细菌耐药与抗菌药的合理使用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,细菌耐药与抗菌药物的 合理应用,施 光 峰,上海 复旦大学附属华山医院,感 染 变 化,菌种改变：,G,-,比例增加：肠杆菌科,葡萄糖不发酵,(绿脓、不动、产碱),耐药葡 ： MRSA、MRSE,真菌,耐药性加重：,-内酰胺酶： ESBLs,氨基糖甙类钝化酶,免疫缺陷者感染,临床表现不典型,致病原一般对健康者不致病或少致病,混合感染多，病原菌难定,多系统功能紊乱，必要检查受限,一、细菌耐药性的产生,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素靶位点改变,灭活酶的产生,-内酰胺酶,氨基糖苷类钝化酶:,包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶,氯霉素乙酰转移酶,其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶,林可霉素、克林霉素乙酰化酶,-内酰胺酶：,最主要的灭活酶,目前已发现300多种,新的种类不断出现,对,-内酰胺抗生素造成威胁,-内酰胺酶的分子结构分类,-内酰胺酶的分类,Bush K, et al.,Antimicrob Agents Chemother,1995;39:1211,临床关注的主要,-内酰胺酶,超广谱,-内酰胺酶 (ESBLs),高产头孢菌素酶 (AmpC酶),碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组,-内酰胺酶),由质粒介导的2be类,-内酰胺酶,除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南,被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA),所抑制,产ESBLs细菌是院内感染的主要致病菌之一,Sirot D.,J Antimicrob Chemother,1995;36:19,超广谱,-内酰胺酶,e,xtended,-,s,pectrum,-,l,actamases,ESBLs,产ESBLs菌株的耐药特点,细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）,体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效,AmpC 酶 特点（1）,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC -内酰胺酶的突变株,所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂,AmpC 酶 特点（2）,突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 -内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶,碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,Joseph WC, et al. Ann Intern Med. 1991; 115:585-590,产,ESBL,与,AmpC,的差别,ESBL AmpC,耐药谱多重多重,对三代头孢多耐药耐药,头孢吡肟多敏感敏感,哌酮/舒巴坦大多敏感耐药,氧哌/三唑大多敏感耐药,头霉菌素敏感耐药,碳青霉烯类敏感敏感,二、细菌耐药性的变迁,革兰阳性菌,需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多,特别是甲氧西林,(,或苯唑西林,),耐药株感染的发生率增多,由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多,这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关,还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌,尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等,耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播,常见革兰阳性球菌耐药率,革兰阴性菌,连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）,常见革兰阴性细球菌耐药率,三、细菌耐药性的防治与,抗菌药物的合理应用,合理用药基本原则,及早确立致病原,熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不,良反应等),病员状况(生理特点、肝肾功能、免疫状况),避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、,联合用药),正确的给药方案,基本思路,中、重度细菌感染尽力明确病原菌,病原不明者，按经验疗法给药,发挥每个品种最突出的药理特点,菌,药,对产生不同,-,内酰胺酶的菌株感染治疗药物不一样,产 ESBLs：,碳青霉烯类、复合制剂、头霉素类等首选,头孢吡肟相当部分稳定,高产 AmpC 酶：,首选头孢吡肟、碳青霉烯类,产碳青霉烯类酶 (主要是金属酶）：,一般避开,-内酰胺类抗生素,铜绿假单胞菌感染的治疗,过去，铜绿假单胞菌的死亡率很高,患者的基础情况,治疗药物效果欠佳庆大霉素、多粘菌素,铜绿假单胞菌的治疗成为一个非常有争议的话题,“铜绿假单胞菌需联合应用氨基糖苷类和,-内酰胺类两种抗生素”,治疗原理： 联合用药，疗效佳且减少耐药性的产生,革兰阴性菌感染治疗的新进展,佛罗里达大学 Reuben Ramphal M.D 2002.,多重耐药的铜绿假单胞菌,美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、,头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、,头孢他啶、环丙沙星,+,丁胺（妥布）/氨曲南,鲍曼不动杆菌的耐药特点及用药对策,鲍曼不动杆菌近年来已成为临床主要病原菌(排序第5位),包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果,耐药率低于50%的抗菌药物有阿米卡星、环丙沙星和头孢哌酮/舒巴坦钠等,可作为临床选用药物,亚胺培南仍高度敏感(91.67%),可作为严重感染的主要治疗药物,嗜麦芽窄食假单孢菌,磺胺,+,头孢哌酮/舒巴坦、,头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、 替卡西林/克拉维酸、,耐药革兰阳性菌感染的,特点及其治疗,革兰氏阳性菌耐药趋势,美国（19801998）,NNIS, Various Reports,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1975,1980,1985,1990,1995,2000,MRSE,MRSA,耐药菌百分比,PRSP,MRSA/MRSE,感染率越来越高,美国NNIS (1991),24.8%,澳大利亚 (1992)28%,日本 (1993)53%,欧洲ICUs (1993)60%,上海华山医院 (1985)24%,天津 (1988)47%,北京协和医院 (1995)44%,上海华山医院 (1996)72%,*,60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国),*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和),Data:1. Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-119,3. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-8074. JAMA, 1995; 8: 639-644,5. 天津医药，1989; 12: 7386. 临床微生物学，1996; 2(3): 1-4,7. 中华传染病杂志，1996; 14(3): 148-151,MRSA分离率,0%,40%,80%,上海(1996)10,北京协和医院(1985)9,天津(1988)8,浙江(1991)7,上海(1985)6,上海(1978)5,MRSA 分离率,中国院内感染MRSA/MRSE的分离率,*研究证明：MRSA/MRSE已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高,5% (10/200）,24%(30/125）,25.9%(44/170）,47%(55/117),44%(140/315),72% (164/228),长期住院 (14天),ICU,前期使用抗生素,外科手术,烧伤,侵入性治疗,慢性疾病,老年病人,MRSA/MRSE,感染的危险因素,MRSA、MRSE,严重感染的治疗,万古霉素：,30mg/kg分二次静滴,败血症、G,+,心内膜炎： 36W,瓣膜修补术后G,+,心内膜炎： 6W阿米卡星, 利福平,抗生素治疗无效情况的处理,出现耐药菌株,抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足,患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶,抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌,病灶不易清除肺,病灶尚未引流,病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查,真菌感染或其他特殊的微生物感染,细菌耐药性的防治策略,合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网,医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染,根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用,寻找和研制新的抗微生物药物,Thanks!,