糖皮质激素在血液风湿疾病中的临床应用

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,内部使用,仅供内部使用,*,仅供内部使用,一、甲强龙/美卓乐,在血液风湿领域疾病中的临床应用,医学信息专员曹柯,1,甲强龙,/,美卓乐,在血液科领域常见疾病的临床应用,血液科恶性血液病：,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,/,慢性淋巴细胞白血病,血液科免疫性疾病：,再生障碍性贫血,自身免疫性溶血性贫血,血栓性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少性紫癜,过敏性紫癜,2,血液科恶性血液病概述,霍奇金淋巴瘤,(HL),1,：,一种罕见的累及淋巴结及淋巴系统的,恶性肿瘤,。大部分患者,好发于,15-30,岁,，成年人另一发病高峰为,55,岁及更大年龄者,。,2013,年，美国,预计有,9290,人诊断患上,HL,，并将有,1180,人死于该病,WHO,分类将,HL,分为两种主要类型淋巴细胞为,主型霍奇金淋巴瘤,(LPHL),和,经典型霍奇金淋巴瘤,(CHL),非霍奇金淋巴瘤,(NHL),2,：,一组多样化的,淋巴增殖性疾病,，起源于,B,淋巴细胞、,T,淋巴细胞或自然杀伤,(NK),细胞,在美国，,B,细胞淋巴瘤约占,NHL,的,80%-85%,，而,T,细胞淋巴瘤约占,15%-20%,。,NK,细胞淋巴瘤非常罕见,2013,年，,估计将有约,69,740,例新诊断的,NHL,病例，并将有,19,020,例患者死于该病,；慢性淋巴细胞白血病,(CLL),的估算不算在内。,NHL,居,男性和女性新发癌症病例的第七位,，也占新发肿瘤病例的,4%,和肿瘤相关死亡的,3%,NCCN,临床实践指南：霍奇金淋巴瘤中文版,(2013),NCCN,临床实践指南：非霍奇金淋巴瘤中文版,(2013),3,甲强龙是霍奇金淋巴瘤二线化疗方案组成部分,NCCN,临床实践指南：霍奇金淋巴瘤中文版,(2013),NCCN,霍奇金淋巴瘤临床实践指南,(2013),指出：,甲强龙是霍奇金淋巴瘤二线化疗方案的组成部分,(ESHAP,方案：依托泊苷、,甲强龙,、大剂量阿糖胞苷、顺铂,),NCCN,霍奇金淋巴瘤临床实践指南,(2013),4,Fernandez de Larrea C, et al. Ann Oncol 2010;21(6):1211-1216,患者比例,(%),MINE-ESHAP,联合方案治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者，患者对该治疗方案的,总体响应率达,79%,一项回顾性分析，探讨,MINE-ESHAP,联合方案治疗已用以,ABVD,为基础的一线化疗后，仍然复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者的疗效和毒性，研究共纳入,61,例患者,*,MINE,：美司钠、异环磷酰胺、米托蒽醌、依托泊苷,N=61,MINE-ESHAP*,联合方案治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者疗效好,5,国外指南推荐甲强龙用于治疗非霍奇金淋巴瘤,NCCN,临床实践指南：非霍奇金淋巴瘤中文版,(2013),NCCN,非霍奇金淋巴瘤临床实践指南,(2013),建议：,对于,复发性难治性且年龄,70,岁的慢性淋巴细胞白血病患者,不伴,dell(11q),或,del(17p),，,大剂量甲强龙,(HDMP),+,利妥昔单抗作为化学免疫治疗方案，用于短期缓解,ESHAP(,依托泊苷、,甲强龙,、阿糖胞苷、顺铂,),利妥昔单抗是弥漫性大,B,细胞淋巴瘤的二线化疗方案,NCCN,非霍奇金淋巴瘤临床实践指南,(2013),6,我国指南推荐甲强龙用于治疗慢性淋巴细胞白血病,无,del(17p),或,del(11q),患者：,对存在严重伴随疾病的虚弱患者,(,不能耐受氟达拉滨类似物,),，推荐,皮质类固醇冲击疗法,伴,del(17p),患者的治疗推荐