糖尿病和高血脂症个体化药物治疗

中南大学临床药理研究所,湘雅医学检验所,临床药理国家培训中心, 国家,GCP,培训中心,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,糖尿病和高血脂症个体化药物治疗,糖尿病和高血脂症个体化药物治疗糖尿病和高血脂症个体化药物治疗,个体化药物治疗,Polymorphic,metabolic enzyme,Drugs,pharmacokinetics,pharmacodynamics,Polymorphic transporter,Polymorphic receptor,个体化药物治疗,个体化医学的基础,基因在所有人类疾病和健康中起重要作用,人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础,遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用,个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用,遗传信息已用于药物的开发和评价,个体化,治疗,(personalized therapy),利用先进的分子生物学技术对不同个体的药物相关基因进行解读，,临床医生可以根据病人的基因型资料实施给药方案，并“量体裁衣”式地对病人合理用药，,以提高药物的疗效和降低药物的毒副反应，同时减轻病人的痛苦和经济负担。,Prevalence of T2DM,糖尿病个体化药物治疗,糖尿病个体化药物治疗,糖尿病概况,药物效应个体差异,个体化用药,磺脲类,噻唑烷二酮类,氯茴苯酸类,双胍类,CYP450,转运体,OAYP,OCT,MDR,PPAR,过氧化物酶体增生激活受体,(PPAR,),发生与致病,治疗,糖尿病概况,糖尿病,是全球第,4,位致死性疾病，在中国是第,3,位致死因素。目前全球约有,2.39,亿人患有糖尿病。中国约有,2500,万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到,4000,万人。到,2025,年，中国患者预计可达,5000,万以上。,在发达国家上升45，在发展中国家上升200,糖尿病患病率呈全球性增加，,发展中国家,尤为明显,糖尿病发生与致病,一、糖尿病,由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致,胰岛素分泌绝对或相对不足,，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列,代谢紊乱综合征。,典型特征：,高血糖为主要标志，并伴有“三多一少”症。,诊断,：空腹血糖：,7mmol/L,或餐后血糖： ,11.1mmol/L,三多：多饮、多食、多尿,一少：体重减少,临 床 表 现,糖尿病并发症的分类,急性 慢性,大血管 微血管,酮症酸中毒,高渗性昏迷,乳酸性酸中毒,冠心病,脑卒中,外周血管病,糖尿病肾病,视网膜病变,神经病变,临 床 表 现,临 床 分 型,妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常。,2,型糖尿病,1,型糖尿病,妊娠期糖尿病,其他特殊类型,胰岛,细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足。,多见于青少年，必须用胰岛素治疗,胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低。,多见于中老年， （多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素,胰岛细胞功能的遗传缺陷,胰岛素作用的遗传缺陷,内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等。,包括营养不良型、继发性糖尿病等,糖尿病发病机制,1,型,糖,尿,病,发,病,机,制,环境因素,遗传因素,免疫紊乱,HLAII,类基因,-DR,3,和,DR,4,病毒感染（柯萨奇）,某些食物（牛奶）、化学制剂,胰岛,B,细胞免疫性损害,GAD,、,ICA,、,IAA,等（,+,）,1,型糖尿病,胰岛,B,细胞进行性广泛破,坏达,90%,以上至完全丧失,2,型糖尿病的发病机制,遗传,环境,2,型糖尿病,正 常,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,糖尿病基因,糖尿病相关基因,肥胖,饮食,活动,20,30,40,50,60,年龄,(,岁,),糖尿病发病机制,糖尿病的治疗,目前不能根治,主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。,药物包括：,胰岛素和口服降糖药。,治疗糖尿病的原则,总体原则：,早期治疗、长期治疗、综合治疗、,治疗措施个体化,治疗要点：,国际糖尿病联盟（,IDF,）提出糖尿病现代治疗的,5,个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗,治疗目标：,纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。