系统性红斑狼疮解读

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,系统性红斑狼疮解读,系统性红斑狼疮解读系统性红斑狼疮解读,基本概念,系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。,血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,“Lupus can do everything ”,多器官受累+临床表现变化多端,SLE的异质性,缺乏诊断标志物“金标准”,建立,SLE,分类标准的目的,将SLE病人从正常人群中区分出来,将SLE病人与罹患具有相似临床表现的其它疾病 的病人区别开来,Classification criteria have been developed to identify homogeneous,patient populations for,epidemiological studies and clinical trials,.,-D. Symmons,如何制定分类标准？,专家,病人和对照,一系列的变量,变量的权重,敏感性和特异性,Gold Standard,专家共识,分类标准的局限性,专家共识可能具有局限性、时代性,早期病人、病情轻、稳定期的病人难以识别,种族和地域,分类标准=诊断标准？,ACR分类标准的缺陷,排除了早期或病情局限的患者,对病情的严重程度没有进行评估,约2/3的SLE患者符合ACR的标准,“In the majority of conditions, classification criteria should not be used for the diagnosis of the individual patient.”,-D.Symmons,“It is important to bear in mind that although these criteria were established for research purposes, they serve as a reminder of,the most common features that distinguish SLE from other connective tissue diseases,.”,-S. Manzi,当前,SLE,分类标准是,SLE,诊断的重要辅助工具，但更重要的目的是让更多的其它专业的医生警惕SLE疾病,！,-M. Petri,自,1948,年以来已有,20,多种,SLE,分类标准相继提出,ARA：1971年制定,1982年修订,1997年修订,2009年修订（SLICC）；,中国：1982年提出，1987年修订；,日本：厚生省、大藤；,英国医学研究会标准；,WHO分类标准；,Dubois标准；,Stevens标准；,Ropes标准；,面部蝶形红斑；,盘状红斑；,Raynaud现象；,脱发；,光敏感；,口咽或鼻腔溃疡；,非畸形性关节炎；,狼疮细胞或抗非变性DNA抗体；,美国风湿病学会（,ARA,）,1971,年修订的,SLE,分类标准,持续性梅毒生物学假阳性反应；,大量蛋白尿（每日排出大于3.5g）,管型尿（任何管型）；,胸膜炎或心包炎；,发作性精神病或癫痫；,溶血性贫血，或血小板减少（低于100109/L），或白细胞减少（两次测得低于4109/L）。,美国风湿病学会（,ARA,）,1982,年修订的,SLE,分类标准,1,. 颊部红斑,两颧突出部位扁平或高起的固定红斑，常不累及鼻唇沟部位,2. 盘状红斑,片状高起于皮肤的红斑，覆有角质脱屑和毛囊栓塞；旧病灶可产生萎缩性瘢痕,3. 光过敏,对日光有过度反应，引起皮疹，可从病史中得知或医生观察到,4. 口腔溃疡,经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性,5. 关节炎,非侵蚀性关节炎,，累及2个或2个以上周围关节，有压痛，肿胀或积液,6. 浆膜炎,胸膜炎(胸痛, 胸膜摩擦音或胸膜渗液)或心包炎(心电图异常,心包摩擦音或心包渗液),7. 肾脏病变,持续尿蛋白0.5g/24小时或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）,8. 神经病变,癫痫发作或神经精神病，除外药物或已知的代谢紊乱引起,9. 