：,HDMP(,大剂量甲强龙,),利妥昔单抗,并发免疫性血细胞减少症：,激素是一线治疗方案,中华医学会血液学分会,.,中华血液学杂志,.2011;32(7)498-501.,中国慢性淋巴细胞白血病的诊断和治疗指南,(2011),7,大剂量甲强龙,+,利妥昔单抗有效治疗氟达拉滨难治的慢性淋巴细胞白血病患者,大剂量甲强龙,+,利妥昔单抗,治疗氟达拉滨难治的慢性淋巴细胞白血病患者，总体响应率达,96%,，,30.3,个月后患者的总体生存率高达,96%,是治疗无法耐受标准治疗方案的慢性淋巴细胞白血病患者的一种有效非骨髓抑制治疗方案,Castro JE,et al.Leukemia. 2009 Oct;23(10)1779-89.,患者比例,(%),N=28,无微小残留病的,完全响应患者,治疗,30.3,个月后评估,一项单中心临床研究，评估大剂量甲强龙,+,利妥昔单抗治疗氟达拉滨难治的慢性淋巴细胞白血病患者的疗效和安全性，共纳入,28,例患者，患者接受大剂量甲强龙,1g/m,2,d,并联用利妥昔单抗，在每三、四周为一疗程中治疗,3,天,8,甲强龙,/,美卓乐,在血液科领域常见疾病的临床应用,血液科恶性血液病：,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,/,慢性淋巴细胞白血病,血液科免疫性疾病：,再生障碍性贫血,自身免疫性溶血性贫血,血栓性血小板减少性紫癜,特发性血小板减少性紫癜,过敏性紫癜,9,再生障碍性贫血概述,再生障碍性贫血由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为,骨髓有核细胞增生低下,、,全血细胞减少,以及由其导致的,贫血,、,出血,和,感染,，可分为先天性及获得性。先天性再生障碍性贫血罕见,贫血,出血,感染,再生障碍性贫血可导致,中华医学会血液学分会红细胞疾病,(,贫血,),学组,.,中华血液学杂志,.2010;31(11):790-792.,10,指南推荐甲强龙辅助治疗再生障碍性贫血患者,中华医学会血液学分会红细胞疾病,(,贫血,),学组,.,中华血液学杂志,.2010;31(11):790-792.,预防,ATG/ALG,过敏反应：,每日糖皮质激素总量以,甲强龙计,0.8mg/kg/d,，经另一静脉通道及,ATG/ALG,同步输注,出现血清病反应者：,静脉应用,甲强龙冲击治疗,，每日总量,0,.8mg/kg/d,中国再生障碍性贫血诊断治疗专家共识,(2010),11,自身免疫性溶血性贫血概述,自身免疫性溶血性贫血,(AIHA);,是一组由自身产生的抗红细胞抗体所造成的,溶血性贫血,病因迄今尚未完全明了。目前，对未能找到诱发因素的,AIHA,称为特发性,(,原发性,AIHA);,有明确诱因者,称为继发性,AIHA,。随着诊断水平的提高和新的医疗技术的发展，,AIHA,中继发性,AIHA,所占的比例不断升高,Vaglio,等报道的,100,例,(,从,1983,年至,2003,年,),儿童,AIHA,病例中，,发病高峰年龄为,4,岁以下，无性别差异,，继发性,AIHA,为,54%,，原发性,AIHA,为,46%,，温暖抗体型,AIHA,为,74%,，寒冷抗体型,AIHA,为,26%,。可见，得以确诊的,继发性,AIHA,患者已超过,1/2,李文益,.,中华妇幼临床医学杂志,.2008;4(3):168-171.,12,卫生部推荐应用甲强龙治疗自身免疫性溶血性贫血患者,急性溶血发作或伴溶血危象者：,首选静脉滴注甲强龙,或地塞米松，剂量按照,甲强龙,0.8 mg/kgd,换算，疗程,7-14,天,，溶血控制或病情稳定后可换用甲强龙晨起顿服,慢性起病、病情较轻者：,可,口服甲强龙,，剂量,0.8mg/kgd,，晨起顿服,卫生部,.,糖皮质激素类药物临床应用指导原则,.2011,年版,13,血栓性血小板减少性紫癜概述,血栓性血小板减少性紫癜,病情凶险，如不及时治疗，,90%,的患者在发病数天或数周内死亡,。