,口服降糖药分类,针对胰岛素不足的药物,1,、,细胞修复剂或再生剂,2,、胰岛素制剂,3,、胰岛素降解抑制剂,4,、胰岛素促泌剂,（,1,）磺酰脲类药物,（,2,）苯丙酸衍生物,（,3,）氨基酸衍生物,（,4,）类胰高糖素肽,-1,针对胰岛素抵抗的药物,1,、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）,2,、双胍类药物,3,、胰岛素受体激动剂,4,、,L-,酪氨酸衍生物,5,、化学元素,针对葡萄糖产生过多的药物,1,、,-,葡萄糖苷酶抑制剂,2,、糖异生抑制剂,口服降糖药,常用口服降糖药的应用剂量范围,类 别,药 物,剂 量 范 围,磺脲类,甲苯磺丁脲,5002000,mg/,日,格列吡嗪,2.520,mg/,日,格列美脲,16,mg/,日,格列喹酮,15180,mg/,日,格列本脲,510,mg/,日,噻唑烷二酮类,罗格列酮,48,mg/,日,吡格列酮,1530,mg/,日,氯茴苯酸类,瑞格列奈,0.54,mg/,日,那格列奈,60120,mg/,日,双胍类,苯乙双胍,25-75,mg/,日,二甲双胍,250,mg750mg/,日,药物效应多态性,治疗个体差异,常用口服降糖药的应用剂量范围波动幅度很大,目前治疗模式下存在问题,治疗个体差异,有研究表明，,30,的患者在服用正常剂量的二甲双胍时会出现较为明显的胃肠道反应，少数患者还会发生更为严重的乳酸性酸中毒,口服降糖药药在疗效和不良反应存在明显个体差异，呈现多样化结果,Bailey CJ,Biguanides and NIDDM,Diabetes Care 1992,；,15,：,755-772,类 别,药 物,相 关 基 因,磺脲类,甲苯磺丁脲,CYP2C9,CYP2C19,格列吡嗪,格列美脲,格列喹酮,格列本脲,噻唑烷二酮类,罗格列酮,CYP2C8,CYP2C9,PPARr,曲格列酮,吡格列酮,氯茴苯酸类,瑞格列奈,CYP2C8,CYP3A,那格列奈,双胍类,苯乙双胍,OCT1,OCT2,二甲双胍,常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因,药物代谢酶的遗传变异,1.,CYP450(cytochrome P450),Catabolizing drug into inactive metabolites,Bioactivating prodrugs into their active forms,药物代谢酶的遗传变异,降糖药相关,CYP450,主要多态性,CYP2C9*3:,导致代谢活性降低,CYP2C8*3:,导致代谢活性降低,CYP2C19*2,、*,3:,导致代谢活性缺失,CYP3A5*3:,导致代谢活性降低,药物转运体的遗传变异,有机阴离子转运多体,OATP,有机阴离子转运体,OCT,多药耐药相关蛋白,MDR,2.,肝转运蛋白,药物代谢酶的遗传变异,肝转运蛋白基因相关多态性,SLCO1B1 T521C,、,11187GA:,转运功能降低,OCT1 P341L,、,P283L:,转运功能降低或缺失,MDR1 C3435T,、,G2677T,：转运功能降低,受体的遗传变异,3.,过氧化物酶体增生激活受体,(PPAR,),高选择性和强激动药为,噻唑烷二酮类 （,TZDs,）,:,罗格列酮、吡格列酮等,属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达,为人胰岛素作用的关键靶组织,为,基因转录,的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。,相关突变：,Pro12Ala,，导致受体敏感性增加,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类药物,作用机制：,刺激胰岛,b,细胞分泌胰岛素可与,b,细胞膜上的,SU,受体,特异性结合关闭,K+,通道，使膜电位改变开启,Ca2+,通道，细胞内,Ca2+,升高，,促使胰岛素分泌,代表性药物：,第一代：,甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等,第二代：,格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类药物降糖机制,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类药物受体,那格列奈,瑞格列奈 (36,kD),磺脲类药物受体,磺脲类药物受体,去极化,ATP,格列美脲（65,kD）,格列本脲（140,kD,）,Kir 6.2,磺酰脲类药物的个体化治疗,SUR1,高亲和力磺脲类受体,1,，作为,ATP,敏感钾通道,的一种亚基，起着调控血糖引起的胰腺,b,细胞,分泌胰岛素,的重要作用，,因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。,有,2,种功能意义的基因突变，其中,第,22,外显子,ACC-ACT,沉默突变的频率在,NIDDM,患者中为,7%,，显著高于正常对照组,2%,（,P=0.0008,）。