第七章-激素及其作用机制

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,*,第七章,激素及其作用机制,Hormone,王伟章 博士,/,副教授,生物化学与分子生物学系,wei-zhangwang,QQ,：,105969855,主要内容,第一节 概述,第二节 主要激素的化学与,生理生化功能,第三节 激素作用机制和受体,一、定义,激素,:,由,内分泌腺,或具有内分泌功能的,组织,所产生的，通过,扩散或血液,转运到作用,细胞或器官,（靶细胞或靶器官），,调节,细胞和器官代谢的,化学信息分子,。,二、激素的特性,1、合成的可调控性,激素在体内的合成速度及合成量受机体生理状态、内外环境的改变和其它激素的调控。,2、分泌的可调控性,激素在体内的分泌也受机体生理状态、内外环境的改变和其它激素的调控。,二、激素的特性,3、作用特异性,激素通过与靶细胞上存在的,受体,的特异结合而发挥生理效应。,4、作用的微量性,特异性、亲和力高、,级联放大,。,5、作用通过中间介质,激素中间介质级联放大,二、激素的特性,6,、作用的,“,快反应,”,和,“,慢反应,”,（1）快反应,激素作用于靶细胞，短时间内就产生生理效应。,（2）慢反应,激素作用于靶细胞，需要较长时间才会产生生理效应。,7,、脱敏,激素长时间作用于靶细胞时，靶细胞会产生一种降低其应答强度的倾向。,三、激素的化学本质和分类,1.,化学本质,氨基酸衍生物类,：甲状腺素、肾上腺髓质激素等,蛋白质多肽类,：胰岛素等,甾体类激素,：性激素、肾上腺皮质激素等,脂肪酸衍生物类激素,：前列腺素等,三、激素的化学本质和分类,2.,溶解性质,脂溶性激素：,易通过生物膜，需要与,血清蛋白,结合而运输，不易被代谢清除。与,细胞内受体,结合产生效应。,水溶性激素：,一般不需与血清蛋白结合而运输，易代谢清除。与,细胞膜受体,结合产生效应。,三、激素的化学本质和分类,3.,作用距离,内分泌激素,：通过血液循环作用于远距离靶细胞、靶器官。,旁分泌激素,：作用于邻近的靶细胞。,自分泌激素,：作用于分泌细胞自身。,主要内容,第一节 概述,第二节 主要激素的化学与,生理生化功能,第三节 激素作用机制和受体,一、氨基酸衍生类,甲状腺素（,Thyroxine,）：甲状腺分泌,肾上腺素（,Epinephrine,）：肾上腺髓质分泌,5-,羟色胺（,5-hydroxy tryptamine,）：肠道嗜铬细胞分泌,松果腺素（,Melatonin,）,：松果腺分泌,甲状腺素,L-,甲状腺素（,L-,3, 5, 3, 5,-,四碘甲腺原氨酸 ，,T,4,）,L-,3, 5, 3,-,三碘甲腺原氨酸 ，,T,3,含量：,T,4,T,3,活性：,T,3,T,4,约大35倍,甲状腺素的生化功能,甲状腺素促进物质代谢、增加耗氧量及产热！,1、适量激素促进蛋白合成，大量激素促进蛋白分解。,2、适量激素促进糖原合成，大量激素促进糖原分解，,加强胰岛素和儿茶酚胺的作用。,3、加强脂肪动员，使血胆固醇降低。,4、促进骨骼钙化，促进机体生长发育。,常见的甲状腺素疾病,1、地方性甲状腺肿,由,缺碘,引起,2、甲状腺机能亢进,甲状腺素分泌增多,3、甲状腺机能低下,幼年：呆小病,成人：黏液性水肿,酪氨酸,多巴,CH,2,-CH-NH,2,HO,HO,多巴胺,CH,2,-CH-NH,2,HO,HO,OH,CH,2,-CH-NH-,CH,3,HO,HO,OH,CH,2,-CH-NH,2,COOH,HO,HO,CH,2,-CH-NH,2,COOH,HO,去甲肾上腺素,肾上腺素,苯丙氨酸,羟化,化学本质,酪氨酸衍生物,肾上腺素的生化功能,糖代谢：,促进糖原分解、增强糖异生，抗胰岛素,脂代谢,：促进脂肪动员、抑制脂肪合成,蛋白质：,促进蛋白质分解,麻黄素,CH,2,-CH-NH-,CH,3,HO,HO,OH,肾上腺素,二、甾体类,肾上腺皮质激素,1、糖皮质激素：皮质醇、皮质酮,2、盐皮质激素：醛固酮、脱氢皮质酮,分类：,性激素,1、雄性激素：睾丸酮、脱氢异雄酮、雄烯二酮、雄酮,2、雌性激素：,a.,雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇,b.,孕激素：孕酮,分类：,肾上腺皮质激素,（1）糖皮质激素的作用,血糖升高,减少组织对葡萄糖的摄取，,抑制血糖消耗,加强,蛋白质分解,生糖,促进,脂肪动员,增强肝脏,糖异生,各种酶的活性,（2）盐皮质激素的作用,促进,Na,+,、Cl,-,的,重吸收和,K,+,、H,+,的排出，维持,Na+,，,K+,浓度。