软组织肉瘤的综合治疗研究进展

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Company Logo,LOGO,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,软组织肉瘤的综合治疗研究进展,Company Logo,特点,来源,间叶组织和周围神经组织,好 发,青少年和,45-55,岁的中年,病 发,特点,易局部复发、晚期远处转移,2,Company Logo,综合模式,手术,放疗,化疗,靶向,当前主要治疗方法,3,Company Logo,手术治疗,4,Company Logo,手术治疗,虽然单一的手术治疗已不适应肉瘤的 治疗，但是软组织肉瘤手术切除仍是最重要的治疗方法，尤其对于低度恶性的肉瘤仍以手术切除为主。,5,Company Logo,手术治疗,边缘切除,囊内切除,根治手术,保肢体肿瘤段切除术,截肢术,广泛切除术,常见,手术方式,6,Company Logo,手术治疗,治疗关键：,早期发现和早期治疗。,手术的最佳时机：第一次手术。,人体四肢和躯干体表的肿块非常多见，外科常将其作为良性肿物切除，丧失了第一次根治性切除的机会，这将会给以后的治疗埋下诸多隐患。,软组织肉瘤的复发率长期得不到改善，及外科治疗不规范，切缘阳性率太高直接相关。,Randall RL,et al,，,Orthopedics.2004,27:209-212,7,Company Logo,放射治疗,8,Company Logo,放射治疗,近年来，放射治疗在软组织肉瘤的治疗中取得了一定疗效，虽然对于,STS,放疗时机和方法的选择上仍有争议，但学者们一致认为，手术前后辅加放疗其效果更为显著，显著降低了复发率。,在软组织肉瘤的综合治疗中，多项研究显示，根治性切除辅加放疗的综合治疗，确实能减少复发率，但对生存期的提高没有明显意义。,9,Company Logo,术前放疗,多数学者认为体积较大，恶性程度较高的软组织肉瘤术前放疗较术后放疗更为有利。,支持者认为术前放疗可以缩小手术范围，减少肿瘤加速增殖的风险，提高肿瘤切除率，增加局部肿瘤控制率。但是手术后切口并发症发生率增加。,张英杰,等,.,中华肿瘤防治杂志,.2007.14(15):1195-1198,10,Company Logo,术后放疗,对于组织学分级高的难治性病例，应用术后放疗常常是需要及合理的，近期效果满意。,主要针对那些残留的微小亚临床病灶起到抑制作用。,支持者推荐术后放疗，认为术前放疗仅用于不可能切除的肉瘤及原发肿瘤边界不清者。,11,Company Logo,对那些团块状和大结节形的巨块肿瘤往往难以奏效。,术后放疗靶区范围较大，放疗晚期并发症如：纤维化、关节僵硬、水肿发生机率较术前放疗高。,相当一部分研究发现，术后放疗并不能改善低度恶性软组织肉瘤的,5,年局部复发率和提高其生存率。,Mollabashy A,，,et a1,Clin Orthop Relat Res,，,2002,，,(397),：,177-189,缺 点,12,Company Logo,组织间质后装放疗,由于后装照射利用了新鲜创面在有氧的条件下肿瘤细胞放射线敏感度增高这一特点,创面愈合后的外照射，则更能有效的控制及杀灭瘤床上残余的癌细胞，以弥补手术切除的不足，从而达到根治的效果。,尤其适用于,G2-3,肉瘤。,13,Company Logo,相关研究,对照组,66%,研究入组,164,名,高分级,STS,患者,P=0.003,保守手术之后,进行近距离放射,疗法,放疗组,89%,5,年局部控制率,随机分组,之一,14,Company Logo,相关研究,基本情况,155,例广泛切除术后的,STS,患者,接受组织间质后装放射治疗,联合或不联合外放射,中位随访,:45,个月,预后分析,预,后,分,析,浅表肿瘤优于深部肿瘤,肿瘤小于,5,厘米患者的,OS,有明显优势,Siddhartha Laskar et al, Surg. Oncol, Feb 2007; 14: 560 - 567.,照射剂量大于,60Gy,时有明显,优势（,P0.05,）,DFS,OS,并发症,主要为皮下纤维变性,之二,15,Company Logo,化学治疗,16,Company Logo,化学治疗,STS,是种异质性非常明显的肿瘤，不同的组织学类型、不同的部位、不同的病理分级和肿瘤的不同大小可能对化疗有着不同的效果。,采用以化疗为主的综合治疗，已肯定对横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤有效，但对大部分成人,STS,的作用尚未完全肯定。,17,Company Logo,有效药物,多年来，由于阿霉素、异环磷酰胺等的应用，化疗的效果有了明显的提高。作为手术的辅助治疗，联合化疗在控制局部复发和远处转移的作用上已经得到了大多数人的肯定，但能否延长生存期仍存在争议。,但目前为止，只有少数几种药物如阿霉素、异环磷酰胺、氮烯咪胺有效率可达到,20%,左右，,开发新的有效药物是未来研究的重点,。