神经系统遗传性疾病-FFL

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,八章神经系统遗传性疾病,GeneticDiseases,oftheNervousSystem,1,本章重点,1.,神经系统遗传性疾病,(,遗传方式,),分类,诊断步骤,2.,脊髓小脑性共济失调的共有症状,&,各亚型特征性症状,3. Friedreich,型共济失调的主要临床表现,4.,脊髓小脑性共济失调的主要临床表现,5.,腓骨肌萎缩症的主要临床表现,6.,线粒体肌病,&,线粒体脑肌病的概念,7.,简述线粒体脑肌病的分型,&,病理特征,8.,神经皮肤综合征主要包括哪些疾病,9.,神经纤维瘤病的分型,&,诊断标准,2,第一节 概述,3,神经系统遗传病是生殖细胞,&,受精卵遗传物质,数量,结构,&,功能改变,发育个体出现神经系统,功能缺损表现,概念,非遗传性,及,胎儿在母体受到风疹病毒感染,引起先天性心,脏病不同,与环境因子引起家族性疾病不同,(,如家族性甲状腺功能减退症,),4,出生后,-,半乳糖血症,&,先天愚型,婴儿期,-,婴儿型脊肌萎缩症,儿童期,-,假肥大型肌营养不良,少年期,-,肝豆状核变性,少年型脊肌萎缩症,青年期,-,腓骨肌萎缩症,成年期,-,强直性肌营养不良,成年后期,-,遗传性共济失调,老年期,-,橄榄脑桥小脑萎缩,大多数神经遗传病在,30,岁前发病出现症状,概念,神经系统遗传病可在不同时期发病,5,已发现人类遗传性疾病,7 004,种,半数以上累及神经系统,流行病学,我国神经系统单基因遗传病,患病率,109.3/10,万,遗传性共济失调,&,进行性肌营养不良最常见,遗传代谢性疾病种类多,发病率低,6,许多神经系统遗传病病因,&,发病机制未明,致残,致畸,致愚率高,危害极大,治疗困难,流行病学,近,10,年分子遗传学迅速发展,&,人类基因组计划完成,弄清了人类,3109,个核酸排序,随着神经系统遗传病基因定位,克隆,基因产物,&,基,因诊断,治疗的突破,将推动神经遗传学发展,7,神经系统遗传病分为四大类,1.,单基因遗传病,分类,单个基因发生碱基替代,插入,缺失,重复,动态突变,引起的疾病,常染色体显性,常染色体隐性,X,连锁隐性,X,连锁显性,动态突变性遗传,遗传方式,8,肝豆状核变性,染色体,ATP7B,基因突变所致,(,编码铜转运,ATP,酶,多肽,),导致铜代谢性障碍,分类,常见的单基因遗传病,假肥大型肌营养不良,脊髓小脑性共济失调,腓骨肌萎缩症,肝豆状核变性,植烷酸贮积病,(Refsum,病,),植烷酸,-CoA-,羟化酶基因,突变所致,神经系统遗传病分为四大类,1.,单基因遗传病,9,一个以上基因突变的累加效应,及,环境因素相,互作用所致,分类,癫痫,偏头痛,脑动脉硬化症等,常见的神经系统多基因遗传病,神经系统遗传病分为四大类,2.,多基因遗传病,10,线粒体,DNA,突变所致,为母系遗传,分类,3.,线粒体遗传病,线粒体肌病,线粒体脑肌病,神经系统遗传病分为四大类,11,染色体数目,&,结构异常所致,分类,4.,染色体病,先天愚型体细胞中多一个,21,号染色体,(21,三体,),神经系统遗传病分为四大类,12,1.,神经系统遗传病症状体征多样,包括共同性,&,特征性症状,智能发育不全,痴呆,&,行为异常,语言障碍,痫性发作,&,眼球震颤,不自主运动,共济失调,&,行动笨拙,瘫痪,肌张力增高,肌萎缩,&,感觉异常,面容异常,五官畸形,脊柱裂,&,弓形足,指趾畸形,皮肤毛发异常,&,肝脾肿大,症状体征,&,诊断,共同性症状,&,体征,13,(2),特征性症状,&,体征,肝豆状核变性,-K-F,环,黑矇性痴呆,-,眼底樱桃红斑,共济失调毛细血管扩张症,-,结合膜毛细血管扩张,结节性硬化症,-,面部血管纤维瘤,1.,神经系统遗传病症状体征多样,症状体征,&,诊断,14,根据病史,症状,体征,常规辅助检查等,遗传学诊断可提供重要证据,系谱分析,染色体检查,DNA,分析,2.,神经系统遗传病诊断,症状体征,&,诊断,15,是否为遗传病,?,为单基因,多基因,线粒体遗传病,?,根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病,(1),搜集临床资料,(2),系谱分析,发病年龄,性别,独特的症状,&,体征,如,K-F,环,眼底樱桃红斑,皮肤牛奶咖啡斑,(,神经纤维瘤病,),等,2.,神经系统遗传病诊断,症状体征,&,诊断,16,假肥大型肌营养不良,:,血清肌酸激酶,肝豆状核变性,:,血清铜,铜蓝蛋白,(CP),水平,尿铜排泄,遗传性肌阵挛性癫痫,: EEG & EMG,特征,结节性硬化症,脊髓小脑性共济失调,OPCA:,头部,MRI,腓骨肌萎缩症,:,神经活检等,(3),常规辅助检查,(,生化,电生理,影像学,病理,),2.,神经系统遗传病诊断,症状体征,&,诊断,17,(4),遗传物质,&,基因产物检测,1),染色体检查,:,数目异常,&,结构畸变,染色体,&66),SCA12,PPP2R2B,蛋白磷酸酯酶,2 (Ppase2),，调节亚单位,B,，,型,5q31-q33(n=2942, P47),SCA13,SCA13,不明,13q13.3,儿童发病,共济失调,&,精神发育迟滞,SCA17,TBP,TATA,连接蛋白,6q27,SCA19,1p21-q21,SCA21,7q21.3,28,疾病,基因,蛋白,基因定位及,(,缺陷,),综合征及特征,常染色体显性小脑性共济失调,(ADCA ),(,共济失调、构音障碍，伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网膜变性,),SCA7,SCA7,Ataxin-7,3p11-12 (CAG, n36, P37),30(,婴儿,60),岁发病,纯常染色体显性小脑性共济失调,(ADCA ),(,共济失调、构音障碍，有时可伴轻度锥体束征,),SCA5,SCA5,不明,11p12 (,不明,),30(1068),岁发病,SCA6,CACNL1A4,P/Q,型电压门控钙通道，,1A,亚单位同型异构体,19p13(CAG, n20, P=2129),48(2475),岁发病,SCA10,SCA10,Ataxin-10,22q13 (,为五核苷酸重复序列,ATTCTn),SCA11,SCA11,不明,15q14 (,不明,),SCA14,SCA14,不明,19q13.4 (,不明,),SCA15,SCA15,不明,(,不明,),SCA16,SCA16,不明,8q22.1 (,不明,),(n,为正常的三核苷酸重复序列次数，,P,为病人的重复序列次数,),表,18-1(,续,),遗传性脊髓小脑性共济失调分类,遗传方式,&,临床特征,29,一、,Friedreich,型共济失调,Friedreich Ataxia,30,一、,Friedreich,型共济失调,(Friedreich ataxia),独特的临床特征,儿童期发病,肢体进行性共济失调,伴锥体束征,发音困难,深感觉异常,脊柱侧突,弓形足,&,心脏损害等,Friedreich(1863),首先报道,常染色体隐性遗传,人群患病率,2/10,万,近亲结婚发病率,5.6%28%,31,形成异常螺旋结构可抑制基因转录,FRDA,基因产物,frataxin,蛋白存在于脊髓,骨骼肌,心脏,&,肝脏细胞线粒体内膜,导致线粒体功能,障碍发病,病因,9,号染色体长臂,(9q13-12.1)frataxin,基因,非编码区,GAA,三核苷酸重复序列异常扩增,正常,GAA,重复扩增,66,次重复,临床表现,4.,辅助检查,37,1.,诊断,儿童,&,少年期起病,(,下肢上肢,),进行性共济失调,下肢振动觉,位置觉消失,腱反射消失,诊断,&,鉴别诊断,构音障碍,脊柱侧凸,弓形足,心肌病,MRI-,脊髓萎缩,FRDA,基因,GAA,异常扩增,诊断标准,确诊标准,38,2.,鉴别诊断,腓骨肌萎缩症,:,遗传性周围神经病,也可出现弓形足,诊断,&,鉴别诊断,多发性硬化有缓解,-,复发病史,CNS,多数病变体征,39,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,维生素,E,缺乏可引起共济失调,应查血清维生素,E,水平,共济失调,-,毛细血管扩张症,儿童期起病,小脑性共济失调,特征性结合膜毛细血管扩张,40,治疗,Friedreich,型共济失调,(FRDA),无特效治疗,轻症可支持疗法,&,功能训练,矫形,(,肌腱切断,),术可纠正足畸形,41,5,年内不能独立行走,1020,年卧床不起,平均患病期约,25,年,平均死亡年龄约,35,岁,心肌病是常见死因,预后,42,二、脊髓小脑性共济失调,Spinocerebellar