临床表现可归纳为五大特征：,发热,、,血小板减少,、,微血管病性出血性贫血,、,神经系统异常,和,肾功能异常,董宁征等,.,中华血液学杂志,.2002;23(9):499-500.,血栓性血小板减少性紫癜,临床表现,发热,血小板减少,微血管病性出血性贫血,神经系统异常,肾功能异常,14,我国专家共识建议应用甲强龙辅助治疗血栓性血小板减少性紫癜,中华医学会血液学分会血栓及止血学组,.,中华血液学杂志,.2012;33(11):983-984.,血栓性血小板减少性紫癜的免疫抑制治疗：,发作期血栓性血小板减少性紫癜患者辅助使用,甲强龙,(200 mg/d),静脉输注,3-5 d,后过渡至泼尼松,(1 mg/kg/d),，病情缓解后减量至停用,血栓性血小板减少性紫癜诊断及治疗中国专家共识,(2012),15,及标准剂量相比，大剂量甲强龙治疗特发性血栓性血小板减少性紫癜患者的疗效更优,治疗特发性血栓性血小板减少性紫癜患者，治疗第,23,天，,大剂量甲强龙,治疗组的,临床未获得缓解率显著低于,标准剂量组，,死亡率也低于后者,一项随机对照研究，比较大剂量甲强龙及标准剂量甲强龙治疗特发性血栓性血小板减少性紫癜的疗效和安全性，研究共纳入,60,例患者，随机接受甲强龙,1mg/kg/d,，,iv,或,10mg/kg/d,，治疗,3,天,Balduini CL,et al.Ann Hematol. 2010 Jun;89(6)591-6.,患者比例,(%),P=0.35,P=0.03,16,特发性血小板减少性紫癜概述,流行病学,1,：,特发性血小板减少性紫癜,(ITP),是一种,免疫介导,的血小板减少综合征，,约占出血性疾病的,30,，,欧美最新流行病学研究显示，,该病年发病率为,5/10,万,-10/10,万人口，任何年龄均可发病，儿童和成人各半，男女各半,，仅在,育龄期女性发病率略高于同龄段男性,，,65,岁以上老年发病率呈上升趋势,我国尚无,ITP,发病的流行病学资料,ITP,临床分型,2,：,临床上其分为新诊断的,ITP,、慢性,ITP,、难治性,ITP,和重症,ITP,侯明等,.,中华血液学杂志,.2007;28(3)145-146.,中华医学会血液学分会,.,中华血液学杂志,.2009;30(9):647-648.,17,指南推荐应用激素治疗特发性血小板减少性紫癜,Neunert C,et al.Blood. 2011 Apr 21;117(16)4190-207,美国血液学会免疫性血小板减少症循证实践指南,(2011),儿童：,短期应用激素,是儿科早期治疗药物的,一线治疗方案,成年人：,一线治疗,应优先选择,长疗程激素,，可联用,IVIg,（免疫球蛋白）。,妊娠期：,需要进行治疗的孕妇患者可以接受激素或,IVIg,治疗,HIV,相关的继发性特发性血小板减少性紫癜：,如果有必要对特发性血小板减少性紫癜进行治疗，那么初期治疗应包括激素，,IVIg,18,过敏性紫癜概述,流行病学：,过敏性紫癜是,儿童时期最常见的血管炎之一,。多发于,学龄期儿童,，常见发病年龄为,7-14,岁,，,1,周岁以内婴儿少见,临床表现：,多数患儿在发病前,1-3,周有上呼吸道感染史。有资料显示，过敏性紫癜大多数情况以,皮肤紫癜为首发症状,；也可早期表现为,不规则发热,、,乏力,、,食欲减退,、,头痛,、,腹痛,及,关节疼痛,等非特异性表现,卫生厅过敏性紫癜等,6,种疾病诊疗指南,(2010),19,卫生部推荐应用甲强龙治疗过敏性紫癜患者,有严重消化道病变，如消化道出血时：,可用,甲强龙静脉滴注,，症状缓解后即可停用,急进性肾炎：,可用,甲强龙冲击治疗,，剂量同狼疮性肾炎,激素治疗无效者，可加用免疫抑制剂，如环磷酰胺,卫生厅过敏性紫癜等,6,种疾病诊疗指南,(2010),20,治疗过敏性紫癜患者，甲强龙疗效优于地塞米松,甲强龙治疗过敏性紫癜的临床疗效明显,优于地塞米松,，可明显,缩短患者的治疗时间，改善患者的临床病症,颜水等,.,中国当代医药,.2013;20(5)63-64.,一项随机对照研究，探讨甲强龙及地塞米松治疗过敏性紫癜的临床疗效，研究共纳入,82,例患者，其中,41,例采用地塞米松治疗，,41,例采用甲强龙治疗,症状消失时间,(d),P,0.05,总有效率,(%),P=0.038,P=0.017,P=0.010,21,*,仅供内部使用,二、甲强龙,/,美卓乐,在风湿免疫疾病中的临床应用,22,甲强龙,/,美卓乐,在风湿免疫疾病中的主要适应症,系统性红斑狼疮,狼疮性肾炎,结节性多动脉炎,多发性肌炎,急性风湿性心脏炎,(ACR),血清病,风湿性多肌病和巨细胞动脉炎,强直性脊柱炎,风湿性,/幼年型关节炎,药物超敏反应,23,24,系统性红斑狼疮 (SLE),是一种较常见的累及多系统多器官的自身免疫性疾病。