系统性红斑狼疮(临床专业)

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,系统性红斑狼疮,（,S,ystemic,l,upus,e,rythematosus,，,SLE,）,系统性红斑狼疮,多种,自身,抗体,存在,多系,统损,害,概念,SLE,：,是一种表现有多个系统损害的、慢性、系统性、自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。,临床特点,：病情缓解和急性发作交替出,现，有内脏损害者预后较差。,流行病学情况：,患病率,：我国 ： ，,西方国家：,1/2000,。,女性多见，主要为育龄期,（,20,至,40,岁）女性。,更年期前男,:,女,=1:9,儿童及老年为,1,：,3,病因,不明，可能是遗传、环境、免疫紊乱及性激素共同影响的结果。,1,、遗传：,根据,人种不同，发病率不同。,一、二级亲属发病率高达,4-12%,。,易感基因,：,人类组织相容复合体,（,MHC,）中的细胞相关抗原研究表,明：,SLE,与,HLA,类基因如,HLA-,类,DR2,、,DR3,频率异常，少数与,HLA-,类的,C2,或,C4,基因缺陷,有关。,2,、环境因素,紫外线,皮肤,SLE,药物：,微生物病原体及某些药物如：,普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、苯妥英那、异烟肼、,丙基硫氧嘧啶,等,可诱发药物性,SLE,。,3,、雌激素,生育期妇女易患,SLE,。,妊娠、哺乳、流产可做为诱因，诱发,SLE,；,妊娠妇女的,SLE,症状加重；,SLE,病人服用孕激素或避孕药使病情加重；,SLE,病人体内雄激素受抑，雌激素增多。（包括男性或女性）女性病远远多于男性。,报道,1,例男性,14,岁患者在接种流感病毒疫苗后触发了,SLE,疾病的发生,并对患者的一级亲属的血清进行了免疫学检测。结果患儿父亲血清中有高滴度的抗核抗体。结论外界环境因素如流感病毒疫苗免疫注射可能触发有内在遗传基 因背景的个体发生,SLE,。对有,SLE,易感倾向的个体及,SLE,患者应减少非计划内免疫接种的次数,发病机理及免疫异常,外来抗原,B,细胞活化通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原结合呈递给,T,细胞并活化刺激,B,细胞产生自身抗体组织损伤。,发病机理及免疫异常,1,、,致病性自身抗体,:,ds-DNA,、抗血小板抗体、抗红细胞抗体、,抗,SSA,、抗核糖体抗体；,抗磷脂抗体可引起,抗磷脂抗体综征,：,血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产。,2,、致病性免疫复合物：,3,、,T,细胞及,NK,细胞功能失调：,CD8+T,细胞和,NK,细胞功能 失调,病理改变,炎症反应和血管异常,免疫复合物的沉积,抗体的直接侵袭,血管壁,的炎症,和坏死,继发血栓,局部组,织缺血,和功能,障碍,病理表现,主要病理改变为,：,炎症反应及血管异常。,特征性改变：,1,、苏木紫小体：,2,、洋葱皮样改变：,消化系统,眼,血液系统,神经系统,肺脏,心血管,关节肌肉,皮肤粘膜,肾脏,全身症状,干燥,综合征,SLE,发热,乏力、疲倦、消瘦,临床表现,临床症状多样，早期症状往往不典型。,无一定模式，起病可缓、可急、可隐匿,可明显。,诱因,：,日光、,感染,、妊娠、分娩、药物,手术等。,1,、全身症状,发烧，,90%,，可高热，亦可低热。,淋巴结肿大，,22%,。,疲倦、乏力，,50%,中度无力。,体重减轻，,70%,。,2,、,皮肤粘膜病变 （,80%,以上）,典型颊部呈蝶形分布的红斑：,30-40%,。,皮疹：斑丘疹、色素沉着。,盘状红斑。,日光性皮炎。,蝶形红斑,面部及躯干皮疹,雷诺氏现象,指掌部 红斑,盘状红斑,血管炎性皮肤病变：指间、手臂、小腿下可有溃疡，可深达肌层，经久不愈。,网状青斑。,脱发。