,第,24,内含子,-3tc,突变,在,NIDDM,中频率为,62%,，高于正常对照组,46%,（,PACT,（,Thr,Thr,）,EXON 16 (nt,3) C-T,Med Sci Monit, 2002; 8(7): CR512-515,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺酰脲类降糖药的清除率与,CYP2C9*3,Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner 2002,Niemi 2002Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Niemi 2002,0,20,40,60,80,100,甲苯磺丁脲,格列本脲,格列甲嗪,格列美脲,那格列奈,CYP2C9*3/*3,CYP2C9*1/*3,CYP2C9*1/*1,百分率比较,磺酰脲类药物的个体化治疗,磺脲类小结,CYP2C9,是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中,*,3,突变,病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；,SUR1,受体,Exon 18 C/T or T/T,Exon 16 C/T or T/T,联合突变者,对磺脲类引起的血浆,C,肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,噻唑烷二酮类,作用机制：,降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的,过氧化物酶体增殖物活化受体,（,PPAR,）,后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。,代表性药物：,罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等,也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,噻唑烷,二酮类,脂肪细胞,胰岛素敏感性,=,葡萄糖转化,脂肪合成,抑制,脂肪分解和,FFA,排出,血浆,FFA,Muscle,肝脏,?,b-,细胞,肌肉,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌,?,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,PPAR,的,Pro12Ala,多态性对 罗格列酮 在,II,型糖尿病治疗中的效应的影响,在罗格列酮治疗中，,PPAR,基因携带,Pro12Ala,基因型,的病人比携带,Pro12Pro,基因型的病人有更好的治疗效应,Clin Pharmacol Ther,2005;78:202-8,.,噻唑烷二酮类药物的个体化治疗,Pro12Ala,突变是服用,PPAR,激动剂后导致药源性水肿的危险因子。,(hazard ratio 4.42, P = 0.0081),受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。,磺酰脲类药物的个体化治疗,噻唑烷二酮类小结,噻唑烷二酮类,主要由,CYP2C8,代谢，,CYP2C9,参与部分，但是,CYP2C8*3,在东方人罕见，而,CYP2C9,参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。,PPARr,的,12,位突变,引起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,去极化,Ca,+,K,+,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈结合位点,Ca,+,磺脲类降糖药物结合位点,磺脲类降糖药物,Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,氯茴苯酸类,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,作用机制：,与,SU,类似，作用位点也是,胰岛,细胞膜的,K+,ATP,，促进胰岛素的分泌。,模拟胰岛素生理性分泌,：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。