Ataxia, SCA,43,二、脊髓小脑性共济失调,(Spinocerebellar ataxia, SCA),遗传性共济失调的主要类型,成年期发病,常染色体显性遗传,共济失调,遗传早现,-,连续数代发病年龄提前,&,病情加重,包括,SCA1-21,本病共同特征,44,Harding,根据是否伴,眼肌麻痹,锥体外系症状,视网膜色素变性,分为三型：,ADCA,型,型,型,(,表,18-1),为临床,&,基因诊断提供线索,SCA,发病,及,种族有关,SCA1-2,意大利,英国多见,SCA3,中国,德国,葡萄牙常见,脊髓小脑性共济失调,(SCA),45,病因,&,发病机制,特征性基因缺陷,CAG,三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道,常染色体显性遗传,具有遗传异质性,该通道位于功能不明蛋白,(ataxins)&,神经末梢,P/Q,型钙通道,1A,亚单位上,脊髓小脑性共济失调,(SCA),46,CTG,三核苷酸,(SCA8),&ATTCT,五核苷酸,(SCA10),重复序列扩增,其他突变,扩增片断大小,及,疾病严重性有关,发病年龄愈小,病情愈重,病因,&,发病机制,47,病因,&,发病机制,影响细胞核的功能,SCAs,基因突变改变蛋白性质,48,病因,&,发病机制,SCA,亚型基因位于不同的染色体,该蛋白位于细胞核,CAG,突变在,8,号外显子,扩增拷贝数,4083(,正常为,638),SCA1,基因,-,染色体,6q22-23,基因组跨度,450Kb,cDNA,长,11Kb,含,9,个外显子,编码,816,个氨基酸残基的,ataxia-1,蛋白,49,基因位于,14q24.3-32,至少含,4,个外显子,编码,960,个,氨基酸残基的,ataxia-3,蛋白,CAG,突变位于,4,号外显子,扩增拷贝数,6189,(,正常,1241),病因,&,发病机制,SCA,基因突变机制相同,各亚型表现雷同,但有差异,伴眼肌麻痹,视网膜色素变性,除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能参,及,发病,SCA3(MJD)-,我国最常见,SCA,亚型,50,各亚型特点,SCA1-,小脑,脑干神经元丢失,脊髓小脑束,&,后索受损,黑质,基底节,脊髓前角细胞很少受累,SCA2-,下橄榄核,脑桥,小脑损害重,SCA3-,脑桥,脊髓小脑束损害,SCA7-,视网膜神经细胞变性,病理,SCA,共同病理改变,-,小脑,脑干,脊髓变性,&,萎缩,脊髓小脑性共济失调,(SCA),51,脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病,各亚型症状相似,交替重叠,SCA,典型表现遗传早现现象,-,同一家系发病,年龄逐代提前,症状逐代加重,SCA,临床表现,要点提示,52,走路摇晃,突然跌倒,讲话含糊不清,双手笨拙,意向性震颤,眼球震颤,痴呆,远端肌萎缩,临床表现,1. SCA,共同症状,体征,3040,岁隐袭起病,缓慢进展,也有儿童期,& 70,岁起病,肌张力障碍,腱反射亢进,病理征,痉挛步态,音叉振动觉,&,本体觉丧失,通常起病后,1020,年不能行走,首发症状,检查,53,眼肌麻痹,上视不能,临床表现,2.,各亚型特点,上肢腱反射减弱,消失,眼球慢扫视运动明显,肌萎缩,面肌,&,舌肌纤颤,眼睑退缩形成凸眼,发音困难,纯小脑征,&,癫痫发作,进展极慢,症状轻,早期大腿肌痉挛,下视震颤,复视,位置性眩晕,视力减退,&,丧失,视网膜色素变性,心脏损害,SCA1,SCA3,SCA2,SCA7,SCA10,SCA6,SCA5,SCA8,54,辅助检查,2. PCR,分析可确诊,SCA&,区分亚型,外周血,WBC,检测基因,CAG,扩增,发现基因缺陷,图,18-1 