血液学疾病,溶血性贫血，或至少两次测定白细胞减少（4000/mm,3,）或淋巴细胞减少（1500/mm,3,），或血小板减少（ 500 mg )或红细胞管型,8. 神经系统:,癫痫发作, 精神异常, 多发性单神经炎, 脊髓炎, 外周或颅神经病, 脑炎 (急性精神错乱状态),9. 溶血性贫血,10. 白细胞减少( 4000/mm,3,，至少一次) 或淋巴细胞减少 ( 1000/mm3 至少一次),11. 血小板减少 (20mm/小时末)；,2.白细胞降低(4,000/mm3)或血小板降低(80,000/mm3)和(或)溶血性贫血;,3.蛋白尿(持续+或+以上者和(或)管型尿);,4.,高丙球蛋白血症;,5.狼疮细胞阳性(每片至少2个或至少两次阳性)。,符合以上临床和实验室检查6项者,可确诊。确诊前应注意排除其它结缔组织病、药物性狼疮症候群、结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为疑似病例。应进一步作以下实验室检查，满6项者可以确诊。,1982,年中华医学会制定的,SLE,分类标准,抗DNA抗体阳性,（同位素标记DNA放射免疫测定法、马疫锥虫涂片免疫荧光测定法）；,低补体血症和（或）循环免疫复合物测定阳性,（如PEG沉淀法、冷球蛋白测定法、抗补体活性测定等物理及其它免疫化学、生物学方法）；,狼疮带试验阳性；,肾活检阳性,；,Sm抗体阳性,。,临床表现不明显但实验室检查足以诊断SLE者，可暂称为亚临床型SLE。,1987,年,SLE,分类标准修订（上海）,1. 蝶形红斑或盘状红斑,2. 光敏感,3. 口腔黏膜溃疡,4. 非畸形性关节炎或多关节痛,5. 胸膜炎或心包炎,6. 癫痫或神经精神症状,7. 蛋白尿或管型尿或血尿,8. 白细胞4000/mm,3,或血小板10万/mm,3,或溶血性贫血,9. IFANA阳性,10. 抗ds-DNA抗体阳性，或狼疮细胞现象,11. 抗Sm抗体阳性,12,C3降低,13,皮肤狼疮带试验（非皮损区）阳性或肾活检阳性,临床验证结果表明该标准对SLE的灵敏度达95.5，特异度达96.7，与ARA标准比无显著差异；与前标准（1982年）比，在灵敏度上两者相仿，特异度上则显著高于前标准。,进一步的研究结果提示，82年标准对早期SLE的诊断优于ARA标准，这可能与该标准较多的引入现代免疫学检测指标如补体C3和狼疮带试验等有关。,目前这些标准仍不利于鉴别或发现轻型SLE，也不能发现一些已出现多系统损害，但未能满足标准的患者。,一些作者提议引用模糊术语，如“可疑SLE”、“狼疮不全型”、“潜在性狼疮”，或者“未分化结缔组织病”等，用以描述具有一条或多条SLE特征，但不符合SLE ARA分类标准的病人,。,SLE,分类标准的发展前景,一些对SLE诊断特异性和敏感性更高的生物标志物的发现和加入，如IFN 指纹等。由“主观”为主渐发展至“客观”为主。,SLE亚型标准可能产生，如遗传-细胞因子-血清学-临床的分类标准。有利对其本质的深入认识及提高诊治水平。,理想中的SLE诊断标准最终可能成为现实。,在临床实践中,我们如何诊断早期或不符合标准的SLE病人,Arbuckle MR, et al.Development of autoantibodies Before the clinical onset of systemic lupus erythematosus.,N Engl J Med 2003;349:1526-33.,SLE的进程,自身抗体,症状,满足标准,SLE,诊断个体化,1.,分类标准不适合部分SLE个体的诊断,2. 强调“客观”标准，如血清学标志物、皮肤、肾活检,3. 强调一些SLE“相对特异性”的临床表现，如蝶形红斑、盘 状红斑、光过敏、关节滑膜炎、自身免疫性三系减低,4. 重视自身免疫病家族史,5. 重视治疗史,6. 必要时给予一定时间随访,系统性红斑狼疮治疗指南,中华医学会风湿病学分会2010,Genes,Environment,Pre-clinical,Clinical,Co-morbidities,Time,Autoantibodies,General-specific,Inflammation,Involvement of first organs,Flares,Involvement of additional organs,Damage(SLICC),Infections,Atherosclerosis,Malignancies,系统性红斑狼疮病程,轻中度表现,1. SLE诊断明确或高度怀疑,2. 