,粘膜损害（口腔溃疡）。,雷诺现象，皮肤角化，色素沉积。,SLE,指端坏疽,Liu A, et al. Lupus, 2010,蝶形红斑,盘状狼疮,系统性红斑狼疮：手背和甲周红色皮疹,手指血管炎,系统性红斑狼疮：手指坏疽,亚急性皮肤型红斑狼疮：,鳞屑丘疹样皮疹,亚急性皮肤型红斑狼疮：,环形皮疹,与,SLE,相关的特殊皮肤类型,1,、,亚急性皮肤型红斑狼疮（,SCLE,）,：皮疹广泛，暴露部位、浅表、对称性、有疱状或大疱状，愈合不留瘢痕。,2,、,深层脂膜炎型,：少见，累及真皮深层及皮下脂肪层，无表皮受累，表现为皮下结节。可与上覆皮肤粘连将皮肤拉成脐形。,3,、浆膜炎,急性期出现多发性浆膜炎：,胸腔积液,心包积液,腹腔积液,4,、关节肌肉骨骼病变,关节痛,90%,以上，累及指、腕、膝关节。,肌痛及肌无力、多见，,50%,。,肌炎，,5%,。,长期大量应用激素可能导致股骨头无菌性坏死。,5,、 肾脏,最常见的病变。,血尿、蛋白尿、高血压、氮质血症,如有，,5,年内死亡者达,71%,5,、肾脏,狼疮肾炎（,lupus nephritis,LN,）是,SLE,最常见和严重的临床表现。,SLE,肾活检受累几乎,100%,。,世界卫生组织（,WHO,）对狼疮肾炎的分,型如下：共分,型：,型：,系膜轻微病变性,LN,：,普通光镜：正常，,电镜下：免疫荧光检查有免疫复合,物沉积。,型：,系膜增殖型,LN,：,系膜细胞增生伴系膜区免疫复合,物沉积。,型：,局灶增殖性,LN,，（,累及,50%,肾小球,),（,a,）型,：,活动性病变：局灶增殖性,（,a/C,）型,：,活动性伴慢性病变：,局灶增殖硬化性。,（,C,）型 ：局灶硬化性。,型,：,弥漫性,LN,（累及,50%,肾小球）,S,（,a,）,：,节段增殖性；,G,（,A,）,:,球性增殖性；,S,（,A/C,）：阶段增殖和硬化性；,G,（,A/C,）,：,球性增殖性和硬化性；,S,（,C,）,:,阶段硬化性；,G,（,C,）：球性硬化性。,类：,膜性,LN,可以合并发生,型或,型,也可伴有终末性硬化性,LN,。,类：,终末性硬化性,LN,，,90%,肾小球,呈球性硬化,晚期改变。,狼疮肾活动性病变的病理及特点,细胞增生、坏死、核破碎。,细胞性新月体、白细胞浸润、透明样血栓、间质性炎症。,狼疮肾的慢性终末期病理改变特点,：,肾小球硬化、纤维性新月体、肾小管萎缩、肾间质纤维化。,从病理表现上来说：,系膜型肾病,：,临床表现相对轻，蛋白尿量相对少，治疗上对激素反应较好。,局灶增殖型：,表现少量或中等蛋白尿，激素治疗反应较好，引起肾衰较少。,弥漫增殖型,，大量蛋白尿、管型尿、血尿、高血压、病情发展较快，如在增殖期经适当的治疗病情有可能逆转，如到硬化期，治疗效果往往不佳。,膜型肾病，,尿蛋白多，可以在以上,/24h,。表现为肾病综合征、高尿蛋白、高度浮肿，低蛋白血症，激素治疗相对较好，但最后肾功衰竭。,6,、心血管,可侵犯,心包、心肌及心内膜,。,心包（,37%,）异常：（心包炎），尸检（,66%,）异常。,心肌：心肌炎（,10%,）、心肌间及血管炎细胞浸润、坏死、纤维组织增生,心内膜：（,50%,）,Libman-sachs,心内膜炎，组织学上是,1-4mm,小赘生物、无菌性、可有杂音。,SLE,可累及冠状动脉：心绞痛,7,、肺病变： 差异较大，,36-60%,胸膜炎最多,：,胸腔积液,60%,狼疮性肺炎,：,活动后气促、干咳、低氧血症、,肺功能异常。,弥漫性肺泡出血；,间质性肺纤维化；,肺动脉高压,；,注意肺内细菌性感染（免疫功能低下，用激素及免疫抑制剂后尤易发生，其中包括肺结核）。,8,、神经精神系统,（,NP-SLE,）,有,NP-SLE,，均为病情活动者,约有,20%,以上的病人可以有神经系统损害症状，可分为两类，精神症状和神经损害。,精神损害,：,从认知障碍、记忆减退、抑郁、焦虑、燥狂等。,精神异常：,精神分裂、惊恐、木僵、幻觉等。,8,、神经精神系统,（,NP-SLE,）,神经损害,：脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态。