质，还有约,20%,的病人眼部受累。,PCNSL,易侵袭室管膜下组织，进而通过脑脊液播散至脑脊膜。,约有,16%,的,PCNSL,病人有脑脊膜受累。,单纯软脑膜受累而无脑实质占位表现者, 60,岁,ECOG,体能评分,(PS)24,血清,LDH,水平高于正常值,CSF,蛋白水平高于正常值,深部脑区*受累,Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72,* 深部脑区包括基底核、胼胝体、脑室周围区、脑干和,/,或小脑,IESLG,预后指数,根据,5,个独立不良预后因子进行危险度分层，高危组预后差。,风险等级与预后：,低危组,01,个不良预后因素,中危组,23,个不良预后因素,高危组,45,个不良预后因素,Ferreri A et al, J Clin,Oncol,2003;21(2)266-72,仅包括所有,5,项指标数据完整的患者,生存率（,%,）,100,80,60,40,20,0,0-1 (n=21),2-3 (n=39),4-5 (n=15),P=0.0004,0122436,时间（月）,治疗原则,不主张手术；,单独放疗无优势；,化疗后联合放疗的疗效优于单独放疗；,化疗是主要的治疗手段，化疗后是否需补加放疗，尚有争议。,治疗原则,尽量避免手术切除病灶，只用于活检：,立体定位活检优于常规开颅手术,手术切除淋巴瘤不能够提高病人的生存率，甚至导致神经系统症状恶化，推迟化疗开始时间,组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正 确诊断造成干扰，因此应避免使用激素,紧急状况下（例如通过脱水治疗无法控制的颅高压）可以使用。,治疗原则,化疗联合放疗优于单纯放疗,。,1990s,前，多采用单纯放疗，平均生存,12-16,个月。,多项前瞻性研究证实，放疗前给予适当的化疗可使完全缓解率达到,30-87%,，,5,年,OS,可达,30-50%,。,化疗,根据血脑屏障透（,BBB,）过性，可选的化疗药物分为三类,：,药物的血脑屏障透过性差，并且因毒性无法大剂量使用,如蒽环类抗生素、长春花,-,生物碱类等，其组成的方案如,CHOP,，几乎对,PCNSL,无效,药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度,如,MTX,、,-AraC,药物能较好透过血脑屏障，常规剂量即可在中枢神经系统达到治疗浓度,如类固醇激素,MTX,最常应用,常规剂量的,MTX,透过血脑屏障进入,CNS,的能力差, MTX,剂量小于,3g/m,2,时，脑脊液中的药物浓度常低于杀灭肿瘤细胞的有效浓度。,大剂量（,3g/m,2,),、快速静脉给药可在脑实质及脑脊液中达到有效药物浓度（,1mol/L,如果,3,小时内快速静滴,3g/m,2,的,MTX,，可持续达到到脑脊液中杀灭细胞的浓度。,使用,3g/m,2,的,MTX,时，需对病人进行严格监护，老年、肾功能不全的患者不适合使用此剂量。,可把,2,剂量的,MTX,作为治疗,PCNSL,的常规方案，有效性和耐受性均较好，,一线治疗：大剂量,MTX,为基础的,联合化疗,入组人数,治疗方案,MTX,剂量,ORR,(%),CRR,(%),2,年,OS,(%),5,年,OS,(%),神经毒性,(%),25,AaCMOP,3g,/,m,2,/21d,72,78,70,56,0,52,MNO,3.5g,/,m,2,/7d,94,87,75,40,25,52,BnMOP,3g,/,m,2,/14d,81,69,69,NR,12,41,AIMT,3.5g,/,m,2,/21d,83,56,50,41,NR,30,MNOR,3.5g,/,m,2,/14d,93,77,67,NR,NR,99,AaCMO,3g,/,m,2,/21d,68,49,55,34,32,大剂量,MTX,为基础的联合化疗方案治疗,PCNSL,显示出较高的缓解率（,68-94%,），,5,年,OS,达到,34-56%,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,IELSG,研究：大剂量,MTX,联合大剂量,Ara-C,的疗效优于大剂量,MTX,单药,初治,PCNSL,患者,(n=79),18-75,岁,ECOG 3,MTX 3.5g/m,2,d1,q3w,(n=40),MTX 3.5g/m,2,d1,+,Ara-C 2g/m,2,d2-3,q3w,(n=39),随 机 分 组,主要研究终点：化疗后完全缓解率,次要研究终点：,3,年无失败生存率,Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.,IELSG,研究：缓解率和生存率,P=0.009,MTX,(n=40),MTX+Ara-C,(n=39),P,3,年,FFS(%),21,38,0.01,3,年,OS(%),32,46,0.07,在大剂量,MTX,基础上加用大剂量,Ara-C,改善了,PCNSL,患者的结局,Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.,放疗,PCNSL,对放疗较敏感。