糖皮质激素在风湿病中应用

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖皮质激素在风湿病中的应用,1,风湿性疾病的药物治疗,非甾体类抗炎药,糖皮质激素,改善病情的抗风湿药,2,历史的回顾,1942,年化学家从肾上腺皮质中提取纯化,28,种甾体类化合物,其中包括可的松、氢化可的松,1949,年,Hench,首次报道应用可的松治疗,RA,，,1950,年获诺贝尔医学奖,近,50,年风湿病治疗实践证明：糖皮质激素是最强大的抗炎药物，同时也是把“双刃剑”,3,糖皮质激素的结构特点,4,O,CH,3,3,6,19,11,16,17,HO,OH,C=O,CH,2,OH,20,21,甲基强的松龙,O,6,16,HO,OH,C=O,CH,2,OH,强的松龙,9,O,2,6,9,O,OH,C=O,CH,2,OH,强的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,地塞米松,CH,3,F,16,O,HO,OH,C=O,CH,2,OH,氢化,可的松,O,9,HO,OH,C=O,CH,2,OH,去炎松,OH,F,16,5,糖皮质激素的合成及分泌,合成部位：肾上腺皮质束状带,正常分泌量：皮质醇,10,20mg/,日,分泌方式：呈脉冲式分泌,分泌规律：具有昼夜节律性,6,人体血浆皮质醇分泌的正常节律,8AM,4PM,12Mid.,8AM,4PM,12Mid.,day,night,day,night,24 Hour period,24 Hour period,血浆皮质醇,g/100ml,20,15,10,5,0,7,糖皮质激素的分泌调节,HPA,轴,下丘脑,HPA,轴调节,GC,在基础和应激,(-),时的释放,。,(-),应激包括：寒冷、运动、感染,垂体,及手术等。,ACTH,HPA,轴对负反馈敏感，长期,负反馈可引起肾上腺皮质萎缩,，,肾上腺,(-),钝化下丘脑垂体肾上腺反,应，在给予,ACTH,或在应激情,GC,况下，不能分泌足够的,GC,。,8,糖皮质激素的药代动力学特点,9,一、,糖皮质激素类药物的吸收及转运,吸收：口服、注射和局部给药吸收都很,好。,转运：,GC,结合蛋白（,80,）,白蛋白（,10,） 靶器官,游离（,10,）,10,二、,糖皮质激素类药物的代谢和排除,代谢：部位肝脏,方式羟化、氧化、还原和结合,排除：部位 尿中,粪便和胆汁,方式 肝脏转化后的代谢产物（主要）,原形（少量）,11,三、半衰期和生物效应,对比不同,GC,药物需考虑的药理因素,消除半衰期：血浆中药物浓度降低一半所,需要的时间,效价强度：获得特定效应时的药物浓度,生物活性持续时间：,12,常用糖皮质激素类药物比较,药物 作用时间 血浆半衰期 糖皮质激素 盐皮质激素 等价剂量,（,h,） （,min),效能 效能 （,mg,）,短效药物,皮质醇,8,12 90 1 1 20,可的松,8,12 30 0.8 0.8 25,中效药物,泼尼松,12,36 200 4 0.8 5,泼尼松龙,12,36 200 4 0.8 5,甲泼尼龙,12,36 200 5 0.5 4,阿赛松,12,36 200 5 0 5,长效药物,地塞米松,36,54 300 25,30 0 0.75,倍他米松,36,54 300 25 0 0. 5,13,特殊情况下的药代动力学特点,1,肝脏疾病,肝脏疾病可影响强的松向强的松龙转化，但同时亦可减少它的清,除，总的效应是强的松龙的浓度增加。,肾脏疾病,GC,在慢性肾功能不全病人中浓度增加。,老年人,肝脏及肾脏对,GC,的清除及年龄成反比,甲状腺机能亢进,由于吸收减少，肝清除增加，结合及游离的强的松龙浓度均减少,。,14,特殊情况下的药代动力学特点,2,妊娠,胎盘可将强的松龙转化为无活性的强的松，母体血,及脐带血强的松龙的浓度之比为,10,：,1,；地塞米松,可顺利的通过胎盘，母体血及脐带血药物浓度相似。,哺乳,强的松及强的松龙在乳汁中的浓度较低，不到新生,儿内源性皮质醇浓度的,1/10,。,15,糖皮质激素的生理作用,16,一、对物质代谢的影响,对糖、蛋白质和脂肪代谢的影响,1,、糖代谢 ：促进糖异生，抑制葡萄糖的利用及氧化分解，促进肝糖输出，使血糖升高、糖耐量异常。