粉体学及其在药物制剂中应用

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100,m的粒子叫“粒”，由于粒子的自重大于粒子间相互作用而流动性较好,粒子,是粉体运动的最小单元，粒子间存在这一定的相互作用，从而出现不同的表现形式，分为一级粒子和二级粒子,在制药行业中常用的粒子大小范围为从药物原料粉的1m到片剂的10mm,粉体的物态特征,：,具有与液体相类似的流动性；,具有与气体相类似的压缩性；,具有固体的抗变形能力。,粉体被视为第四种物态,粉体粒子的性质,粒子径与粒度分布,粒子形态,粒子的比表面积,一、粒子径与粒度分布,粒子大小是在空间范围所占据的线性尺度，也称粒度，是粉体的基础性质,形态规则的球形微粒的大小可简单用球的直径来表示,对于一个不规则粒子，其粒子径的测定方法不同，其物理意义不同，测定值也不同,1.几何学粒子径,根据几何学尺寸定义的粒子径，一般用显微镜法、库尔特计数法等测定,(1),长径、短径和外接圆等价径,(2),定方向径：,指全部粒子都按同一方向测出的粒径，主要包括定方向接线径和定方向等分径,（一）粒子径的表示方法,几何学粒子径,球相当径,筛分径,定方向接线径：在一定方向上将粒子的投影面外接的平行线间的距离,定方向等分径:在一定方向上将粒子投影面积分割为两等分的长度,2.球相当径,用球体的粒径表示不规则颗粒的大小,(1)等体积相当径：,与粒子的体积相同的球体直径，也叫球相当径。用库尔特计数器测得，记作D,v,粒子的体积: V=D,v,3,/6,(2)等表面积相当径:,与粒子的表面积相等球的直径，用透过法、吸附法求得，记作D,S,外表面积S=D,S,2,该粒径为平均粒径，不能求粒度分布,(3).等比表面积相当径:,与粒子的比表面积相等球的直径，采用透过法、吸附法测得比表面积后计算求得,记作D,SV,这种方法求得的粒径为平均径，不能求粒度分布,D,SV,=D,v,3,/D,S,3,(4).有效径:,粒径相当于在液相中具有相同沉降速度的球形颗粒的直径。该粒径根据Stocks方程计算所得，因此又叫Stocks 径，记作 D,Stk,D,Stk,=,18,(,p,-,1,) g,h,t,1/2,式中:,p,，,1,-分别表示被测粒子与液相的密度；,-,液相的粘度；h-等速沉降距离；t-沉降时间,又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔直径的算术或几何平均值称为筛分经，记作D,A,3.筛分径（sieving diameter）,算术平均径,D,A,=(a+b)/2,几何平均径,D,A,=(ab),1/2,式中: a-粒子通过的粗筛网直径；,b-粒子被截留的细筛网直径。,粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b。,粒度分布,（particles size distribution)表示不同粒径的粒子群在粉体中所分布的情况，反映粒子大小的均匀程度,频率分布,与,累积分布,是常用的粒度分布的表示方式,（二）粒度分布,频率分布:,表示各个粒径的粒子群在全粒子群中所占的百分数（微分型）,累积分布:,表示小于或大于某粒径的粒子群在全粒子群中所占的百分数（积分型）,百分数的基准可用,个数,基准、,质量,基准、面积基准,、体积基准、长度基准等表示,D,50,50,是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径,中位径,是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用,D,50,表示,（三）平均粒子径,（四）粒子径的测定方法,将粉末用适宜的液体分散媒稀释后涂片，采用成像法直接观察和测量颗粒的平面投影图像,从而测得颗粒的粒径,分散媒介应不溶解样品，并有较低的折射率，全氟萘烷是常用的分散媒介之一,1.显微镜法,根据库尔特原理测定混悬于液体中粒子的粒度分布,测定时，将待测的粉粒混悬于适宜的电解质溶液中，采用负压虹吸方式,迫使样品通过宝石微孔,当微粒通过小孔时，两电,极之间的电阻瞬间增加,产生一个其大小与粒子体,积成比例的电压脉冲，经,电子分析器放大并转变成,微粒的粒度,2.库尔特计数法,利用电阻与粒子的体积成正比的关系将电信号换算成粒径，以测定粒径与其分布,测得的是,等体积球相当径,，粒径分布以,个数或体积为基准,混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等可以用本法测定,是利用粒子在液体介质中的沉降速度与粒子大小的关系，根据Stocks方程测定粒径的方法,Stocks方程适用于100,m以下的粒径的测定，常用Andreasen吸管法,3. 沉降法,测得的粒径分布是以,重量为基准,的,Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等,是,应用最广,的测量方法。