多年来，放疗已成为,PCNSL,治疗的标准方法。由于,PCNSL,侵润播散的范围较广泛，放疗必须是全脑范围。,对于化疗不耐受的病人，,40-50Gy,剂量的,WBRT,可能是唯一的有效治疗方法。但放疗很难达到治愈，中位生存期仅为,10-18,个月。,放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。,化疗后序贯,大剂量,MTX,化疗后序贯,WBRT,可能会加大神经毒性，特别是对于老年的患者。,有两项研究证实，化疗后,CR,病人采用,23-30Gy,剂量的,WBRT,与更大剂量的放疗无明显差异，但是神经毒性方面的耐受性更好,全颅放疗在,PCNSL,一线治疗中的地位：,G-PCNSL-SG-1,研究设计,初治,PCNSL,患者,(n=551),中位年龄,63,岁,一线大剂量,MTX,为基础的化疗,+WBRT,(n=273),一线大剂量,MTX,为基础的化疗不加,WBRT,(n=278),随 机 分 组,WBRT,巩固,WBRT,挽救,等待观察,大剂量,Ara-C,CR,非,CR,CR,非,CR,主要研究终点：总生存,Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.,G-PCNSL-SG-1,研究：,OS,和,PFS,一线化疗,+WBRT,一线化疗不加,WBRT,P,患者人数,中位时间（月）,患者人数,中位时间（月）,全体患者,PFS,154,18.3,164,11.9,0.14,OS,154,32.4,164,37.1,0.71,获得,CR,患者,PFS,56,36.3,96,21.5,0.04,OS,56,38.8,96,39.4,0.56,未获得,CR,患者,PFS,98,5.6,68,3.0,0.004,OS,98,24.3,68,18.6,0.10,一线化疗基础上加用,WBRT,并未显示,OS,的改善,尽管,PFS,有所改善，但应考虑放疗所带来的毒性,Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.,自体移植,早期，,HDC/ASCT,方法只用于复发性或难治性,PCNSL,，,CRR,可达,60%,，移植相关死亡率为,16%,。,12%,的患者出现严重的神经毒性，,2,年的,OS,为,45%,。,HDC/ASCT,的疗效得到以上证实后，许多研究开始将,HDC/ASCT,作为一线治疗方案,年轻病人获益,移植前的治疗更重要,预处理方案：含,thiotepa,？,优于,BEAM?,一线治疗：大剂量化疗,+ASCT,研究作者（年份）,入组人数,化疗方案,（诱导强化）,移植前处理方案,结局,神经毒性,(%),TRM,(%),Brevet,(2005),6,MBVP,IFO+Ara-C,BEAM,2,年,OS:,40%,33,0,Colombat,(2006),25,MBVP,IFO+Ara-C,BEAM,4,年,OS:,64%,8,4,Abrey,(2003),28,HDMTX,Ara-C,BEAM,2,年,OS:,55%,0,4,Montemurro,(2007),23,HDMTX,-,Bu/TT,2,年,OS:,48%,39,13,Cheng,(2003),7,HDMTX,Ara-C,Bu/TT/Cy,3,年,OS:,50%,0,14,Illerhaus,(2006),30,HDMTX,Ara-C+TT,BCNU/TT,5,年,OS:,69%,17,3,Illerhaus,(2008),13,HDMTX,Ara-C+TT,BCNU/TT,3,年,OS:,77%,0,0,自体干细胞移植用于,PCNSL,的一线治疗体现出一定疗效，,但仍需进一步研究证实,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,鞘内注射,克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内,/,脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。,鞘注化学药物多用于,CSF,细胞学阳性的患者。,实际工作中，鞘内注射有一定疗效。