,2,、蛋白质代谢：促进肝外蛋白质分解，抑制蛋白质合成，造成负氮平衡。,3,、脂肪代谢：升高胆固醇，脂肪重新分布,17,一、对物质代谢的影响,对水盐代谢的影响,1,、对离子的影响：贮钠排钾，促进钙磷的排除。,2,、对水代谢的影响：促进肾远曲小管及集合管对水的重吸收，引起水钠潴流。,18,二、对组织器官的影响,对循环系统的影响,1,、增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性，抑制前列腺素的合成，降低毛细血管的通透性血压升高。,2,、增强心肌收缩力。,19,糖皮质激素的药理作用,抗炎作用,免疫抑制,抗毒素作用,抗休克作用,其他作用,20,一、抗炎作用,对炎症调节因子的作用,1,、刺激脂皮质激素的合成,抑制,COX-2,前列腺素,2,、影响细胞因子的产生,抑制炎性细胞因子的产生：,IL-1,、,TNF-,、,IL-2,、,INF-,IL-3,、,IL-6,促进抑炎性细胞因子的产生：,IL-4,、,IL-10,、,TGF-,3,、抑制黏附分子的表达如,ICAM-1,、,VCAM-1,等,4,、对其他炎症调节因子的影响：降解缓激肽,抑制,iNOS,抑制,IL-8,、,MCP,等趋化因子的产生等,21,一、抗炎作用,对炎症调节细胞的影响,细 胞,作 用,嗜中性粒细胞,促进其从骨髓释放，减少凋亡延长生存时间，减慢在,血管内的迁移及向炎症部位的运输造成数目增加，,但 吞噬作用和杀菌活性不变,。,单核,/,巨噬细胞,循环及炎症部位数目减少，吞噬作用和杀菌作用降低，,抑制抗原提呈，减少细胞因子和花生四烯酸的释放,。,淋巴细胞,数目减少，移动减少，抑制其增殖和激活， 对,Ig,的合成,影响不大。,嗜酸性粒细胞,增加凋亡，数目减少。,嗜碱性粒细胞,数目减少，抑制迁移，减少组胺、白三烯等介质的释放,。,22,二 、免疫抑制作用,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原；,抑制抗原抗体反应，阻抑肥大细胞脱颗粒及介质的释放；,抑制成熟淋巴细胞,DNA,和蛋白质合成，干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；,大剂量,GC,对抗体生成细胞有抑制作用，减少自身免疫性抗体的产生；,阻碍多种补体成分附着于细胞表面,。,23,三、抗毒素及抗休克作用,提高机体的应激能力,改善循环灌注不良,稳定溶酶体膜,减少内源性致热源的释放,24,四、其他作用,对血液及造血系统的作用：刺激骨髓造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，缩短凝血时间；,对生长发育的作用：,对骨骼的影响：,对神经、精神行为的影响,25,糖皮质激素抗炎及免疫抑制作用机制,26,一、基因水平的调控,直接转录调控：,GC,及靶细胞胞浆中的,GR,结合 形成激素,-,受体复合物 进入细胞核及,GC,反应元件结合 促进或抑制靶基因的转录。,1,、激活抗炎蛋白的基因转录：,IL-10,、,IL-1,受体拮抗剂等；,2,、抑制炎症相关蛋白的基因转录：,TNF-,、,GM-CSF,、,IL-1,、,IL-6,、,IL-11,；,MIP,、,IL-8,；,ICAM-1,、,VCAM-1,；,iNOS,、,COX-2,等。,27,一、基因水平的调控,间接转录调控,GC-GR,复合物作用于转录因子，影响转录因子的活性，对炎症基因的转录进行调控。,1,、抑制,NF-B,的激活；,2,、抑制,AP-1,的活性,。,28,一、基因水平的调控,转录后水平的调控,在炎症蛋白翻译时通过降低,mRNA,的稳定性，减少炎症蛋白的合成。,如,TNF-,、,GM-CSF,、,COX-2,的调节都可以在转录后水平进行。,29,二、非基因水平的调控,非受体依赖机制：,主要通过调节细胞质内钙离子信号及,Na,+,/H,+,，稳定胞质的,PH,值来实现的，只有激素用量超过相当于泼尼松,200mg,时，,GC,才通过这种机制发挥快速作用。,经典受体依赖而非转录机制：,对,eNOS,、,EGF,激活及对磷脂酶,A2,快速抑制通过此种机制实现。