,18,Company Logo,多柔比星,（阿霉素）,环磷酰胺,1970,DTIC,异环磷酰胺,紫杉 醇,脂质体阿霉素,吉西他滨,Sunitinib,伊马替尼,ET-743,Now,研究概况,19,Company Logo,ADM,DTIC,CTX,IFO,单药有效率,15%,，尤其是平滑肌肉瘤,.,联合,ADM,可提高有效率，但毒性增加，生存获益不彰,.,单药有效率低,.,联合,ADM,时需降低,ADM,剂量，抵消了疗效,.,单药有效率：,20-30%,正性量效关系,剂量,有效率,45,mg/m,2,18%,60,mg/m,2,20%,75,mg/m,2,37%,单药有效率优于,CTX,。,IFO+ADM,的方案逐步受到公认。,大剂量,IFO,似乎更为有效。,常用药物,20,Company Logo,Oncologist 2002;7:348-359,异环磷酰胺,/,阿霉素,21,Company Logo,多柔比星,（脂质体）,紫杉醇,ET-743,吉西他滨,舒尼替尼,伊马替尼,新药研究,软组织肉瘤,等,22,Company Logo,脂质体阿霉素,紫杉醇,吉西他滨,二线药物，可联合多西他赛；,吉西他滨和多西他赛在多种软组织肉瘤中显示出一定的抗肿瘤活性；,对平滑肌肉瘤较为有效。,具有较小心脏毒性的优势；,有效性有限；,对不能耐受大剂量化疗的病人可以考虑适用；,尤其是对标准剂量阿霉素有心脏毒性敏感的病人。,对于血管肉瘤治疗有效率较高；,毒副反应相对与阿霉素和异环磷酰胺小；,可作为治疗某些血管肉瘤的一线药物 。,23,Company Logo,伊马替尼,舒尼替尼,ET-743,对于不可切除的软组织肉瘤的有效率可达,20%,；,对于某些已耐药的肿瘤有效。,GIST,靶向治疗药物，是,KIT,蛋白酪氨酸激酶抑制剂；,2002,年,FDA,批准用于治疗,CD117,阳性的不能手术切除或转移的,GIST,；,被证明使患者无进展生存获益。,多靶点酪氨酸激酶抑制剂；,2006,年,FDA,批准用于治疗伊马替尼治疗失败或抵抗的,GIST,；,被证明使患者总生存获益。,24,Company Logo,相关临床研究,25,Company Logo,Oncologist. 2007;12:999-1006,Clinical studies of gemcitabine and docetaxel in sarcomas,26,Company Logo,Clinical studies of gemcitabine and docetaxel in sarcomas,Oncologist. 2007;12:999-1006,27,Company Logo,P,P,P,P,ATP,伊马替尼,激酶区,Savage and Antman.,N Engl J Med.,2002;346:683.,Scheijen and Griffin.,Oncogene,. 2002;21:3314.,格列卫的作用机理：抑制,KIT,传导通路,KIT,激酶的,ATP,结合位点被格列卫占据,1,底物磷酸化被阻断和,信号通路被抑制,1,伴随着信号传导抑制，增殖被阻断,1,2,1. Savage DG et al.,N Engl J Med.,2002;346:683-693.,2. Scheijen B et al.,Oncogene,. 2002;21:3314-3333.,格列卫治疗,GIST,的情况,28,Company Logo,格列卫治疗转移复发,GIST,的临床研究,试验研究,目的,结论,B2222,格列卫的有效性和安全性,中位随访长达,63,个月,格列卫治疗的中位,OS,长达,57,个月,总体临床获益率,84%,EORTC62005,US 0033,格列卫,400mg,Vs.,格列卫,800mg,升高剂量到,800mg,，约,1/3,患者再次临床获益,外显子,9,突变的患者，,800mg,格列卫显著延长,PFS,BFR14,中断格列卫治疗,Vs,连续格列卫治疗,只要格列卫有效就应持续用药,中断格列卫治疗造成疾病加速进展,29,Company Logo,Demetri G,van Oosterom AT,Garrett C,et al.Lancet.2006;368(9544):1329-38,.,索坦治疗,GIST,的资料,30,Company Logo,31,Company Logo,32,Company Logo,33,Company Logo,34,Company Logo,35,Company Logo,新辅助化疗,36,Company Logo,新辅助化疗,虽然对于新辅助化疗得出的结论并不一致，但多数学者认为，对于体积大且高度恶性的晚期或已转移的软组织肉瘤术前化疗能更有效的控制和治疗微小转移灶，使原发灶明显缩小，便于手术进行，避免潜伏的继发灶在原发灶切除后加速生长，且使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血。,有证据显示了术前同期（放,）,化疗的优势。,37,Company Logo,相关临床实验,Marh,等对,75,例肢体或躯干,STS,患者进行新辅助放化疗加广泛切除术，,90%,患者手术边界阴性，,5,年局部控制率为,97%,，,5,年总生存率为,63%,。