,少数出现脊髓损伤：截瘫、大小便失禁。,影像学检查及腰穿检查有助诊断。,腰穿检查：颅压高、脑脊液蛋白高、白细胞数增高、葡萄糖减少。,9,、消化系统,食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻。,腹膜炎腹水,小肠溃疡、坏死、麻痹、,胰腺炎、吸收不良综合症。,10%,肝大。,10,、血液系统,70%,有贫血。,性质,：,正细胞正色素性，,少数低色素性。,溶血性贫血，,coomb,s,可阳性,(10-15%),。,白细胞减少（,50%,），,血小板减少（,20%,），抗,plat,抗体阳性。,11,、,抗磷脂抗体综合征（,APS),是,SLE,活动表现。,表现：动,-,静脉血栓形成、,习惯性自发性流产、,血小板减少、,血清出现抗磷脂抗体。,SLE,可有抗磷脂抗体而无,APS,，,APS,出现在,SLE,者为继发性,APS,。,12,、,13,、干燥综合征及眼病变,1,、,干燥综合征,：,SLE,有,30%,继发性干燥综合征并,存。临床表现：口眼干、腮腺肿,大、猖獗龋齿、,肾小管酸中毒、高球蛋白血症。,2,、眼：眼底病变：出血、乳头水肿、视网,膜渗出物，,视神经炎影响视力，甚至致盲。,早期治疗，可逆转。,实验室和其他辅助检查,（一）一般检查,贫血：,WBC,plat,ESR,血尿、蛋白尿、管型尿,实验室和其他辅助检查,（二）自身抗体：,是,SLE,诊断的标记、疾病活动性的指标、可能出现的临床亚型。,常用自身抗体：,ANAs,、抗磷脂抗体、抗组织细胞抗体。,1,、抗核抗体谱：,（,1,）,ANA,：见于几乎所有的,SLE,患者。,（,2,）,抗,dsDNA,抗体 ：,是,SLE,标记抗体之一；,其含量或滴度与疾病活动性密切相关；,多出现,SLE,的活动期。,实验室和其他辅助检查,（,3,）抗,ENA,抗体谱：,一组临床意义不同的抗体。,1,）,抗,Sm,抗体,：,敏感性,25%,，特异性,99%,，,仅在,SLE,中出现，,为,SLE,标记抗体之一。,早期、不典型的诊断或回顾性诊断。,与疾病活动性不相关。,2,）抗,RNP,抗体：,阳性率,40%,，对,SLE,诊断特异性不高；,与,SLE,的雷诺现象及肌炎相关。,实验室和其他辅助检查,（,3,）抗,ENA,抗体谱：,3,）抗,SSA,（,Ro,）抗体,出现,SCLE,、,SLE,合并干燥综合症时有诊断意义。,4,）抗,SSB,（,La,）抗体：,临床意义同抗,SSA,（,Ro,）抗体，,是干燥综合征的标记抗体。,5,）抗,rRNP,抗体：,代表,SLE,活动，提示,NP-SLE,或其他重要脏器的损害。,实验室和其他辅助检查,2,、抗磷脂抗体,：抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性。,3,、抗组织细胞抗体,：,抗红细胞膜抗体：,Coomb,试验（,+,）,抗血小板抗体致血小板减少,抗神经元抗体：,NP-SLE,4,、其他：,RF,、,ANCA,实验室和其他辅助检查,（三）补体,CH50,、,C3,、,C4,低下。,如降低，尤其,C3,低下，,提示,SLE,活动。,实验室和其他辅助检查,（四）狼疮带试验（,LBT,）,取暴露部位皮肤或有病变的皮肤，,在表皮真皮之间可有免疫球蛋白沉积带，,正常部位皮肤,50-70%,阳性，,皮损部位皮肤,90%,以上阳性。,狼疮带试验阳性代表,SLE,活动。,实验室和其他辅助检查,（五）：经皮肾脏穿刺活组织检查,对狼疮肾炎的诊断、治疗、,预后估计有价值；,指导狼疮肾炎的治疗有重要意义。,以慢性病变为主、活动性病变少，治疗反应差,反之，治疗反应好。,实验室和其他辅助检查,（六）,X,线及影像学检查：,有助于早期发现器官损害。,头,MRI,、,CT,：脑梗死及出血,高分辨,CT,：早期肺间质病变,超声心动图：心包积液、肺动脉高压、心肌、心瓣膜病变。,诊断及鉴别诊断,应用广泛的是,ACR1997,年,SLE,分类标准。