常用的测定范围在,40,m,以上,方法,：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以,重量为基准,的筛分粒径分布及平均粒径,4. 筛分法,筛号与筛号尺寸：筛号常用,“目”,表示,“目”,系指在筛面的25.4mm（1英寸）长度上开有的孔数，如开有30 个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳的直径。所用筛绳的直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸,各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的,九个筛号,系指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像,用数学方式定量描述粒子几何形状的方法：,形状指数,和,形状系数,二、粒子形态,2,.圆形度,：,表示粒子的投影面接近于圆的程度,球形度：,也叫真球度，表示粒子接近球体的程度，,某粒子的球形度越接近于,1,，该粒子越接近于球。,=,粒子投影面相当径,粒子投影最小外接圆直径,形状指数：,粒子的各种无因次组合,c= D,H,/L,平均粒径为D，体积为Vp，表面积为S的粒子的各种形态系数包括：,体积形态系数,表面积形态系数,比表面积形态系数,粒子的,比表面积形状系数越接近于6,，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子的比表面积形态系数大于6，常见粒子的比表面积形状系数在,6,8,范围内,。,形状系数,：,立体几何各变量的关系,v=Vp/D,3,s=S/D,2,= s/v,三、粒子的比表面积,比表面积是表征粉体中,粒子粗细,的一种量度，也是表示固体吸附能力的重要参数。可用于计算无孔粒子和高度分散粉末的平均粒径,体积比表面积:,单位体积粉体的表面积,Sv=S/V,重量比表面积:,单位重量粉体的表面积,Sw=S/,W,粉体的密度与空隙率,（一）粉体密度的概念,粉体的密度,系指单位体积粉体的质量,由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义,粉体的密度根据所指的体积不同分为：,真密度、颗粒密度、松密度,三种,一、粉体的密度,真密度,p,= W/ V,p,不包括颗粒,内外,空隙的体积,g,= W / V,g,颗粒密度,不包括颗粒,之间,空隙的体积,b,= W / V,b,松密度,(,堆密度）,粉体所占容器的体积,填充粉体时，经一定规律振动或轻敲后测得的密度称,振实密度（tap density）,bt,若颗粒致密，无细孔和空洞，则,t,= ,g,一般：,t, ,g,bt, ,b,1.真密度与颗粒粒度的测定：,常用的方法是用液体或气体将粉体置换的方法,（1）液浸法：,求真密度时，将颗粒研细，消除开口与闭口细孔，使用易湿润粒子表面的液体，将粉体浸入液体中，用加热或减压脱气法测定粉体所排开的液体体积，即为粉体的真体积,当测定颗粒密度时，方法相同，但使用的液体应与颗粒的接触角大，难于浸入开口细孔，如水银,（二）粉体密度的测定方法,（2）压力比较法：,根据Boyle的气体定理建立的方 法，常采用氦气或空气，与液浸法相比可避免样品的破坏,常用于药品、食品等复杂有机物的测定,2.松密度与振实密度的测定,将粉体装入容器中测定其体积,不施加外力时所测得的密度为,最松松密度,，施加外力而使粉体处于最紧充填状态下所测得的密度是,最紧松密度,。,空隙率：,是粉体层中空隙所占有的比率,粒子内孔隙率：,内,=(Vg-Vt)/Vg =1-,g,/,t,粒子间孔隙率：,间,=(V-Vg)/V = 1-,b,/,g,总孔隙率：,总,= (V Vt)/V =1-,b,/,t,二、粉体的空隙率,粉体的流动性与充填性,粉体的流动性,（flowability）与粒子的形状、大小、表面状态、密度、空隙率等有关。对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。,一、粉体的流动性,休止角,（一）粉体流动性的评价与测定方法,1.休止角,静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角,用,表示，,越小流动性越好,tan,=h/r, 30 流动性好, 40 基本满足, 40 流动性差,是将物料加入漏斗中，测量全部物料流出所需的时间，即为流出速度,粉体流动性差时可加入100 m的玻璃球助流,流出速度越大，粉体流动性越好,2. 流出速度,C=(,f,- ,0,)/ ,f,100%,式中，C为压缩度;,0,为最松密度；,f,为最紧密度,压缩度20%以下流动性较好,压缩度增大时流动性下降,3. 压缩度,1.增大粒子大小：对于粘附性的粉末粒子进行造粒，以减少粒子间的接触点数，降低粒子间的附着力和凝聚力,2.粒子形态及表面粗糙度：球形粒子的光滑表面，能减少摩擦力,（二）粉体流动性的影响因素与改善方法,3.含湿量：由于粉体的吸湿作用，粒子表面吸附的水分增加粒子间粘着力，因此适当干燥有利于减弱粒子间作用力,4.