糖皮质激素在呼吸衰竭的应用

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,糖皮质激素在急性呼吸衰竭,的应用,广西壮族自治区人民医院（交流课件）,糖皮质激素在哮喘急性发作期的应用,炎症,症状,早期,支气管收缩,组胺,(,已存在的介质),晚期,炎症,细胞因子,PG, LT, PAF,(,新形成的介质),慢性,肺组织吸引嗜酸性粒细胞和中性粒细胞,(,恶性循环),危险因素,哮喘,哮喘急性加重,气道高反应性,气流阻塞,糖皮质激素,结,构,细,胞,。,。,。,。,。,炎,症,细,胞,嗜酸性细胞,-淋巴细胞,肥大细胞,巨噬细胞,树突状细胞,上皮细胞,内皮细胞,气道平滑肌,腺体,细胞因子介质,渗漏, ,受体,腺体分泌,数量,（凋亡）,细胞因子,数量,细胞因子,数量,GC：最有效的抗变态反应炎症药物,为何需要激素治疗？,糖皮质激素(简称激素)是最有效的抗变态反应炎症的药物。,其主要的作用机制包括干扰花生四烯酸代谢,减少白三烯和前列腺素的合成;抑制嗜酸性粒细胞的趋化与活化;抑制细胞因子的合成;减少微血管渗漏;增加细胞膜上2受体的合成等。,给药途径包括吸入、口服和静脉应用等。,急性发作期期的处理,哮喘控制,轻度,中度,重度,何时需要激素治疗？,哮喘发作的管理：医院治疗流程图,（,GINA，2004,年）,哮喘发作的管理：医院治疗流程图,（,GINA，2006,年）,病史,体检,心率,呼吸频率,PEF or FEV1,血氧饱和度,血气分析,初步评估,哮喘发作的管理：医院治疗流程图,（,GINA，2006,年）,吸氧：使血氧饱和度,90%,；,吸入激动剂持续,1h,；,如果没有出现立即反应，或病人近期口服激素，或出现严重发作，应使用全身性激素；,初步评估,哮喘发作的管理：医院治疗流程图,（,GINA，2006,年）,评估为中度发作的治疗：,氧疗,每,60min,吸入,2,激动剂和抗胆碱能药物,口服皮质激素,评估为严重发作的治疗：,氧疗,吸入,2,激动剂和抗胆碱能药物,全身性激素，等,1h,后再评估,糖皮质激素-,口服和静脉用药,用于糖皮质激素吸入治疗无效者,急性发作，病情较重者应早期口服糖皮质激素,严重哮喘发作应及早静脉用药,大剂量、短疗程,病情控制后及时减量、停药,减少全身不良反应和皮质类固醇依赖,糖皮质激素,口服用药,急性发作病情较重的哮喘或重度持续,(4,级,),哮喘吸入大剂量激素治疗无效的患者应早期口服糖皮质激素,以防止病情恶化。,一般使用半衰期较短的糖皮质激素,如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙等。,对于糖皮质激素依赖型哮喘,可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式 。,中华医学会,支气管哮喘防治指南）,糖皮质激素,静脉用药,严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予大剂量琥珀酸氢化可的松,(4001000mg/d),或甲基泼尼松龙,(80160mg/d),。,无糖皮质激素依赖倾向者,可在短期,(35,天,),内停药,;,有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。,地塞米松抗炎作用较强,但由于血浆和组织中半衰期长,对脑垂体肾上腺轴的抑制时间长,故应尽量避免使用或短时间使用。,中华医学会,支气管哮喘防治指南）,甲强龙,每,6,小时给药一次，而氢化可的松每,4,小时需给药一次,Klaustermeyer 1976 :,甲强龙给药后,2,小时，病人肺功能即有所改善,，给药后,4,到,6,小时达峰值,McFadden 1976 :,成年哮喘病人静脉使用,氢化可的松,250 mg - 500 mg,或,1000 mg,后,6,小时,，,病人并未获益,甲强龙,：起效迅速、给药方便,治疗浓度的甲强龙，支气管肺泡内药物浓度是,等剂量强的松龙药物浓度的,5,倍,原因可能有,:,-,甲强龙在支气管肺泡中的滞留时间较长,(,清除率较小,),甲强龙有滞留于肺泡上皮渗液,(ELF),中的倾向,脂溶性高有利于组织转运,(,甲强龙,: C 6,位上为甲基,),Greos, 1990,与肺内受体的亲和力,甲强龙,: 1190,强的松龙,: 210,地塞米松,: 710,Baxter - Rousseau, 1979,甲强龙,：较高的肺部浓度,支气管肺泡灌洗液中药物浓度,ng/,尿中药物浓度,ug,P0.01(,与治疗前相比,),25,位哮喘病人在接受哮喘标准治疗后双盲随机分成三组，共治疗三天,FEV1,改善率(),足量甲强龙,显著改善肺功能,*,*,*,*,*,*,*,*,*,Haskell et al, 1983,甲强龙,125,mg,在治疗第1、2天即显著改善,FEV,1,达50以上,相对,减少,60%,47%,19%,50,30,10,住,院,率,%,对照组,甲强龙组,P0.003,甲强龙,显著减少急性哮喘的住院率,由于甲强龙显著减少急性哮喘的住院率而,大大降低,治疗费用,甲强龙组: 125,mg, 40,例,安慰剂组: 3,mlNS, 49,例,急诊科胃肠外给予甲强龙可快速改善哮喘病人呼气流量峰值,Lin et al, 1999 : Annals of Emergency Medicine 33(5), 487-493.,目的,:,哮喘病人使用糖皮质激素后，数小时即可见效。本研究检测了成人急性哮喘发作时，静脉给予甲强龙在较短时间内（2小时）病人呼气流速能否明显改善。,方法,:,随机、双盲、安慰剂对照研究，共有56例使用,2,激动剂气雾剂后，呼气流速峰值小于,50%,预期值的病人参与本研究。,PEFR = DEP =,最大呼气流量(,PFR),正常值 500,l /,分钟,急诊科胃肠外给予甲强龙可快速改善哮喘病人呼气流量峰值,Lin et al, 1999 : Annals of Emergency Medicine 33(5), 487-493.,结果 :,安慰剂,甲强龙注射液,0,60,120,0,60,120,11 / 26,住院,8 / 30,住院,26,例病人,30,例病人,急诊科胃肠外给予甲强龙可快速改善哮喘病人呼气流速峰值,Lin et al, 1999 : Annals of Emergency Medicine 33(5), 487-493.,结论 :,早期静脉给予,甲强龙注射液,125 mg，2,小时后可显著改善病人呼气流速峰值（,PEFR）,，并可降低病人的住院率,9个中心参与的随机、开放、平行对照的临床研究,127例急性中重度哮喘的患者,两组：,观察指标,：,肺功能,（PEFR ）、,哮喘症状和体征的改善,不良事件发生率,甲强龙,/美卓乐,序贯治疗急性中重度哮喘的临床研究,甲强龙(第12天),美卓乐(第37天),高剂量组,80,mg bid,16,mg bid,低剂量组,80,mg bid,8mg bid,程齐俭、邓为吾、许文兵等，甲强龙序贯治疗急性中、重度哮喘的多中心临床研究.,中国新药说临床杂志2002;21(2):85-88,甲强龙,/美卓乐,显著缓解患者四大症状,喘息,咳嗽,痰量,哮鸣音,* :,P,0.0,5,：,P,0.01,*,治疗前后症状评分迅速下降,高剂量,低剂量,*,*,*,*,*,*,*,高,、,低,剂量组治疗前后PEFR评分,P,0,.,01,总有效率：96,PEFR,在用药第,2,天即有显著增高，并在整个治疗期继续改善,高、低剂量组间无显著差异,甲强龙,/美卓乐,:显著改善肺功能,喘息改善率（治疗后数值治疗前数值）/治疗前数值,不同剂量组对喘息的改善率无差异,甲强龙,/美卓乐,续贯治疗方案在中重度支气管哮喘的疗效,甲强龙,80,mg bid,治疗2天后，哮喘症状、肺功能和动脉血氧分压可明显改善,第3天起，美卓乐,序贯治疗8,mg,或16,mg bid，,均能使临床症状和肺功能进一步改善,两组有效率相似，均可达90以上,安全性,不良事件发生率为2.4%,经济性,急诊留观和住院时间减少,总医疗费用降低,该研究数据总结,甲强龙,/美卓乐,治疗支气管哮喘特点,达峰快，5分钟即达血浆峰值浓度,起效迅速，1小时即可发挥疗效,盐皮质激素作用弱,HPA,抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响,快速缓解支气管痉挛，提高通气能力,显著减少哮喘的复发率、住院率、节约治疗费用,糖皮质激素在,AECOPD,中的应用,GOLD,指南：,COPD,的定义,慢性阻塞性肺病（,COPD,）是一种可预防和可治疗的疾病，它具有某些明显的肺外作用（即全身效应），这些肺外作用可能导致患者病情加重。