,新药,一线治疗：替莫唑胺的疗效,研究作者（年份）,入组人数,治疗方案,CRR(%),PFS/EFS,OS,Kurzwelly,1,(2010),17,TEM,单药,47,5mo,21mo,Omuro,2,(2007),23,TEM+MTX,55,8mo,35mo,Rubenstein,3,(2010),46,TEM+MTX+R,63,2.3yrs,3,年,OS:,67%,替莫唑胺用于,PCNSL,的一线治疗体现出良好的疗效，并且是可耐受的,TEM=,替莫唑胺,R=,利妥昔单抗,Kurzwelly D, et al. J Neurooncol. 2010 May;97(3):389-92.,Omuro AM, et al. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):207-11.,Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763,美罗华,在一定条件下可通过,BBB,Lampson L, MAbs. 2011;3(2):153-60,微型肿瘤,BBB,完整,抗体不能通过,肿瘤生长,BBB,进一步开放,抗体通过并作用于肿瘤细胞,早期肿瘤,BBB,轻微破坏,抗体不能通过,肿瘤类型,肿瘤位置,肿瘤大小,血脑屏障状态,Gd,（蓝点）,离开血管,?,肿瘤可检测,?,抗体离开血管,?,抗体到达肿瘤,?,帮助打开,BBB,为什么,/,为什么不？,转移,/,原发,血管外,微小肿瘤,仍然正常,不,不,不,不,是,让抗体离开血管,转移,/,原发,血管外,远处肿瘤生长,较大破坏,是,是,是,是,不,不必要,转移,/,原发,血管外,早期肿瘤生长,轻度破坏,是,是,不,不,是,让抗体离开血管,美罗华在,PCNSL,一线中的地位,回顾性单中心观察研究,CD20,阳性,B,细胞,PCNSL,初治患者；,治疗方案：,疗程设置：,6,疗程，每疗程,14,天；,化疗方案：,MTX 4 g/m,2,（,4,小时输注），每疗程第,1,天；,IFO 1.5 g/m,2,（,3,小时输注），每疗程第,3,、,4,、,5,天；,美罗华,：,375 mg/m,2,（,2,小时输注），前,3,疗程的第,0,天,地塞米松：,3X8g,，仅首疗程给药，共,10,天？,；,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2),:,285-91,美罗华在,PCNSL,一线中的地位,美罗华显著提高缓解率,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2),:,285-91,缓解率,(%),美罗华在,PCNSL,一线治疗中的地位,Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2),:,285-91,总生存获益无统计学显著性,时间（月）,生存率,(%),100,80,60,40,20,0,0510152025303540,对照组,美罗华组,一线治疗：美罗华的疗效,研究作者,（年份）,入组人数,治疗方案,CRR(%),PFS/EFS,OS,Chamberlain,1,(2010),40,R+HD-MTX,60,21mo,33.5mo,Shah,2,(2007),30,R-MPV,77,2,年,PFS:,57%,35mo,Rubenstein,3,(2010),46,R+MTX+TEM,63,2.3yrs,3,年,OS:,67%,美罗华用于,PCNSL,的一线治疗体现出良好的疗效，,但尚需进一步随机对照研究证实,TEM=,替莫唑胺,R=,利妥昔单抗,Chamberlain MC and Johnston SK. Neuro Oncol. 2010;12:736-744,Shah GD, et al. J Clin Oncol. 2007;25:4730-4735.,Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763,一线大剂量,MTX,治疗失败后的挽救治疗,治疗方案,研究性质,患者人数,CR,PR,PFS,(,月,),OS,(,月,),1,年,OS,(%),VP-16+IFO+Ara-C,回顾性,16,37,0,4.5,6.0,41,卡铂,VP16CTXRT,回顾性,37,24,11,3.0,6.8,25,MTX,回顾性,22,73,19,26,26,70,TEM+R,回顾性,15,40,13,2.2,10.5,58,Topotecan,前瞻性,27,19,14,2.0,8.4,39,TEM,前瞻性,36,25,6,2.8,4.0,31,Rituximab,前瞻性,9,11,22,3.7,NR,NR,放疗,回顾性,27,37,37,9.7,10.9,49,放疗,回顾性,20,60