,代表性药物：,瑞格列奈，那格列奈,也称促胰岛素分泌药,氯茴苯酸类,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,SLCO1B1 521CC,个体瑞格列奈,AUC,0-,及,Cmax,明显高于,521TC,及,521TT,0,1,2,3,4,5,7,0,2,4,6,8,10,Repaglinide (ng/mL),SLCO1B1-11187GA (n=8),SLCO1B1-11187GG (n=48),Change in blood glucose (mmol/L),0,1,2,3,4,5,7,-2,-,1,0,1,2,SLCO 1B1 -11187GG (n=48),SLCO 1B1 -11187GA (n=8),Time (h),SLCO1B1 -11187G,A,杂合子个体有更高的瑞格列奈的,AUC;,与降糖效应有明显联系,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,SLCO1B1, ABCB1, CYP2C8, and CYP3A5,等基因多态性对瑞格列奈降糖作用的影响,Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,AUC and Cmax,of nateglinide were significantly higher in,SLCO1B1 T521C,carriers.,Br J Clin Pharmacol 2006,；,June,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,瑞格列奈的血浆药物浓度与,CYP2C8,基因多态性 相关：,CYP2C8*1/*3,导致降低，,Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7,；,2005,；,77,：,468,8,7,6,5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,7,CYP2C8*1/*1,CYP2C8*1/*3,CYP2C8*1/*4,Time(h),Repaglinide (ng/mL),0.01,0. 1,1,10,Repaglinide (ng/mL),0,1,2,3,4,5,7,Time(h),CYP2C8*1/*1 (n=19),CYP2C8*1/*3 (n=6),Cmax (ng/mL),5.82.4,3.60.9*,AUC,0-12,(ng h/mL),7.33.4,4.10.7,AUC,0-,(ng h/mL),7.53.7,4.10.7,与,CYP2C8*3,功能降低不符，可能原因,CYP2C8*3,的底物特异性,其他代谢途径（,CYP3A,）代偿性功能增高；,CYP2C8*3,可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁,CYP2C8*3,改变某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高,氯茴苯酸类药物的个体化治疗,那格列奈,(nateglinide),的药物代谢动力学受,SLCO1B1 T521C,多态性影响,SLCO1B1,genotypes,Cmax (ng/mL),T1/2 (h),AUC,0-8,(ngh/mL),AUC,0-,(ngh/mL),521TT,2708 244,1.24 0.12,5350.3 529.7,5705.1 523.4,521TC & 521CC,4887 475,1.84 0.31,10156.9 667.6,10829.1824.4,P value, 0.001,0.05, 0.001,A,导致该类药的清除减慢和降糖效应增强。,双胍类药物的个体化治疗,双胍类,作用机制：,抑制糖原异生，减少,肝脏,葡萄糖产生，增加,肌肉、脂肪组织,对胰岛素的敏感性。促进组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道的吸收。,代表性药物：,二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）,二甲双胍,在肝脏发挥作用但基本不经肝代谢,由,OCT1,转运进入肝细胞,由,OCT2,分泌进入肾小管,排泄,OCT1,和,OCT2,的基因突变可能影响二甲双胍的肾清除率和肝脏对药物的摄取，进而影二甲双胍的药动学和降糖效应。,30%,70%,双胍类药物,不经肝脏代谢,，主要,以原形经肾排出,双胍类药物的个体化治疗,OCT1 408 Met Val,基因多态性是二甲双胍疗效的预测因子,Responder (n=24),Nonresponder(n=9),408 Met Val,19%,28%,（,predictive,accuracy = 55.5%, P T,）,突变等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。,双胍类药物的个体化治疗,高血脂症个体化用药,高脂血症个体化用药,高血脂症概况,他汀类药物概况,个体化用药,药动学相关的基因多态性,药效学相关的基因多态性,作用机制,个体化差异,发生与致病,治疗,高血脂症个体化用药,高脂血症概况,流行病调查资料显示,冠心病发病率与死亡率呈上升趋势；,冠心病是多危险因素所致的慢性疾病；,血脂异常,是冠心病最重要的危险因素,32%,26%,30%,戒烟,1950s,降压,1960s,降胆固醇,1970s,高脂血症发生与致病,高脂血症,由于,脂肪代谢,或,运转异常,而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为,高脂蛋白血症,。,血浆中,高密度脂蛋白,-,胆固醇,(HDL),降低,也是一种,血脂代谢紊乱,。