,COPD,肺部表现的特征是气流受限，这种气流受限不完全可逆。气流受限通常呈进行性加重，,与肺脏对有害颗粒或气体产生异常炎症反应有关。,COPD:,以炎症为核心的，多因素构成的疾病,粘液纤毛,功能障碍,气道炎症,气流受限,全身效应,结构改变,吸烟,肺泡巨噬细胞,CD8,+,T,细胞,中型粒细胞趋化因,细胞因子,(IL-8),炎性介质,(LTB,4,),蛋白酶,中性粒细胞弹性蛋白酶,组织蛋白酶,基质金属蛋白酶,A1,抗胰蛋,SLPI,TIMPs,_,粘液过度分泌,(,慢性支气管炎,),肺实质破坏,(,肺气肿,),Adapted from Barnes TiPS 19, 417, 1998,蛋白酶,抑制剂,中性粒细胞,上皮细胞,O,2,-,炎症是,COPD,的发病机制,COPD,急性加重,AECOPD,AECOPD ，,导致患者的症状加重，常规治疗无效,Macnee W et al.Swiss Med Wkly 2003;133:247-257,AECOPD,COPD,症状加重,咳嗽、痰量、脓性痰、呼吸困难,治疗无效,症状加重，一般治疗无效，需改变治疗方案,AECOPD,对,COPD,病程进展的影响,AECOPD,导致肺功能损失，在,COPD,的进展中起到重要的作用,发作次数高的患者的肺功能损失显著高于发作频率少的患者,AECOPD,频发导致患者抗菌治疗失败率显著增加。,AECOPD,频繁发作严重影响患者生活,国际及国内指南对,AECOPD,的治疗要求,AECOPD,的治疗,控制性氧疗,抗生素,支气管扩张剂,糖皮质激素,机械通气,其他并发症治疗措施,GOLD （2006年）,全身糖皮质激素对于,AECOPD,的治疗是有益的，可缩短恢复时间、改善肺功能（,FEV1,）和低氧血症。,（,Evidence A,）,口服和静脉应用糖皮质激素被推荐用于医院,AECOPD,的治疗。,（,Evidence A,）,每天口服,30,40mg,泼尼松龙,7,10,天是有效和安全的,(,Evidence C),AECOPD,的治疗,糖皮质激素在,COPD,加重期治疗,GOLD,（,2006),门诊病人治疗,a.,可以缩短痊愈时间，改善肺功能和低氧血症,（,Evidence A,）,b.,如,FEV150%,预计值，在应用支气管扩张剂,基础上加用,c.,推荐口服泼尼松龙,30,40mg/d,，,连续,7,10,天,GOLD,（,2006),住院患者治疗,a.,在应用支气管扩张剂、抗生素、氧疗,基础上加用,b.,建议口服泼尼松龙,30-40,mg/d,，,连续,7,10,天,糖皮质激素在,COPD,加重期治疗,院外病人,如基础,FEV150%,预计值，在应用支气管扩张 剂基础上加口服糖皮质激素,口服泼尼松龙,30,-,40,mg/d,，,连续,7,-,10,天,中华结核和呼吸杂志，200,7,，,30,：,8,17,糖皮质激素在,COPD,加重期治疗,中华医学会,慢性阻塞性肺疾病诊治指南（,2007,版）,住院患者,a.,宜在支气管扩张剂上加服或静脉使用,b.,口服泼尼松龙30-40,mg/d，,连续10-14天后逐渐减量停药,c.,静脉注射甲强龙,40mg,，每日一次，,3,5,天后停药，改为口服。