,NR,-,19.0,-,MTX,再治疗也体现出积极的结果，但数据量较少，需要进一步研究证实,放疗用于一线治疗未用放疗患者的挽救治疗效果更佳,Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22.,挽救治疗：大剂量化疗,+ASCT,研究作者（年份）,入组人数,化疗方案,移植前处理方案,结局,神经毒性,(%),TRM,(%),Soussain,1,(2001),22,Ara-C,+VP16,TT/Bu/Cy,3,年,OS:,64%,32,4,Soussain,2,(2008),43,Ara-C,+VP16,TT/Bu/Cy,2,年,OS:,45%,5,7,自体干细胞移植用于,PCNSL,的挽救治疗体现出一定疗效，,但仍需进一步研究证实,1. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2001;19(3):742-749.,2. Soussain C, et al. J Clin Oncol. 2008;26(15):2512-2518.,美罗华在,PCNSL,挽救治疗中的应用,研究作者,（年份）,治疗方案,研究性质,患者人数,CR,PR,PFS,(,月,),OS,(,月,),1,年,OS,(%),Enting RH,1,(2004),R+TEM,回顾性,15,40,13,2.2,10.5,58,Batchelor TT,2,(2008),Rituximab,前瞻性,9,11,22,3.7,NR,NR,美罗华用于,PCNSL,挽救治疗的疗效尚不明确，临床数据较少，仍有待进一步研究,Enting RH, et al. Neurology. 2004 Sep 14;63(5):901-3.,Batchelor TT, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):abstr 2043.,NCCN,指南：,PCNSL,分层治疗策略 一线治疗,体能状态评估,含大剂量,MTX,的化疗方案，化疗完成后, WBRT,若,CSF,或脊髓,MRI,阳性，考虑鞘内化疗；,若眼检阳性，考虑眼球放疗或眼内化疗,一线治疗,KPS = Karnofsky,体能状态评分；,WBRT =,全脑放疗,体能状态较好,KPS 40,WBRT,若眼检阳性，考虑眼球放疗,若腰穿或脊髓,MRI,阳性，考虑鞘内化疗,+,脊髓局灶放疗,或化疗,或最佳支持治疗,体能状态较差,经激素治疗后依然,KPS 40,确诊,PCNSL,*,HIV,阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗,PCNSL,分层治疗策略：二线,KPS = Karnofsky,体能状态评分；,WBRT =,全脑放疗,疾病进展,考虑化疗,(,系统和,/,或鞘内,),或,再次放疗,或,考虑,HDC-ASCT,或,姑息治疗,/,最佳支持治疗,二线治疗,是否一线,WBRT,接受一线,WBRT,治疗,是,*,HIV,阳性患者考虑高效抗逆转录病毒治疗,再次接受大剂量,MTX,治疗,或系统性化疗,或考虑,HDC-ASCT,或姑息治疗,/,最佳支持治疗,一线疗效,持续时间,否,一年后疾病进展,一线疗效持续,12,个月,WBRT,或受累野放疗,化疗,或考虑,HDC-ASCT,或姑息治疗,/,最佳支持治疗,一线疗效持续,12,个月,一年内疾病进展,NCCN,指南推荐方案汇总,一线方案,大剂量,MTX(3.5 g/m,2,),联合如下药物,+,放疗,长春新碱、甲苄肼、阿糖胞苷,美罗华,阿糖胞苷,异环磷酰胺,放疗,大剂量,MTX(8 g/m,2,),联合如下药物,+,延迟放疗,美罗华,美罗华,+,替莫唑胺,鉴于,MTX,引起肾毒性可考虑紧急使用羧肽酶,G2,清除过量,MTX,二线方案,大剂量,MTX,再治疗,替莫唑胺,美罗华,替莫唑胺,托泊替康,二线治疗达到,CR,的患者考虑,HDC-ASCT,大剂量阿糖胞苷,地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂,ESMO,指南对原发中枢,DLBCL,治疗的,推荐,原发中枢,DLBCL,的治疗必须包括大剂量,MTX,大剂量阿糖胞苷可能改善完全缓解率和临床结局,CNS,放疗常作为巩固治疗,Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82,小结,PCNSL,的一线治疗以大剂量,MTX,为基础，加用大剂量,Ara-C,以及替莫唑胺可改善,PCNSL,患者的结局,美罗华用于,PCNSL,的一线治疗可改善缓解率,全颅放疗、自体干细胞移植、,MTX,再治疗挽救等需进一步研究证实其有效性和安全性,谢谢,