加入助流剂的影响：加入0.5%-2%滑石粉等助流剂时，微粉粒子在粉体的粒子表面填平粗糙面而形成光滑面，可以大大改善粉体的流动性,（一）粉体的填充性的表示方法,二、粉体的填充性,充填状态的指标,松比容 粉体单位质量所占的体积 v=V/W,松密度,粉体单位体积的质量,空隙率,粉体的堆体积中空隙所占体积比 =（V-Vt）/V,空隙比 空隙体积与粉体真体积之比 e=（V-Vt）/Vt,充填率 粉体的真体积与松体积之比 g=Vt/V=1- ,配位数 一个粒子周围相邻的其他粒子个数,=W/V,（二）颗粒的排列模型,颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率,粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式,容器中加入粉体后轻敲粉体层体积减少，这种变化可由振动次数和体积变化求得,（三）充填状态的变化与速度方程,C为体积的减少度,a为最终的体积减少度，a值越小流动性越好,b为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易,0,、,n,、,f,分别表示最初(0次)，n次，最终(体积不变)的密度,k为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易,（四）助流剂对充填性的影响,助流剂的粒径一般为40m左右，与粉体混合时在粒子表面附着，减弱粒子间的粘附从而增强流动性，增大充填密度,用量为,0.1%2%,(w/w),过量反而减弱流动性,粉体的吸湿性与润湿性,一、吸湿性,吸湿性：是指固体表面吸附水分的现象,危害：可使粉末的流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物的稳定性,药物的吸湿特性可用,吸湿平衡曲线,表示,水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为,临界相对湿度(CRH),水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，,没有临界点,CRH,是水溶性药物的固有特征，是药物吸湿性大小的衡量指标，CRH越小越易吸湿,混合物的吸湿性：,水溶性物质的混合物吸湿性更强，根据Elder假说，,水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关,CRH,AB,=CRH,A,CRH,B,使用Elder方程的条件是各成分间不发生相互作用，因此该假说不适用于含同离子或水溶液中形成复合物的体系,水不溶性药物的混合物的吸湿性具有,加和性,测定CRH的意义：,CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；,为生产、贮藏的环境提供参考；,为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。,润湿性是指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等对固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。,固体的润湿性用,接触角,表示，接触角是指液滴在固液接触边缘的切线与固体平面间的夹角,接触角最小为0C，最大为180C，接触角越小润湿性越好,二、润湿性,=0，完全润湿； =180，完全不润湿； =0-90，能被润湿；=90-180，不被润湿。,1.,将粉体压缩成平面,，,水平放置后滴上液滴直接由量角器测定,2.,在圆筒管里精密充填粉体，下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间,根据Washburn公式计算接触角：,h,2,= rtY,l,cos /2,式中，h为t时间内液体上升的高度；Y,l,、分别为液体的表面张力与粘度；r为粉体层内毛细管半径,由于毛细管半径不好测定，常用于,比较相对润湿性,接触角的测定方法,粘附性与凝聚性,粘附性,是指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附,凝聚性,(粘着性)是指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体,产生粘附性和凝聚性的原因：,1、在干燥状态下主要是由于范德华力与静电力发挥作用； 2、在润湿状态下主要由于粒子表面存在的水分形成液体桥或由于水分的蒸发而产生固体桥发挥作用,粉体的压缩性质,压缩性,表示粉体在压力下体积减少的能力,成形性,表示物料紧密结合成一定形状的能力,粉体的压缩性和成形性简称,压缩成形性,压缩成形理论以及各种物料的压缩特性，对于处方筛选与工艺选择具有重要意义,压缩过程中体积的变化,粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，其体积的变化较复杂,弹性变形,塑性变形或破碎,以塑性变形为主的固体晶格压密过程,粒子经过滑动或重新排列,一.