,非经典受体依赖机制：,通过于胞膜受体（,mGR),结合而发挥作用，,RA,、,SLE,患者单核细胞、,B,淋巴细胞,mGR,。,30,糖皮质激素在风湿病中的应用原则,31,糖皮质激素的给药原则,严格掌握适应征,注意禁忌症,适当的疗程,合理的给药时间及给药方法,适当的种类,合适的剂量,32,适应证,一、首选激素治疗的,CTD,有,SLE,成人,Still,病,PM/DM,风湿性多肌痛（,PMR,）,大动脉炎,复发性多软骨炎,33,适应证,二、主要用激素治疗的,CTD,有,硬皮病,血管炎（如：,WG,、,PAN,等）,混合性结缔组织病（,MCTD,）,34,适应证,三、,可用激素治疗的,CTD,有,RA,AS,BD,SS,合并脏器受累,纤维肌痛综合征（,FS,）,35,禁忌证,绝对禁忌证,1,、既往病史中有对激素严重过敏反应；,2,、抗生素不能控制的严重感染性疾病,。,相对禁忌证,1,、糖尿病；,2,、高血压；,3,、结核感染；,4,、银屑病；,5,、精神病史；,6,、活动性溃疡,36,糖皮质激素的疗程,大剂量冲击,短程疗法,中程疗法,长程疗法,37,大剂量冲击,用于抢救危重病人如狼疮危象等,冲击疗法的,3Ls,原则：,不要太晚,不要太低（剂量）,不要太长（时限）,用法：,0.51g,甲强龙稀释于,100,250ml,生理盐水,中缓慢静脉滴注（至少,60min),，连用,3,天。,注意事项：严密观察心血管症状。,38,短程疗法,适用于中毒症状较重，机体过敏反应较强，可造成严重器质性损害者。,如结核性胸膜炎、剥脱性皮炎等。,疗程：约为,1,个 月,。,39,中程疗法,适用于某些病程较长，病变广泛伴多器官损害的疾病。,如急性风湿热等。,疗程：不超过,2,3,个月,40,长程疗法,适用于反复发作性、累及多器官的慢性疾病。,例如,SLE,、,PM/DM,等,剂量的大小主要根据病情而定。,疗程：需,半年至一年，甚至更久,。治疗时间要以病情得到控制为准。,41,糖皮质激素的疗程,方,法,疗,程,减,量,冲击疗法,3,5,天,可以突然停药,短程疗法,约为,1,个月,治疗时间,10d,可以突然停药,中程疗法,不超过,2,3,个月,分治疗阶段和,减量阶段,长程疗法,半至一年或更久,分治疗阶段,减量阶段和,维持阶段,注：因激素的治疗目的不同，疗程长短不一，原则是俞短俞好。,42,给药时间及方法,1,1,每日给药法,多用于风湿病的初始治疗，每日晨间,6-8,时一次口服。,2,分次,给药法,多用于急性期,重症病人或每日给药不能控制的病人，一日多次给药可达到最佳的抗感染和控制病情活动的效果，,一般每日总量分为,2,3,次口服，,病情稳定及剂量撤减后，可以调整为每日晨顿服,。,43,给药时间及方法,2,3,隔日给药法,多用于需糖皮质激素维持治疗的慢性病例，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，常用药物：中效制剂如泼尼松或泼尼松龙,。,4,间歇给药法,适用于慢性疾病经系统用药治疗，病情已获控制而仍需糖皮质激素巩固治疗者，可每周服,3,4,天（剂量相当于一周总量），停药,4,3,天。,不同给药方法对,HPA,轴的抑制程度,：,一日多次给药每早单剂量给药隔日给药。,44,药物种类的选择,药物选择原则,患者的病情,药物的抗炎作用,水钠潴留作用,及受体的亲和力,药代动力学特点,对,HPA,的抑制程度,价格和剂型,理想的药物：,作用时间长、疗效好、副作用相对较轻的制剂。,45,糖皮质激素抗炎作用比较,激素 等效剂量 抗炎强度,无氟激素,氢化可的松,20 1,强的松,5 4,强的松龙,5 4,甲泼尼龙,4 5,含氟激素,去炎松,4 5,地塞米松,0.75 25,46,糖皮质激素的水钠潴留作用,药 物 水钠潴留作用,潴钠,氢化可的松,2,高血压,强的松,2,水肿,强的松龙,1,心力衰竭,甲强龙,0,排钾,倍他米松,0,肌无力,地塞米松,0,代谢性酸中毒,47,糖皮质激素及蛋白的结合作用,GC,转运蛋白 白蛋白,氢化可的松 100 100,强的松 6 68,强的松龙 58 61,甲泼尼龙 1 74,去炎松 1 -,倍他米松 