具体如下：,1,、,颊部红斑；,2,、,盘状红斑；,3,、,光过敏；,4,、,口腔溃疡；,5,、,关节炎；,6,、,浆膜炎；,7,、,肾脏病变 尿蛋白或,（,+,）；或管型,8,、,神经精神异常：癫痫发作或精神病,9,、,血液学异常：溶血性贫血，白细胞,，血小板,。,10,、,免疫学异常,：,ds-DNA,抗体阳性、,或,Sm,抗体阳性；或抗磷脂抗体阳性。,11,、,抗核抗体（,ANA,）阳性,以上,11,条，具备,4,条以上者排除感染、肿瘤和其他结缔组织病可诊为,SLE,。,11,条分类标准中，,免疫学异常及抗核抗体（,ANA,）高滴度阳性更具有诊断意义。,鉴别诊断,溶血性贫血：早期,SLE,也有可能有。,特发性血小板减少性紫癜（,ITP,）,25% SLE,有,plat,，骨髓穿刺可鉴别。,淋巴瘤、淋巴细胞白血症、淋巴结肿大。,肾病综合征。,各种关节炎。,荨麻疹等皮疹。,SLE,活动严重程度判断、并发症。,病情的判断,（一）疾病的活动性或急性发作,附表 临床,SLEDAI,积分表,积分,临床表现,8,癫痫发作：最近开始发作的，除外代谢、感染、药物所致,8,器质性脑病：智力的改变伴定向力、记忆力或其它智力功能,的损害并出现反复不定的临床症状,8,视觉障碍：,SLE,视网膜病变，除外高血压、感染、药物所致,8,颅神经病变：累及颅神经的新出现的感觉、运动神经病变,8,狼疮性头痛：严重持续性头痛，麻醉性止痛药无效,8,脑血管意外：新出现的脑血管意外。应除外动脉硬化,8,血管炎：溃疡、坏疽、有触痛的手指小结节、甲周碎片状梗塞、出血或经活检、血管造影证实,4,关节炎：,2,个以上关节痛和炎性体征,压痛、肿胀、渗出,4,肌炎：近端肌痛或无力伴,CPK,，或肌电图改变或活检证实,4,管型尿：,HB,、颗粒管型或,RBC,管型,4,血尿：,5RBC/HP,，除外结石、感染和其它原因,4,蛋白尿：,0.5g/24h,新出现或近期,4,脓尿：,5WBC/HP,，除外感染,2,脱发：新出现或复发的异常斑片状或弥散性脱发,2,新出现皮疹：新出现或复发的炎症性皮疹,2,粘膜溃疡：新出现或复发的口腔或鼻粘膜溃疡,2,胸膜炎：胸膜炎性胸痛伴胸膜摩擦音、渗出或胸膜肥厚,1,发热：体温大于或等于,38,，排除感染原因,1,血小板减少：小于,100x10,9,/L,1,白细胞减少：小于,9,/L,，排除药物原因,SLEDAI,积分对,SLE,病情的判断：,0-4,分 基本无活动, 5-9,分 轻度活动, 10-14,分 中度活动, =15,重度活动。,病情的判断,（二）疾病的严重性：,脑部受累、肾脏受累,特别是肾功能不全为严重。,狼疮危象,：急性的危及生命的重症,SLE,：急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏、严重心脏损害、严重狼疮肺炎、严重狼疮性肝炎和严重的血管炎。,病情的判断,（三）并发症：,感染、高血压、糖尿病可使病情加重,治疗,目的,：,控制病情活动，维持临床缓解。,一般性治疗：,急性期：,1,、,卧床休息，减少活动；,2,、,避免日光直射皮肤，帽子或阳伞；,3,、,育龄期避孕，避免滥用药。,药物治疗,不典型,SLE,：,NSAIDS,类药物治疗或加用羟氯喹：,无重要脏器损伤的,SLE,：,小量强的松,30mg/d,羟氯喹,无效者可加用环磷酰胺。,CTX 2mg/d/kg,隔日或,2,次,/W,轻型,SLE,皮损或关节痛为主：,羟氯喹（,HCQ,）,+NSAIDs;,如治疗无效：加激素,泼尼松,重型,SLE,心脏,肺脏,：肺动脉高压，肺出血，肺炎，肺梗塞，肺萎缩，肺间质纤维化,消化系统,：肠系膜血管炎，急性胰腺炎,血液系统,：溶血性贫血，粒细胞减少，血小板减少，血栓性血小板减少性紫癜，动静脉血栓形成,肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征,神经系统,：,抽搐，急性意识障碍，昏迷，脑卒中，横贯性脊髓炎，单神经炎,/,多神经炎，精神性发作，脱髓鞘综合征,其他,：包括皮肤血管炎，弥漫性严重的皮损、溃疡、大疱，肌炎，非感染性高热有衰竭表现等。