粉体性质对制剂工艺的影响,1.对混合均匀度的影响,固体药物制剂产品往往是由多种成分混合而成，如复方制剂或加入的药用辅料等,为了保证制剂中药物含量的均匀性，需对各个成分进行粉碎、过筛使成一定粒度的粉末之后进行混合,粉体学在药物制剂中的应用,影响混合均匀度的因素有：,粒子的大小,：粒径小，混合较均匀,各组分间粒径差与密度差,:混合过程中，粒径较大的颗粒上浮，较小的颗粒下漏；密度大下沉，密度小上浮,粒子形态和表面状态,：形态不规则、表面不光滑的粒子不易混合均匀，混合后不易分离，易于保持均匀的混合状态；表面光滑的球形颗粒其流动性过强而易于分离出来,静电性和表面能,：粉末易产生静电聚集，表面能较大易聚集,片剂、胶囊剂、冲剂等固体制剂在生产中为了快速而自动分剂量一般采用容积法，固体物料的,流动性,、,充填性,对分剂量的准确性产生重要影响,可用休止角评价流动性，一般认为休止角30时流动性很好，45时流动性差，实际生产中40就可满足分剂量的生产要求,流动性差的粉末，可通过,造粒,、,增大颗粒密度,或,加入润滑剂,（0.1%2%）改善粒子表面性质提高流动性,2. 对固体制剂分剂量的影响,在片剂压缩成形过程中，由于粉体性质方面的原因可能导致如粘冲、裂片等问题,其中裂片是一个很值得重视的问题,(1),物料中细粉太多，压缩时空气不能排出，在解除压力后空气体积易发生膨胀而致裂片,因此多数药物在压缩前需进行造粒，改善物料的流动性，改善压缩成形性,3.对可压性的影响,(2),药物粉末,弹性变形程度大，压片时当外力解除后，弹性内应力趋向松弛和恢复颗粒的原来形状，使片剂的体积增大而致裂片,可加入可压性好的辅料改善压缩成形性，如乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等,二、粉体性质对药物吸收和疗效的影响,难溶性药物的溶出速度是吸收的限速过程，根据NoyesWhitney溶出速度方程dcdt,(sC)，溶出速度与粒子表面积有关，而表面积又受到粒径、粒子形态等因素的影响,一般粒子越细、比表面积越大，越易溶解，吸收和疗效也越好,例如微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5倍,粒径小,粒径大,粒径小,粒径大,灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉化的灰黄霉素制剂相比较治疗真菌感染，其血药浓度高且用药剂量小,缓释制剂也可通过控制粒子大小从而控制表面积的大小来达到缓释作用,例如胰岛素锌的粒度大于,10m,其作用可延至30多个小时；粒度小于2m，减至24小时,对气雾剂而言，雾化后药物粒子的大小是药效的主要决定因素,气雾剂混悬液中粒径在10m以上的粒子存在时限很短，无法达到有效的局部治疗效果；但若粒子太小则不能沉积于呼吸道，易于通过呼气排出,所以一般认为，起局部作用的气雾剂粒子范围以310m 为宜；欲发挥全身作用，则粒子宜在145m,三、粉体技术与制剂现代化,超细粉体技术又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术，是近年国际上发展起来的一项物料加工高新技术,该技术是一种纯物理过程，它能将动、植物药材从传统粉碎工艺得到的中位粒径150200目的粉末（75m以下），提高到中位粒径为 510m以下，已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用,1,超细粉体技术,通过超细粉体技术加工出的药材超细粉体，由于细度极细及均质情况，各组分以均匀配比被人体吸收，有效成分的吸收速度加快，吸收时间延长，吸收率和吸收量均得到了充分的提高,并且通过超微粉碎技术制得的药物粉末不添加任何辅料即可直接造粒，因为药材中的纤维达到超细程度，具有药用辅料中成形剂的作用，所以易于成形,孙晓燕等考察了不同粉碎技术对当归及其制剂溶出速率的影响，结果发现当归超细粉溶出时间比普通粉缩短了近 1/3，且溶出量也明显高于普通粉；而且超细粉制成的微丸在溶出度和溶出速率方面均优于普通粉制成的微丸,苏瑞强等分别进行了超微粉碎技术提高六味地黄丸和愈风宁心片溶出度的研究，结果均证明超微粉碎技术可提高制剂的溶出度,通过纳米粉体技术直接将原料药物加工成纳米级别（即纳米粉），这实际上是微粉化技术、超细粉技术的再发展,可以提高难溶性药物的溶解度，还可以增加粘附性、形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等，从而能够提高药物的生物利用度和临床疗效,2,纳米粉体技术,在表面活性剂和水等存在的条件下可以直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药以提高吸收或靶向性，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药,Thank You!,