,临床表现,脂质在真皮内沉积所引起的,黄色瘤,脂质在血管内皮沉积所引起的,AS,产生,CHD,和,围血管病,等,高胆固醇血症所引起的,角膜弓,(,老年环,),临 床 表 现,高脂血症的分类,按血脂水平分类,按病因分类,原发性 继发性,高胆固醇血症,高甘油三酯血症,混合型高脂血症,低高密度脂蛋白血症,环境因素,与,遗传基因异常,相互作用的结果。,系统性疾病或药物所引起的血脂异常。,脂蛋白代谢机制,甘油三酯（,triglyceride ,TG,）,胆固醇（,cholesterol ,Ch,）,磷脂（,phosphatide,PHL,）,游离脂肪酸,(,free fatty acid,FAA,),特点：不溶于水,载脂蛋白（,apolipoprotein,Apo,）,+,脂蛋白,（溶于血浆运输和代谢）,胆固醇酯（,CE,）,游离胆固醇（,FC,）,TC,CM,VLDL,LDL,HDL,按脂蛋白密度高低,血脂,脂蛋白代谢机制,载脂蛋白,种类：,二十余种,临床意义较为重要且认识比较清楚的有,(11,种,),Apo-AI,、,Apo-AII,、,Apo-IV,、,Apo-B100,、,Apo-B48,Apo-CII,、,Apo-C,、,Apo-E,、,Apo-H,、,Apo-J,和,Apo (a),主要功能：,提供脂蛋白结构，转运脂类物质,活化相关的酶,与细胞膜受体结合,脂蛋白代谢机制,转运胆固醇到肝外组织,极低密度脂蛋,白VLDL,乳糜微粒,CM,低密度脂蛋白,LDL,高密度脂蛋,HLDL,转运外源性甘油三酯,TG,到肝脏。,转运内源性甘油三酯,TG,到脂肪及肌肉组织。,吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏,VLDL,在血浆中的代谢物,中密度脂蛋白,IDL,脂蛋白代谢机制,个体化医学,脂蛋白的代谢失常,CM,VLDL,LDL,家族性高,Ch,血症,高,CM,血症,型高脂蛋白血症,高脂血症,HDL,AS,冠心病,混合型高,TG,血症,IDL,家族性高,TG,血症,b,家族性高,Lp(a),血症,高血脂症发病机制,脂蛋白的临床意义,LDL,是首要的,致,AS,因子,。经过氧化或其他化学修饰后的,LDL,具有更强的致,AS,作用,。,HDL,被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的,保护因子,。,CM,、,VLDL,水平升高与,AS,和,CHD,有关,高血脂症发病机制,他汀类药物,他汀类药物,即,HMG,CoA,还原酶抑制剂,，是目前研究最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药,他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的,一线药物。,化学结构与,HMG-CoA,极为相似，对胆固醇生物合成限速酶,HMG-CoA,还原酶有特异的,竞争性抑制作用,，从而,减少胆固醇的生成。,使细胞内胆固醇含量减少，从而刺激细胞合成,LDL,受体加速，使细胞膜,LDL,受体数目增多,及活性增强，导致血中,VLDL,残粒及,LDL,的清除加速,作用机制,常用他汀类药物的应用剂量范围,药物名,别名,常规剂量,洛伐他汀,(lovastatin),血脂康,10-80mg/d,每晚顿服,辛伐他汀,(simvastatin),舒降之,5-80mg/d,每晚顿服,普伐他汀,(pravastatin),普拉固,10-40mg/d,每晚顿服,氟伐他汀,(fluvastatin),来适可,20-80mg/d,每晚顿服,阿托伐他（,atorvastatin),立普妥,10-80mg/d,每日一次,药物效应个体差异,常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大,他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇 的幅度在个体间差异由,1 0, ,7 0,不等,常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大,严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢的其他药物情况下,个体化用药,基因多态性,药效学,相关的基因多态性,药动学,相关的基因多态性,Aguilar-Salinas CA,Atherosclerosis,1998,141:203-207,药物效应个体差异,与他汀类药物药效学相关的基因多态性,目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药物更倾向于改善携带,高危心血管相关基因,突变患者的心血管事件发生率及死亡率。,药物效应个体差异,分子标记,相关生理功能,高危等位基因,1,载脂蛋白,E,（,ApoE,）,在肝脏参与合成极低密度脂蛋白，参与脂质的准运和分布。