,Mack L A,，,et a1,Ann Surg Oncol,，,2005,，,12(8),：,646-653,38,Company Logo,相关临床实验,Bernd Kasper,对,21,例高危软组织肉瘤的患者进行了四个周期的新辅助化疗,EIA vp16+ADM+IFO,后进行手术治疗。,结论,：,RR43%,，包括,47.6,%,的影像学上,RR,，和,42.9,%,的稳定率,SD,，有,2,例患者由于出现进展四周期化疗未能结束即行手术，所有患者的中位,OS,大于,21.6,个月，经过四个周期新辅助化疗，,62,%,的患者能够进行,R0,切除。,Bernd Kasper,，,et al,.,The Chinese-German Journal of Clinical Oncology,2006,5(1):2-7,。,39,Company Logo,RTOG 9514,试验术前改良,MAID,方案,+,术前放疗,66,人入组，,64,人进入评估,J Clin Oncol. 2006;24:619-625,40,Company Logo,RTOG 9514,试验术前改良,MAID,方案,+,术前放疗,MAID:,美司钠,+,阿霉素,+,异环磷酰胺,+DTIC,J Clin Oncol. 2006;24:619-625,41,Company Logo,RTOG 9514,试验术前改良,MAID,方案,+,术前放疗,J Clin Oncol. 2006;24:619-625,22%,（,13/59,）部分缓解,64%,（,38/59,）疾病稳定,14%,（,8/59,） 疾病进展,42,Company Logo,RTOG 9514,试验术前改良,MAID,方案,+,术前放疗,J Clin Oncol. 2006;24:619-625,43,Company Logo,辅助化疗,44,Company Logo,辅助化疗,术后辅助化疗一直存在争论，特别是对于内脏和腹膜后的软组织肉瘤。,评价化疗在,STS,的作用是困难的。即便如此，化疗广泛应用于不可切除的,STS,的治疗，对于保存器官，增加手术切除的可能性意义重大，,而术后辅助化疗作为综合治疗的一个重要组成部分对于消灭亚临床病灶、减少或推迟远处转移和复发的作用也是不容忽视的。,45,Company Logo,EPI+IFO,辅助化疗试验,J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247,46,Company Logo,EPI+IFO,辅助化疗试验,J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247,入组基本条件,18-65,岁,肿瘤,3-4,级,原发病灶直径,5cm,或任何大小复发病灶,肢端肿瘤,47,Company Logo,EPI+IFO,辅助化疗试验,J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247,104,人随机分为,2,组,治疗组：,EPI 60mg/m,2,d1-2,q3w5,IFO 1.8g/m,2,d1-5,q3w5,对照组：不行辅助化疗,48,Company Logo,EPI+IFO,辅助化疗试验,J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247,49,Company Logo,EPI+IFO,辅助化疗试验,J Clin Oncol. 2001;19:1238-1247,50,Company Logo,综合模式的选择,51,Company Logo,综合模式的选择,当前，围绕软组织肉瘤治疗的中心议题仍然是如何才能通过各学科间更为合理的配合，再进一步提高并稳定生存率降低复发率的同时提高保肢率，以改善患者的生存质量。,对于综合模式的选择，目前并没有统一的结论，需结合肿瘤的分级、大小、侵犯范围、并发症的情况、患者的身体状况以及治疗目标的选择等多个因素。,52,Company Logo,综合模式的选择,低分级,高分级,直径,5cm,直径,5cm,直径,5cm,直径,5cm,广泛切除,可疑残余,辅加放疗、化疗,广泛切除,+,放疗,+,化疗,放疗,+,热疗,+,手术,+,化疗,侵犯血管、神经干时,尽可能保存肢体采取介入化疗,+,热疗,+,手术,+,放疗,53,Company Logo,结语,54,Company Logo,结 语,综合治疗已成为改善软组织肉瘤预后的重要手段，单一治疗的模式已不适应肉瘤的治疗。,尤其对于高度恶性的肉瘤主张包括外科、病理、放疗、化疗、整形外科医生的共同会诊，共同制定全程治疗方案。,55,Company Logo,结 语,术前介入化疗及术前放疗往往使某些难以切除的肉瘤成为可切除，术中放疗需专门设备，在很多医院难以开展，术后放疗可以使切缘阳性的肉瘤减少复发，综合治疗使五年生存率的提高也是肉瘤治疗的研究课题。,56,Company Logo,结 语,近年来的研究大多已经证明化疗对提高肉瘤生存率、总生存率、及控制复发和转移均有作用。但统计学意义并不显著。,前,20,年注重放疗的趋势，有可能转向今后重视诱导化疗的作用，但对二者真正影响复发及生存率的前景仍需前瞻性研究。,57,Company Logo,结 语,随着生物治疗的进步和基因治疗的研究，其也将成为有望突破的研究内容之一。,58,Thank You !,