,d.,延长给药时间不能增加疗效，不良反应增加,中华结核和呼吸杂志，200,7,，,30,：,8,17,糖皮质激素在,COPD,加重期治疗,中华医学会,慢性阻塞性肺疾病诊治指南（,2007,版）,AECOPD,短期全身使用糖皮质激素,有助于改善肺功能和临床结果,(,Evidence A),皮质激素治疗,COPD,急性加重期,系统性回顾,Singh, J.M. et al 2002 : Archives of Internal Medicine, 162 : 2527-2536,8,个随机、安慰剂对照的临床研究，结论：,10,疗程优于,3,天疗程,研究方法,对象：271例,COPD,急性加重住院患者,方法：,a.,治疗组1 8周方案,甲强龙,125,mg q6h3d,强的松口服,60,mg4d,40mg4d 20mg32d 10mg7d 5mg7d,b.,治疗组2 2周方案,甲强龙,125,mg q6h3d 60mg4d 40mg4d,20mg3d,c.,安慰剂组,统计学：,在不同治疗期测定肺功能，比较住院天数,N Engl J Med,1999,340;1941-47,全身糖皮质激素对,AECOPD,的疗效,甲强龙,有效治疗,AECOPD,Niewoehner et al NEJM 1999; 340: 1941,6个月中首次治疗失败的比例(%),甲强龙可以显著降低,AECOPD,治疗的失败率,病人的最大受益表现在开始治疗的,前,2,周内,Davies et al LANCET 1999, 354; 456-60,甲强龙,有效治疗,AECOPD,甲强龙可以有效改善,AECOPD,患者的,FEV,1,研究结论,治疗组平均住院天数明显短于安慰剂组 (8.5,vs9.7 p=0.03),治疗组,FEV1,明显高于安慰剂组,8周方案疗效与2周方案差异无统计学意义,N Engl J Med,1999,340;1941-47,甲强龙,有效治疗,AECOPD,国内甲强龙治疗,AECOPD,的研究,研究方法,对象：142例,AECOPD,随机分组,方法：,A,组 (,n=71),甲泼尼龙,80-160,mg/d,静滴，递减7-14,d,B,组 (,n=71),地塞米松,10-30,mg/d,静滴，递减7-14,d,两组后续泼尼松,30,mg/d,口服，,每3天减,5,mg,至,5,mg/d,，,改布地奈德,400,ug Bid,吸入,李惠萍，中华急诊医学，2003，12（10），701,研究结果,A,组,（第7天）,B,组,（第7天）,PaO,2,(Kpa),10.880.66,9.40 1.05,P0.05,PaCO2 (Kpa),5.58 0.37,5.16 0.54,P0.05,FEV1%,改善,67.5 12.4,58.9 10.8,P50%,）,治疗困难,伴随严重的基础疾病,SIRS,、休克和多器官功能损害,ARDS,的病因,肺部疾病，如栓塞，肺外伤，肺部感染,肺外疾病，如严重创伤，大面积烧伤，严重感染，,败血症，感染性休克，创伤性休克，急性胰腺炎，,药物或输血过敏。,治疗方法,基础疾病的治疗,呼吸支持治疗,心功能和循环的支持,重症监护,抗炎治疗,ARDS -,抗炎治疗,激素,前列环素,前列腺素,E,1,一氧化氮（,NO,）,激素的抗炎作用机制,降低补体激活,抑制中性粒细胞聚集和粘附,减少花生四烯酸和PAF的生成,抑制促炎细胞因子的转录,促进抗炎因子的转录,增加肾上腺能受体的表达,激素在,ARDS,中的临床治疗作用,一直存在争议（,30,年）,ARDS,病死率高,病因多样性,影响因素众多,激素的正向作用和不良反应,缺乏大样本、质控良好的研究结果,治疗方案与临床疗效的关系,大剂量冲击疗法：增加感染率、病死率无改善,（,24,例随机双盲对照研究）,生理替代疗法：适当的剂量，,1,3,周的疗程,（休克改善、病死率降低，器官功能保护，肺纤维化减轻）,（,MacLaren R, Jung R.Pharmacotherapy. 2002,）,治疗方案与临床疗效的关系,部分研究显示ARDS早期短时间大剂量皮质激素对于患者没有益处。,Luce发现激素对于阻止脓毒性休克发展为ARDS的作用有限。,给与患者甲强龙30mg/Kg，q6h，共4次，结果34发展为ARDS，对照组为38（PNS）,病死率激素组为58，对照组为54。 （PNS）,大剂量冲击疗法,Weigelt应用激素治疗81例早期ARDS,甲强龙30mg/Kg，q6h，48h，,结果ARDS继续发展在激素组64、对照组33 （P0.008),激素组病死率为46、对照组为31（P0.18),激素组并发感染为77、对照组为43(P=0.001),治疗方案与临床疗效的关系,Hooper,的研究发现,予,ARDS,患者甲强龙,125mg,250mg,q6h,，持续,72h,96h,，临床出现良好反应后，每,2,3,天减量一半,结果所有病人均出现临床改善，总生存率,81,。,Biffl,的研究发现,患者应用甲强龙,1,2mg/Kg,q6h,，持续,12,26,天,结果氧合指数改善（,84,升至,172,）,肺损伤指数降低（,3.6,降至,2.9,），总生存率,83,。,小剂量激素疗法,Meduri等先后进行ARDS后期(机械通气治疗后7d)皮质激素治疗,证实,小剂量甲基强的松龙2mg/(kg.d),1014d,1mg/(kg.d),1521d;,可改善肺损伤指数( LIS)和氧合指数(PaO2/FiO2),降低多脏器功能不全( MODS)发生,脱机拔管的成功率和生存率较高。,甲强龙长疗程治疗对,ARDS,的疗效,目的,-,确定长疗程甲泼尼龙,(,甲强龙,),治疗对难治性,ARDS,患者肺功能及病死率的影响。,设计,-,随机、双盲、安慰剂对照试验。,地点,-4,个医学中心的内科加强监护病房,(,MICU),。,参加者,-24,例重症,ARDS,患者，呼吸衰竭第,7,天时肺损伤评分,(,LIS),无改善者。,甲强龙长疗程治疗对,ARDS,的疗效,药物干预,-16,例患者接受甲泼尼龙,(,甲强龙,),治疗，,8,例接受安慰剂。甲泼尼龙,(,甲强龙,),的起始剂量为每天,2mg/kg,，,连续用药,32,天。,4,例患者治疗,10,天，,LIS,评分改善不及,1,分，被单盲转至另一组治疗。,主要预后指标,-,主要预后指标为肺功能改善率及病死率，次要预后指标为多器官功能障碍综合征,(,MODS),及院内感染的改善。,甲强龙长疗程治疗对,ARDS,的疗效,甲泼尼龙的使用剂量如下：,1,14d 2mg/kg/d,15,21d 1mg/kg/d,22,28d 0.5mg/kg/d,29,30d 0.25mg/kg/d,31,32d 0.125mg/kg,甲强龙显著改善试验第,10,天时各观察指标*,数据表示为绝对值或均值,SEM; NA:,未比较,;,FiO,2,:,吸入氧分数,;,MODS:,多器官功能障碍综合征,感染次数除以治疗天数, 乘以,100,*,甲强龙显著提高,ARDS,患者的生存率,ICU,：,加强监护病房；,ARDS,：,急性呼吸窘迫综合征；,NA,：,未比较；,MODS,：,多器官功能障碍综合征,*,甲强龙具有良好的安全性,数据以例数,(,),表示。除了血红蛋白比试验起始时降低,0.20g/L,外,(,P,=0.03),，,其余各项两组无统计学差异,*,*,甲强龙长疗程治疗对,ARDS,的疗效,研究表明，长疗程甲泼尼龙,(,甲强龙,),可改善,ARDS,患者的肺损伤和,MODS,评分并降低病死率。,激素治疗ARDS（国内）,大剂量为氢化考的松,10002000mg,静脉推注,每日,3,次,或甲基强的松龙,30mg/kg,静脉推注,每,6,小时,1,次,连用,48,小时停药。,对于晚期纤维增殖期,ARDS,病人,可采用较长疗程的激素治疗,甲基强的松龙,23mg/(kg/d),，疗程,1,个月左右。,钱桂生。中国实用内科杂志，,2000,;20:391,激素治疗ARDS（国内）,推荐的剂量是甲基氢化泼尼松,80160mg,静脉注射,q812h23mg/(kg/d),35d,后逐渐减量,;,必要时酌情增加至,500mg,静脉注射,q12h,13d,后减量,总疗程为两周。,小剂量,GC,能协同包括机械通气在内的常规治疗方法纠正缺氧,为原发病的治疗赢得时间。因此,在,ALI/ARDS,早期在机械通气等常规治疗下仍难以改善的低氧血症患者中可采用小剂量,GC,治疗。,李文华，宋志芳。中华急诊医学杂志，,2005;14:435,总结：,激素在,ARDS,中的应用,具有争议的问题,动物模型的研究：证据比较充分,临床循证医学依据：有待深入研究,目前的选择：应该掌握指征、权衡利弊、综合考虑，以抢救病人生命为主要的目标,谢谢,