100,地塞米松,100,48,糖皮质激素及受体的亲和力,GC,受体亲和力,氢化可的松,100,强的松,5,强的松龙,220,甲强龙,1190,倍他米松,710,地塞米松,540,49,糖皮质激素的半衰期,药物 血浆半衰期 生物半衰期,（,min,） （,h,）,短效药物,氢化可的松,90 8,12,可的松,30 8,12,中效药物,泼尼松,200 12,36,泼尼松龙,200 12,36,甲泼尼龙,200 12,36,阿赛松,200 12,36,长效药物,地塞米松,300 36,54,倍他米松,300 36,54,50,糖皮质激素对,HPA,轴的抑制作用,GC,相当剂量,HPA,抑制时间,HPA,抑制强度,(mg) (天),氢化可的松 20 1.25-1.50 1,强的松 5 1.25-1.50 4,强的松龙 5 1.25-1.50 4,甲强龙,4 1.25-1.50 5,去炎松 4 2.25 5,倍他米松 0.5 3.25 50,地塞米松 0.75 2.75 50,51,常用糖皮质激素对,HPA,轴的抑制作用,中效激素甲泼尼龙,*G. Delespesse, Corticotherapy,血浆,17-,羟类固醇,ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,52,常用糖皮质激素对,HPA,轴的抑制作用,长效激素地塞米松,20,15,10,5,0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,53,剂量的选择,小剂量,：,0.10.2mg/ kgd,，,7.515mg/d,，副作用小可,长期维持。适用于病情稳定，维持治疗及部分过渡治疗者。,中剂量,：,0.20. 5mg/ kgd,，,1540mg/d,，适用于症状,较轻，无重要脏器受累者。,大剂量,：,0.5mg/ kgd,，,4060mg/d,，一般不超过,4,6,周，适用于各种较严重的弥漫性结缔组织病。,超大剂量（冲击治疗）,：,5001000mg/d,，一般,3,5d,。,适用于危重病例的抢救。,54,药物的减量,55,减量原则,根据疾病的种类、病情、使用激素量的大小和持续时间，因人而异进行减量。,起始时,一般,12,周减,10%,，剂量越小减量速度应越慢。,如症状出现反复，应增加症状反复前剂量的,50,，待病情缓解后再缓慢减量。,为顺利减量，应合用免疫抑制剂等类药物,。,56,减量方法,1,每日早晨一次口服减量方法：,确认病情基本控制后可开始逐渐减量，轻症病人这段时间可为,1,2,周，重症病人一般需,4,6,周。,初始每,2,周减,10,，一般在,6,10,周内减为,30mg/d,以下，以后每,2,周减,2.5mg,，在,10,15mg/d,以下时，每,2,4,周减,1mg,，在,10mg/d,以下时，每月减,1mg,。,如病情允许，维持量的激素尽量小于泼尼松,10mg/d,。,57,减量方法,2,分次给药减量方法,一日量分,23,次口服时，减量前先将一日总量改为早晨一次顿,服，然后再减量。虽然总量相同，早晨一次顿服法，对丘脑,-,垂体,-,肾上腺轴影响小，容易进入减量状态,。,隔日减量法,如早晨一次顿服的病人，减量时只减隔日,自然过渡到隔日投,药，再考虑进一步减量。,58,糖皮质激素治疗的副作用,1,治疗早期的副作用：通常不可避免,情绪不稳定，失眠，食欲或,/,和体重增加,。,在存在危险因素或并用其他药物时，下列副作用出现频率增加,痤疮，糖尿病，高血压，溃疡病。,持续应用超生理剂量,GC,治疗时,柯兴氏面容，抑制,HPA,轴，影响伤口的愈合，肌病，骨坏死，易感染等。,59,糖皮质激素治疗的副作用,2,可能及累及用量有关的迟发、隐袭性副作用,动脉硬化，白内障，脂肪肝，生长迟缓，骨质疏松，皮肤萎缩等。,少见不可预测的副作用,青光眼，胰腺炎，假性脑瘤，精神病，肺动脉栓塞，前列腺增生等。,类固醇撤药综合征,表现为疲乏，关节痛，肌肉痛，偶有发热。,这不是由于,HPA,轴抑制所致。,60,下丘脑垂体肾上腺轴的抑制,长期应用超生理剂量的糖皮质激素会导致肾上腺皮质功能不足。,表现为：低钠，高钾，低血糖，嗜酸性细胞增多，高血压，恶心，呕吐，腹泻，精神紊乱，重症循环衰竭，甚至死亡。