病情轻度到中度活动,3. 呈非致命性,4. SLE可累及的靶器官功能正常或稳定，包括,a. 肾脏b. 皮肤c. 关节d. 血液系统e. 肺脏f. 心脏g. 消化系统h. 中枢神经系统,重型SLE表现(1),心脏,：冠状动脉血管炎/或血管病、Libman-Sacks 心内膜炎、心肌炎、心包填塞、恶性高血压,肺脏：,肺动脉高压、肺出血肺炎、肺梗塞、肺萎缩（Shrinking lung）、肺间质纤维化,血液系统：,溶贫、粒细胞减少( 1,000/mm3 ) 血小板减少(50,000/mm3 )、血栓性血小板减少性紫癜、血栓形成（静脉/或动脉）,重型SLE表现(2),肾脏：,肾小球肾炎持续不缓解、急进性肾小球肾炎、肾病综合征,消化系统：,肠系膜血管炎、胰腺炎,神经系统：,抽搐、急性意识障碍、昏迷、脑卒中、横贯性脊髓炎、单神经炎/多神经炎、视神经炎、精神性发作、脱髓鞘综合征,皮肤：,血管炎、弥漫性严重的皮损，溃疡，大泡,肌肉,： 肌炎,全身：,高热 (非感染性，有衰竭表现）,狼疮危象,指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。,轻中型SLE的治疗,1. 病人宣教,a. 正确认识疾病b. 避免过多的紫外光暴露c. 避免过度疲劳d. 自我认识疾病活动的征象,e. 配合治疗，遵从医嘱，定期随诊f.当自觉病情开始有活动迹象时，及时休息,2. 必要时用NSAIDs,3.局部用激素治疗皮疹(注意：脸部尽量避免使用强效激素类外用药，一旦使用，不应超过数天）,4. 防紫外线用品 (最小日光保护指数15),5.,抗疟药,治疗 (氯喹0.25 qd5d/wk，或羟氯喹0.2-0.4mg/d) (注意：用药超过6个月者，应至少每年查眼底）6.,小剂量激素,治疗 (泼尼松30mg/d),重型SLE的治疗,治疗包括：,诱导缓解,和,维持治疗,。,诱导缓解目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解（包括血清学指标、症状和受损器官的功能恢复），但应注意过分免疫抑制诱发的并发症，尤其是感染、性腺抑制等。目前，多数病人的诱导缓解期需要超过半年至1年才能达到缓解，不可急于求成。,SLE合并重要脏器累及的治疗,狼疮肾炎,合并血小板减少,肺动脉高压,神经精神狼疮,狼疮肾炎,狼疮性肾炎,属于,SLE,的严重临床表现,常于病初,5,年内发生,在,5-25%,的患者中为最初临床表现,文献记载的患病率为,30-50%,如果所有,SLE,患者均进行肾穿刺，则有超过,95%,的患者呈现组织病理学变化,肾穿刺,为何要进行肾穿刺,?,光学显微镜检查,形态学,细胞增殖,血管,坏死,/新月体,2. 免疫荧光,Ig (IgG, IgM IgA)沉积,补体(C3, C1q)沉积,沉积于何处?,何种沉积?,3. 电子显微镜,免疫沉积物的定位,基底膜,足细胞,狼疮性肾炎的三种治疗方案,NIH方案,环磷酰胺,(Cyc) i.v. 0,5-1g/m,2, 每月1次, x 6,随后每 3个月重复1次，共2年,强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量,欧洲方案,(Houssiau et al. 2002 &2010),Cyc 500 mg i.v./2周 x 6,随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年,甲基强的松龙750 mg i.v. x 3,强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量,霉酚酸酯,(MMF),(Chan, Ginzler, Appel),MMF 1-3 g/天,强的松龙, 逐渐减量,狼疮性肾炎的,WHO,分型,(1995,年,),I,正常,II,系膜病变性,III,局灶性节段性,IV,弥漫增生性,V,膜性,VI,肾小球硬化,终末期,(Churg et al Classification and atlas of glomerular diseases (NY, Igaku-Shoin) 1995;151-79),New classification I-VI, Weening et al. J Am Soc Nephrol 15 24-50, 2004,LN治疗,1980年代引入了CTX冲击疗法，至今,激素CTX仍是WHO IV型LN的标准治疗,。