,三、脂肪酸衍生物类,种类：前列腺素、凝血,噁,烷和前列环素、白三烯,来源：花生四烯酸,经,（,1,）,环,加氧酶生成前列腺素、凝血,噁,烷和,前列环素；（,2,）脂质加氧酶生成白三烯。,作用：参与细胞代谢的调节，与炎症、免疫、过敏及心血管疾病有关，对细胞代谢的调节具有重要的作用。,四、蛋白多肽类,下丘脑激素,垂体激素,降钙素,甲状旁腺素,胰腺激素,胸腺激素,胃肠道激素,其他激素,主要内容,第一节 概述,第二节 主要激素的化学与,生理生化功能,第三节 激素作用机制和受体,细胞间信息传递的步骤,特定的细胞释放,信息物质,信息物质经扩散或血循环到达,靶细胞,与靶细胞的,受体,特异性结合,受体对信号进行,转换,并启动细胞内信使系统,靶细胞产生,生物学效应,一、受体的分类,概念：靶细胞中（细胞膜上或细胞内）能,识别,配体并与其,特异结合,，将信号传递到细胞内部，进而引起各种生物学,效应,的一类物质。,细胞膜受体,细胞内受体,G,蛋白耦联的受体,酶耦联受体,：甾体类激素、甲状腺素,分类,一、受体的分类,配体,(ligand),：,能与受体呈特异性结合,结合后使该细胞产生特定生物效应的生物活性分子则称,配体,。,如：激素、神经递质、细胞因子等。,（一）膜受体,-G,蛋白,耦,联的信号转导途径,1. G,蛋白耦联受体,(,G-protein coupled receptors, GPCRs,),又称七个跨膜,螺旋受体,G,蛋白偶联受体的结构,矩型代表,-,螺旋，,N,端被糖基化，,C,端的半胱氨酸被棕榈酰化,二、细胞膜受体作用机制,多种激素,神经递质,(1),配体,(2),受体结构的特点,（一）膜受体,-G,蛋白,耦,联的信号转导途径,1. G,蛋白耦联受体,(,G-protein coupled receptors, GPCRs,),二、细胞膜受体作用机制,G,蛋白作用部位,Extracellular,Cytoplasmic,COOH,-,-NH2,i1,i2,i3,e1,e2,e3,TM1,TM2,TM3,TM4,TM5,TM6,TM7,D,R,Y,G,蛋白,耦,联受体（400-600个氨基酸残基组成的多肽）,-S-S-,与配体结合,2. G,蛋白,组成,是一类和,GTP,或,GDP,相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白。由,、,三个亚基组成。,两种构象：,活化型,:,-GTP,非活化型,:,-GDP,G,L,Effector,G-proteins,Signal,GPCRs,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶（,AC,）,AC,ATP,cAMP,蛋白种类及功能,3.,效应器及下游效应分子,（,1,）腺苷酸环化酶系统,（,2,）肌醇,-,磷脂系统,cAMP - PKA,pathway,组成：,胞外信息分子、受体、,G,蛋白、,cAMP,、,腺苷酸环化酶,（,adenylate cyclase,，,AC),蛋白激酶,A,(protein kinase A,PKA),（,1,）腺苷酸环化酶系统,cAMP,ATP,AC,PPi,AMP,PDE,H,2,O,磷酸二酯酶,(phosphodiesterase, PDE),1,）,cAMP,的合成与分解,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,2,）,cAMP,的作用机理,R,调节亚基,C,催化亚基,激活,PKA,3,）,PKA,的作用,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的,磷酸化作用,，实现其调节功能。,磷酸化酶激酶,磷酸化酶激酶,ATP,磷酸化酶,磷酸化酶,ATP,PPi,磷蛋白磷酸酶,磷蛋白磷酸酶,H,2,O,PPi,PKA,抑制物,a,抑制物,b,ATP,磷蛋白磷酸酶,PPi,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素 受体,肾上腺素,受体复合物,激活蛋白,激活,AC,ATP,cAMP,PKA,受,cAMP,调控的基因中，在其转录调控区有一共同的,DNA,序列,(TGACGTCA),，称为,cAMP,应答元件,（,cAMP response element,，,CRE,）,对基因表达的调节作用,cAMP,应答元件结合蛋白,(,cAMP response element bound protein ,CREB),二者相互作用调节基因的转录。