系统性红斑狼疮在不同种族，不同人群的成年人患病率各有不同，一般每10万人中有1.9- 5.6人患病,推荐剂量,甲强龙,30分钟内低剂量冲击疗法，1g/天，持续使用3天，可反复用药,美卓乐,*,4- 48 mg/天，用量视病情而定,National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases. Handout on health: systemic lupus erythematosus.,Benseler SM, Silverman ED.,Pediatr Clin N Am,. 2005;52:443-467.,24,2024/9/23,25,狼疮性肾炎,狼疮性肾炎是指系统性红斑狼疮合并双肾不同病理类型的免疫性损害，同时伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病。据文献报道, 约有50%的系统性红斑狼疮患者会出现狼疮性肾炎，在一些特定的种族和儿童中更为常见,推荐用量,甲强龙,30分钟内低剂量冲击疗法，1g/天，持续使用4天,1g/天，持续使用3天,5天,或7天,小儿用量不低于 0.5 mg/kg /24小时静脉推注,National Kidney and Urologic Disease Information Clearinghouse. Lupus nephritis.,Brent LH, Viola I. eMedicine. Nephritis, lupus.,25,2024/9/23,26,强直性脊柱炎,可导致脊柱和骶髂关节发生炎症，可引起眼部，肺部以及心脏瓣膜的炎症。遗传标记HLA-B27阳性患者发病率约为0.6-1.3%.,推荐剂量,甲强龙,30分钟内低剂量冲击疗法，1g/天，持续使用1-4天,1g/月，持续使用6个月,美卓乐,4-48 mg/天，具体剂量视病情而定,American College of Rheumatology. Ankylosing spondylitis.,Bennett DL et al.,Radiologic Clin North Am,. 2004;42:121-134.,26,2024/9/23,27,风湿性/幼年型关节炎,风湿性关节炎是一种慢性系统性疾病。其发病部位遍及关节，结缔组织，肌肉，肌腱和纤维组织。其患病率为0.3%-1%,儿童至少持续6周的关节炎性反应叫做幼年型关节炎。目前普遍定义为，幼年型关节炎一般都发生在16岁之前。全球范围患儿发病率约为0.07-4.01/1000人,推荐剂量,甲强龙,儿科用量不低于0.5mg/kg，每24小时静脉推注或肌注或者输液,美卓乐,4-48mg/天. 部分患者可能需要低剂量支持疗法,World Health Organization. Chronic rheumatic conditions.,Arthritis Foundation. Juvenile rheumatoid arthritis. What is it?,3.Manners PJ, Bower C.,J Rheumatol.,2002.29:1520-1580.,27,2024/9/23,甲强龙,/,美卓乐,Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果,普强公司推出第一个可适用的肾上腺皮质提取物,普强公司分离出可的松,普强公司向市场推出氢化可的松,普强公司上市甲强龙,及美卓乐,辉瑞合并法玛西亚普强，甲强龙明星产品,1855,1935,30年代晚期,1953,1957,2003,全球处方量第一的糖皮质激素,唯一,适用于冲击治疗的激素类药物,至今,28,2024/9/23,HO,O,OH,C=O,CH,2,