,4,等位基因（与,2,和,3,等位基因比较）,2,-,纤维蛋白原,促进动脉粥样硬化斑块的生成,-450G/A,(,野生型为,-450G/ G,),3,胆固醇酯转运蛋白（,CETP,）,胆固醇逆向转运过程的关键蛋白，介导不同脂蛋白间的脂质转换,Tap,基因多态性的,B1,等位基因（对应的是,B2,的等位基因）,4,肝酯酶（,HL,）,),脂解酶的一种，主要负责三酰甘油、,LDL,、,HDL,的代谢,C,等位基因（与,T,等位基因比较）,药效学相关的基因多态性,与他汀类药物反应性相关的分子标记,分子标记,相关生理功能,高危等位基因,5,脂蛋白脂肪酶（,LPL,）,脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒和,VLDL,中的三酰甘油代谢发挥重要作用,Asp,（,9,）,Asn,基因突变,6,血小板糖蛋白,诱导血管内皮细胞增殖,PIA2,多态性,7,基质降解酶,一种基质蛋白，同动脉粥样硬化的血管重构和粥样斑块的破裂有一定关联性,6A,等位基因（与,5A,等位基因比较）,8,HMG-CoA,还原酶,胆固醇合成的限速酶，为他汀类药物作用的靶标,SNP12,和,SNP29,9,胆固醇,7,羟化酶和,ABC,转运子,G5/G8,两者共同影响肝细胞内胆固醇含量,ABCG8D19,和,CYP7A1,启动子,A-204C,多态性,药效学相关的基因多态性,药动学相关的基因多态性,与他汀类药物药动学相关的基因多态性,CYP450,药物代谢酶,阿托伐他汀和洛伐他汀都是,糖蛋白,的底物,ABC,转运子家族（,ABC transporter,）,CYP3A4,参与阿托伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀的代谢,氟伐他汀和西立伐他汀还有部分被,CYP2C9,及,CYP2C8,代谢,普伐他汀不依赖于,CYP,系统代谢，,主要以原形从体内消除,有机阴离子转运子（,OATP,）,普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀都为的,OATP,底物,CYP3A4 A-290G,基因突变,阿托伐他汀治疗,52,周后，启动子区为,GG,纯合子,者血清,LDL-C,水平明显高于野生型等位基因携带者。,Kajinami K, Am J.Cardiol.2004,93(1):104-107,CYP3A4 M445T,基因突变,阿托伐他汀治疗前，,MT,杂合子血清,LDL-C,比,MM,纯合子低,11.2%,(P,=,0.02),，表明,这个突变直接影响基础脂质代谢,治疗后，,MT,杂合子血清,LDL-C,降低的幅度虽然无统计学意义，但两组之间血清,LDL-C,绝对值的差距进一步扩大，提示,M445T,变异也可能影响阿托伐他汀的疗效,。,Kajinami K, Am J.Cardiol.2004,93(1):104-107,CYP2C9*3,基因型,Kirchheine,等研究了,CYP2C9*3,对,氟伐他汀,药动学的影响，发现口服氟伐他汀后,，*,3/*3,基因型健康受试者口服氟伐他汀的血药浓度,-,时间曲线下面积（,AUC,）是,*,1/*1,基因型受试者的,3,倍，峰浓度（,Cmax,）是,*,1/*1,受试者的,2,倍。因此,，*,3/*3,基因型的个体需要考虑由于被代谢的他汀类药物浓度过高产生的副作用。,Kirchheine.Clin Pharmacol Ther 2002,71:286-296,MDR1,基因,C3435T,多态性,服用阿托伐他汀后女性,CC,型,携带者血清,LDL-C,下降最少。男性中则无此种相关性。各基因型组,LDL-C,升高的幅度依次为,CC,C,ABC,转运子,G8,等位基因,D19H,多态性,携带,ABC,转运子,G8,等位基因,H19,患者血清,LDL-C,下降幅度显著大于,DD,纯合子。,Kajinami K, Atherosclerosis 2004, 175:287-293,OATP-C,基因多态性,C521T,(Val174Ala,）,Niemia,等证实芬兰人群中基因多态性,C521T,(Val174Ala),影响,普伐他汀,的药动学，普伐他汀总清除率和非肾脏清除率在各基因型依次为,CCCTTT,。,Niemia Pharmacogenetics.July 2004.14(7):429-440,启动子区域的,-1118G/A,基因多态性与普伐他汀体内代谢密切相关，而且以,G11187A/A388G/C521T,构建的单体型分析比单一的,SNP,能提供更多的信息,高脂血症的个体化治疗,他汀类药物小结,目前多数研究是根据高血脂发生的病理生理机制 ，选定某一候选基因，然后对这一基因的变异类型及其与高血脂之间的关系进行分析，但这一基因的多态性常常不能完全反映问题的实质。从此种意义上说，这种研究尚不能称为真正的“药物基因组学”。,不过，我们相信在不久的将来，随着研究的深入，,个体的基因型分析将会成为指导用药的主要指标,，实现真正意义上的,个体化用药,。,人有了知识，就会具备各种分析能力，,明辨是非的能力。,所以我们要勤恳读书，广泛阅读，,古人说“书中自有黄金屋。,”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，,培养逻辑思维能力；,通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，,培养文学情趣；,通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。,有许多书籍还能培养我们的道德情操，,给我们巨大的精神力量，,鼓舞我们前进,。,