,Gs,AC,ATP,cAMP,C,C,R,R,C,C,蛋 白 磷 酸 化,R,R,2cAMP,2cAMP,细胞膜,核 膜,CREB,N,Pi Pi Pi,转录活化域,DNA,结合域,结构基因,细胞核,Pi,Pi,Pi,Pi,DNA,蛋白质,cAMP,信号传递过程的放大作用,信息分子-受体,G,S,AC,酶,cAMP,蛋白激酶,A(PKA),酶磷酸化,信号分子,受体,G,蛋白,腺苷酸 环化酶,ATP,cAMP,蛋,白,激,酶,A,Pro,Pro-p,生理功能调节,G,蛋白,耦,联受体介导的产生,cAMP,的 信号转导系统,（,2,）肌醇,-,磷脂系统,磷脂酰肌醇信号途径,（,Ca,2+,依赖性蛋白激酶途径）,1,）组成：,胞外,信息分子、,G,蛋白,蛋白激酶,C(protein kinase C,PKC,),磷脂酶,C(phospholipase C,PLC,),甘油二酯,(diacylglycerol,DAG,),三磷酸肌醇,( inositol 1, 4, 5 triphosphate,IP,3,),（,2,）肌醇,-,磷脂系统,2)DAG,、,IP,3,的生物合成,PIP,2,PLC,DAG + IP,IP,3,的作用,:,水溶性小分子 内质网,Ca,2+,作用于,Ca,2+,通道 细胞浆,Ca,2+,DAG,的作用：,DAG,Ca,2+,(+) PKC,磷脂酰,Ser,3,）,DAG,、,IP,3,的 作用,4) PKC,的生理功能,调节代谢,活化的,PKC,引起一系列靶蛋白的,丝 、苏氨酸,残基,磷酸化,。,靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。,调节基因表达,PKC,对基因的活化分为：,早期反应 、晚期反应,PKC,能使立早基因的,反式作用因子磷酸化,，加快该基因表达；,立早基因多为,细胞原癌基因,，表达的蛋白质为第三信使，有跨越核膜传递信息的功能；,第三信使磷酸化后，活化晚期反应基因，导致,细胞增殖,。,PKC,对基因的早期活化和晚期活化,IP,3,、,Ca,2+,钙调蛋白激酶途径,与,Gp,结合,PLC,质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸,（,PIP,2,）,IP,3,DAG,肌浆网上的,IP,3,操纵的钙通道开放,释放钙离子,作为,第二信使,调,节细胞多种功能,与,钙调蛋白,结合,发挥生物学效应,1,肾上腺素受体,内皮素受体,血管紧张素,受体,DAG-,蛋白激酶,C,途径,DAG,+,Ca,2+,PKC,活化,细胞膜,Na,+,/H,+,交换蛋白磷酸化,磷酸化转录因子,（,AP-1,、,NF-,B,）,H,+,外流增加、,Na,+,内流增加,促进靶基,因转录,顺式作用,元件,三、细胞内受体作用机制,胞内受体,(intracellular receptor),包括：,胞质和核内,受体，为,DNA,结合蛋白。,相关配体：,类固醇激素、甲状腺素等。,功 能,：,配体与受体结合后，调控靶细胞特定的,DNA,（基因）转录。,甾体激素受体结构：,400-900个氨基酸,DNA,结合区,核定位序列,激素结合区,受体调节区,N-,端,C-,端,热休克蛋白,激素,受体调节区,DNA,结合区,激素结合区,甾体激素受体结构示意图：,N-,端,C-,端,400-900个氨基酸,激素,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,类固醇激素受体家族,糖皮质激素,盐皮质激素,性激素,受体,（,位于胞浆,，未与配体结合前与,HSP,结合存在，无活性,）,激活,与核内激素反应元件结合（,HRE,）,增强或抑制靶基因转录,甲状腺素,受体,家族,甲状腺素,维生素,维甲酸,受体,（,位于核内,，不与,HSP,结合）,激活激素反应元件,（,HRE,）,调节转录,胞内受体介导的信息传递过程：,激素,胞内受体,激素受体,进入核内,再形成核内复合物,调节基因转录,生物效应,进入胞内,胞内受体介导的信息传递,类固醇激素,与,甲状腺素,通过胞内受体调节生理过程,甾体激素受体介导信息传递：,受体调节区,DNA,结合区,激素结合区,N-,端,C-,端,激素,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,热休克蛋白,受体调节区,DNA,结合区,激素结合区,受体调节区,DNA,结合区,激素结合区,配体-受体复合物,DNA,转录,生物效应,生长因子,四条平行的胞内信号通路与它们之间的网络关系,激素,G,蛋白偶联受体,G,蛋白,G,蛋白,腺苷酸环化酶,IP3 DAG,cAMP,PKA,磷脂酶,C,Ca2+,钙调蛋白,钙调蛋白依赖激酶,PKC,接头蛋白,GRB2,Ras,激活蛋白,Ras,MAPK,基因调控蛋白,各种靶蛋白,RTK,Raf,PI3K,PKB,Ca2+,