OH,CH,3,甲强龙,/美卓乐,化学结构式突破的利益,更快,C,6,甲基化,增强亲脂性，快速到达作用靶位,迅速穿透细胞膜,易穿透血脑屏障,(亲脂性),更安全,C,11,羟基化,无需肝脏转换,C,1,=C,2,双键,盐皮质激素活性减弱，水钠潴留少,线性药代动力学特点,可更好的预测体内药物有效浓度,C,9,未氟化,对,HPA,*,轴抑制作用弱，,/肌肉毒性少,合适的生物半衰期,隔日给药体内糖皮质激素分泌节律及生理状况下基本一致,C,9,未氟化,C,6,甲基化,C,1,=C,2,双键,C,11,羟基化,更强,受体亲和力更强,更易进入细胞内,C,6,甲基化,糖皮质激素活性增加,增加组织渗透，靶器官浓度高,29,2024/9/23,及,地塞米松,比较，,甲强龙,/,美卓乐,更快穿透脂质屏障,(BBB),起效更快,及无,C,6,甲基的地塞米松比较，甲强龙更易穿透体内细胞组织脂质屏障而迅速到达靶器官,Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11,李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第1039页,亲脂性更强,更快发挥糖皮质激素的药理作用,30,2024/9/23,及,地塞米松,比较，,甲强龙,/,美卓乐,副作用的发生更少,地塞米松,C,9,氟化,2,Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11,李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第1039页,突然停药易发生不良反应,增加类固醇性肌病的发生,增加对,HPA轴抑制作用,1,增加肌肉毒性,1,31,2024/9/23,及,强的松,比较，,甲强龙,/,美卓乐,起效更快，迅速改善临床症状,C,6,甲基使得甲强龙,/美卓乐较强的松起效更快，同时无需体内转化可直接发挥抗炎作用,* 化学结构式参见产品说明书,Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11,李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第1039页,更快发挥糖皮质激素的药理作用,32,2024/9/23,药物,受体亲和力*,3,免疫抑制作用,抗炎作用,(比值),2,甲强龙,/美卓乐,1190,11,5,强的松,5,0.6,4,及,强的松,比较，,甲强龙,/,美卓乐,免疫抑制,/抗炎作用更强,甲强龙,/美卓乐,受体亲和力更高，免疫抑制作用,/抗炎作用均强于强的松,*,数据来源一项体外研究结果,Langhof E et al. Int. J. Immunopharmac.1987 ;9 :469-473.,李家泰等。临床药理学。人民卫生出版社，第二版，第1039页,Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11,数据为强的松龙；强的松免疫抑制作用为0,抗炎作用是强的松的,125%,33,2024/9/23,及,强的松,比较，,甲强龙,/,美卓乐,副作用更少，使用更安全,杨宝峰等。药理学。人民卫生出版社，第六版，第,359368页。,甲强龙,/美卓乐,无需肝脏转化直接发挥抗炎作用,1,对肝脏功能不全及合并使用易致肝损害药物的患者更安全，疗效更可靠,34,2024/9/23,美卓乐,：十字刻痕剂量调整更准确、方便,美卓乐,最小剂量调整准确至,1mg,随时根据病情微调剂量,35,2024/9/23,美卓乐七大优势,1. 更快透过脂质屏障，起效更快（更快）,2. 更强的抗炎活性（更强）,3. 更强的免疫抑制作用（更强）,4. 无需肝脏转换，不增加肝脏负担（更安全）,5. 线性的药代动力学，疗效更可靠，减量过程更平,稳（更安全）,6. 更低的类盐皮质激素活性（更安全）,7. 独有的十字刻痕技术，剂量更高精确（更安全）,36,2024/9/23,美卓乐,：口服糖皮质激素的经典之选,已进入,全国和各省,医保目录,37,2024/9/23,Thanks!,38,