,形成共识：治疗慢性自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎，可以分为,诱导（induction）阶段和维持（maintenance）阶段,。,2000年代以后在,循证医学指导下的治疗规范化,，和治疗方案的推陈出新,，激素CTX诱导缓解后，不同维持治疗方案（CTX，MMF，硫唑嘌呤）的序贯治疗研究等,狼疮性肾炎的治疗(2),狼疮性肾炎的三种治疗方案,NIH方案,环磷酰胺,(Cyc) i.v. 0,5-1g/m,2, 每月1次, x 6,随后每 3个月重复1次，共2年,强的松龙0.5 mg/kg,逐渐减量,欧洲方案,(Houssiau et al. 2002 &2010),Cyc 500 mg i.v./2周 x 6,随后给予硫唑嘌呤2mg/kg,共 2,5 年,甲基强的松龙750 mg i.v. x 3,强的松龙 0.5mg/kg, 逐渐减量,霉酚酸酯,(MMF),(Chan, Ginzler, Appel),MMF 1-3 g/天,强的松龙, 逐渐减量,各种治疗方案带来的启示,欧洲方案和NIH方案的10年随访结果比较,就肌酐浓度升高1倍或终末期肾病(ESRD)而言，两种方案并无差异,早期良效对于长期预后至关重要,MMF方案和NIH方案的5年随访结果比较,ESRD的发生率越低, 感染的发生率也越低,就肌酐浓度升高1倍和无复发生存而言，两种方案并无差异,前者在非裔美国患者中疗效更佳,狼疮性肾炎接受不同剂量CTX治疗十年随访,Houssiau FA et al Annual Rheum Dis. 2009.,狼疮性肾炎的治疗(4),EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erytematosus (SLE):,Lupus Nephritis,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,狼疮性肾炎的治疗(5),狼疮性肾炎,肾活检,确定疾病诊断,评估疾病活动度，可逆性改变与不可逆性改变,确定预后,制定治疗方案,尿常规检查方便简捷，但注意试验室误差,6月内24小时蛋白尿下降至400 m),6分钟步行距离,更短(5万/mm3 ：无需治疗,PLT3万/mm3 ：积极治疗,难治性血小板减少性紫癜,plt3）,8%的患者死亡,死亡人数：97例,死亡率：8.3%,主要死亡原因,心血管事件：占35.9%,感染：占28.2%,肾脏：25.6%,死亡患者中：,男性8例（死亡率8.25%）,女性89例（死亡率8.08%）,婚姻状况(适婚年龄n=917),适婚年龄者，83%的患者已经结婚，离婚率仅0.84%,生育状态,已婚者，73%的患者已生育,我国指南和EULAR的异同,我国指南,EULAR推荐,临床监测指标,临床症状、免疫学指标和常规是实验室指标,相似，多抗-C1q抗体,共患病,未涉及,强调对感染、动脉硬化、高血脂DM、OP和肿瘤等相关的问题,病人的处理,强调按照病情不同的个体化治疗,只强调非重要器官累及和累积患者的治疗,辅助治疗,未涉及,提出光保护、改变生活习惯、防治骨松等,NPSLE治疗,综合治疗,推荐激素加免疫抑制治疗,LN,在诱导缓解的基础上个体化治疗,指出CTX使 患者长期获益，但中短期 MMF有效，副作用CTX多,复发不多，需要随访,APS,涉及妊娠处理,强调APS的处理,妊娠处理,强调稳定期妊娠和专科联合诊治,注重胎儿的保护，明确指出泼尼松、HCQ 、AZA和M-ASA的安全性,SLE治疗小结,SLE患者评估,（SLEDIA，BILAG，OUT等）,轻度SLE,中度SLE,重症SLE,小剂量强的松+抗疟药/植物药,标准剂量激素（,1mg/kg/d）抗疟药、免疫抑制剂,高剂量激素冲击治疗（1-2mg/kg/d），IVCTX/ MMF/CSA/IGIV/RTX,Y,N,Y,Y,N,难治性SLE,维持治疗,诱导缓解,综合治疗（激素/免疫抑制剂/靶向生物制剂/免疫吸附/干细胞移植）,脏器评估（如肾脏活检）,预防感染,SLE,需长期治疗,尽可能给予最低有效剂量的皮质激素,抗疟药治疗,羟氯喹,氯喹,免疫抑制药物,硫唑嘌呤,霉酚酸酯,(MMF),甲氨蝶呤,环孢霉素,A,Thank You,世界触手可及,携手共进，齐创精品工程,