,重型,SLE,的治疗：,分两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗。,诱导缓解：,目的：迅速控制病情，,阻止或逆转内脏损害，,力求疾病完全缓解。,（包括血清学、症状和受损器官的功能恢复）,1,、肾上腺糖皮质激素,具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用，,是治疗,SLE,的基础药,副作用：,向心性肥胖、血糖增高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等。,临床常用各种糖皮质激素的特点,剂型,半效期*,抗炎能力,水钠潴留,等效剂量,考的松,8-12h,0.8,1.0,25mg,氢可的考,8-12h,1.0,1.0,20mg,泼尼松,12-36h,3.5,0.8,5mg,泼尼松龙,12-36h,4,0.8,5mg,甲泼尼龙,12-36h,5,4mg,阿塞松,12-36h,5,4mg,地塞米松,36-54h,30,0.75mg,*,半衰期可因同时应用其它药物而发生变化,2,、免疫抑制剂,：,环磷酰胺,（,Cyclophosphamide, CYC,）,其对体液免疫的抑制作用较强，,能抑制,B,细胞增殖和抗体生成，,且抑制作用较持久，,是治疗重症,SLE,的有效的药物之一 。,环磷酰胺（,CTX,）,烷化剂，影响细胞的,DNA, RNA,和蛋白质的合成，干扰淋巴细胞的增殖。,给药方式：,50-100mg/d. 200mg/d qod. 400mg-600mg, qow, 800-1000mg /m.,不良反应：脱发、胃肠道反应、感染，出血性膀胱炎，卵巢功能障碍,糖皮质激素联合环磷酰胺,有效控制狼疮活动,有效控制狼疮复燃,(flare),和复发,(relapse),肯定的长期肾脏保护作用,肯定的副作用,长期应用，累积剂量,诱导治疗,维持治疗,肾脏长期保护,有脏器损害者：,1,、狼疮性肾损害者（,LN,）,轻度损害：,临床表现 尿蛋白,+,。,24h,尿蛋白。,肾功正常。,Pred 20-30mg/d,。,免疫抑制剂,CTX 2mg/d/kg,。,中重度肾损害,尿蛋白,+ 24h,尿蛋白。,肾功能不全。,DsDNA,低度,C3,pred 40-60mg/d or pred + CTX or,pred +,骁悉（酶酚酸酯）,提倡如有肾损害宜尽早加用免疫抑制剂,原因：,（,1,）,防止肾损害进一步加剧；,（,2,）,可以减少激素用量，,减少长期使用激素带来的副作用。,常用免疫抑制剂及用法：,氨甲喋呤,MTX 5-10mg/,次,1-2,次,/,周 副作用：胃肠道反应：骨髓抑制。,环磷酰胺,CTX 100-200mg/d or,400-600mg/w,500-1000mg/m,2,/m,可以根据具体情况制定方案，疗程,6-8g,，大剂量应用注意副作用，如骨髓抑制，胃肠道反应，脱发，出血性膀胱炎。,甲基强的松龙 冲击疗法指征,：急性暴发性危重狼疮、狼疮脑病、严重溶贫。,1000mg/d3,天 副作用：消化道出血，感染扩散，血糖升高，血压升高，神经精神症状及心跳骤停。,环孢素,A,：为器官移植的常用免疫抑制剂。,4-6mgKg/d,可用六周。副作用：肾脏损害，如有明显肾小球受损都应慎用。,霉酚酸酯,500mg-1500mg/d,口服,FK506,：,雷公藤多甙,20mg tid (T,2,),非特异抗炎及免疫抑制作用，抑制抗体的合成，抑制辅助,T,细胞功能，,IL-2 IL-1,。,新近分离雷公藤氯酯,(T4),免疫抑制作用是,T,2,的,200,倍。,巩固维持治疗,防止病情复发。减少药物的副作用。,强的松,5-10mg/d,。,硫唑嘌呤。,CTX,冲击治疗。,3,月一次。,思考题,1,、,SLE,的临床表现有哪些？,2,、,SLE,的自身抗体有哪些？,3,、糖皮质激素副作用？,4,、系统性红斑狼疮的定义？,