,HPA,的抑制及用药的时间、剂量及方法有关，停药后,HPA,轴功能的恢复及用药时间成反比，长期用药者其功能的恢复可长达一年。,61,糖皮质激素在常见风湿病中的应用,62,系统性红斑狼疮之,GC,应用的原则,病情评估,是选择合理,GC,治疗方案的前提,轻型：,SLE,诊断明确或高度怀疑，病情临床稳定，呈非致命性，,SLE,可累及的靶器官功能正常或稳定。,以中小剂量,GC,为宜，泼尼松,2030mg/,日以下的剂量，大多病情可以控制。,63,系统性红斑狼疮,之,GC,应用的原则,重型：有重要脏器累及并影响其功能的情况，常选用大剂量或冲击治疗。,诱导缓解,：,强的松,1mg/,kgd,，每日一次或分次给药，,危重病例可用甲强龙冲击治疗后再改为强的,松或美卓乐口服并逐渐减量。此过程一般需,0.51,年。,巩固维持,：,GC,剂量应尽量小于强的松,10mg/d,。,64,系统性红斑狼疮之,GC,应用方案,剂型的选择,中效激素如泼尼松或甲基泼尼松龙,给药方法,一般晨起一次顿服,急性期病人可分次给药,隔日给药在,SLE,难以实现，不必强求。,65,系统性红斑狼疮之,激素疗效的判断,肾炎的病人,BUN,、,Cr,和尿蛋白应在用药后,7,10W,好转；,溶血性贫血和血小板减少常在用药后,5,15d,改善；,CNS,狼疮如精神紊乱、严重头痛和弥漫性脱髓鞘病变可在几天内改善，其他表现如精神症状、运动和认知障碍需几周才改善。,如在相应时间内未达到预期效果应考虑修正或改变治疗策略。,66,在,RA,治疗中的应用,小剂量的,GC,可缓解多数患者的症状，延缓骨质的破坏，并可起,DMARDs,起效前的“桥梁”作用；,应及,DMARDs,同时应用，不可单用激素治疗,RA,；,GC,治疗,RA,的原则是,：,小剂量,短疗程,仅对难治性,RA,、伴危及生命的血管炎或其他严重关节外表现者短期应用大剂量激素,治疗过程中注意防治副作用,67,多发性肌炎,/,皮肌炎,（,PM/DM,）,应用原则：首选、早用、足量、渐减、长疗程,起始强的松,1.52mg/kgd,，或美卓乐,1.21.6 mg/kgd,；,严重病例或有关节外表现者可用甲强龙冲击治疗，,0.51g/,次，连用,3,天后改为美卓乐或强的松口服；,根据症状、实验室检查逐渐减量至美卓乐,4mg/d,或强的松,5mg/d;,维持治疗,1,2,年,。,68,成人,Still,病,的患者可单用,NSAIDs,治疗，其余,3/4,患者需应用,GC,；,GC,常用剂量是,0.51mg/,（,kgd,）,;,全身症状重且伴有脏器病变者如心肌炎、心包积液、严重肺炎、播散性血管内凝血等危重情况时可用大剂量激素或冲击治疗；,应用,GC,后症状会很快控制，但减量时易出现病情反复，总疗程不宜少于,3,6,个月,69,大动脉炎,活动期根据,ESR,增快的程度分为二组,ESR30,40mm/h,可不用激素治疗；,ESR,40mm/h,，一般予以强的松,30mg/d,，,4w,后逐渐减量，减至,5,10 mg/d,时应维持一段时间，少数病人应用强的松,5mg/d,达,15,20,年，病情稳定，未发现任何副作用；,应用,GC,的同时，可加用,MTX,、,CTX,等,。,70,风湿性多肌痛,NSAIDs,类可改善症状，但不能抑制血管炎，如,2,4,日疗效不显著，可予以强的松,5,20mg/d,；,当强的松剂量,15mg/d,时症状控制即可减量，每周减,5mg,，,15mg/d,时减量速度宜慢，一般每月减,2.5mg,；,维持量,2.57.5mg,，通常维持,6,12,个月，如无任何症状，且,ESR,、,CRP,正常可试着停药,。,71,风湿性疾病糖皮质激素应用一般原则,小剂量有效，避免大剂量使用,能短的疗程，不长期使用,大剂量治疗后，缓慢减量,根据风湿病特点选用中效糖皮质激素,。,72,应用糖皮质激素治疗应注意的问题,风险,/,效果 禁忌症,个体化 激素种类、剂量、应用时间,随访 根据病情随时调整用药,采取有效措施，预防不良反应发生,73,治疗的最终目标,严格掌握适应征，以最小的有效剂量获得最好的临床疗效，关键时刻适时冲击治疗，挽救患者生命,!,74,谢 谢,请多指教,75,