CT,显示脊髓,小脑性共济失调患者,小脑,&,脑干萎缩,1. CT&MRI-,小脑明显萎缩,或见脑干萎缩,(,图,18-1),脑干诱发电位,-,可异常,EMG-,周围神经损害,CSF-,正常,脊髓小脑性共济失调,(SCA),55,1.,诊断,临床确诊,根据典型共同症状,(,共济失调,构音障碍,锥体束征,),伴眼肌麻痹,锥体外系症状,视网膜色素变性,MRI-,小脑,脑干萎缩,排除累及小脑,&,脑干变性病,诊断,&,鉴别诊断,仅根据各亚型特征性,症状,体征确诊不准确,(SCA7,除外,),用,PCR,基因诊断,判定亚型,&,CAG,扩增次数,脊髓小脑性共济失调,(SCA),56,2.,鉴别诊断,不典型病例需,及,多发性硬化,&CJD,引起的,共济失调鉴别,诊断,&,鉴别诊断,脊髓小脑性共济失调,(SCA),57,治疗,本病无特异疗法,对症治疗,缓解症状,药物,左旋多巴,-,缓解强直,毒扁豆碱,&,胞二磷胆碱,促进乙酰胆碱合成,氯苯胺丁酸,(baclofen)-,减轻痉挛,金刚烷胺,-,改善共济失调,氯硝安定,-,共济失调伴肌阵挛,可试用,ATP,辅酶,A,肌苷,V.B,族,手术治疗,:,视丘毁损术,康复训练,物理治疗,&,辅助行走器械,遗传咨询,脊髓小脑性共济失调,(SCA),58,第三节 遗传性痉挛性截,Hereditary Spastic Paraplegia, HSP,59,概念,以双下肢进行性肌张力增高,肌无力,剪刀步态,为特征的综合征,Seeligmuller(1874),首先报道,人群患病率,210/10,万,遗传性痉挛性截痪,(HSP),60,1.,病因,病因,&,病理,HSP,具有高度遗传异质性,已发现,20,个基因位点,依次命名,SPG1SPG20,有,5,个基因已被克隆,61,1.,病因,常染色体显性遗传,及,染色体,2p8q14q15q,有关,SPG4,致病基因,-2p21-24,是,CAG,重复动态突变,蛋白产物,spastin,蛋白引起长轴微管细胞骨架调,控受损最常见,与痴呆有关,病因,&,病理,62,1.,病因,常染色体隐性遗传,及,8p15q,和,16q,有关, 15q,最,常见,SPG5SPG7,和,Sjgren-Larsson,综合征分别定位,于,8p12-1316q24.317p11.2,SPG5,基因产物,-paraplegin,Sjgren-Larsson,综合征基因产物,-FALDH,SPG5,为基因缺失,&,插入突变,病因,&,病理,63,1.,病因,X,连锁隐性遗传少见,SPG1,致病基因,-Xq28,基因产物,-,细胞粘附分子,L1(CAM-L1),致病突变,-,点突变,& 32628,号外显子小缺失,SPG2,致病基因,-Xq21-22,基因产物,-,含脂质蛋白,(PLP),5,种致病点突变,(His139Tyr, Trp144Term, Ser169Phe,Ile186Thr, Phe236Ser),病因,&,病理,64,2.,病理,仅有少量病理研究,皮质脊髓侧束变性, 胸髓较重,皮质脊髓前束脊髓小脑束薄束不同程度病变,脊髓前角基底节小脑脑干视神经受累,肌活检可见SPG7患者(paraplegin基因突变),蓬毛样红纤维(RRF),病因,&,病理,65,临床表现,多见,仅有痉挛性截瘫,病初双下肢僵硬,易跌倒,上楼困难,剪刀步态,双下肢肌张力增高,腱反射亢进,病理征,(+),儿童期起病可见弓形足,伴腓肠肌缩短,(,假性挛缩,),患儿只能用足尖走路,双腿发育落后而细,随病情进展,双上肢出现锥体束征,双手笨拙,感觉,自主神经功能正常,儿童,&,青春期发病,男性略多,主要特征,:,缓慢进行性双下肢痉挛性无力,.,分两型,:,1.,单纯型,66,临床表现,痉挛性截瘫伴其他损害构成各种综合征,3040岁出现脊髓小脑共济失调双腿痉挛性肌无力,可有双下肢远端深感觉减退,伴视神经萎缩复视水平性眼震侧向&垂直注视受限,构音障碍等,颇似MS, 可在一个家族几代中出现,可伴锥体外系症状, 如四肢僵硬面无表情前冲步态,不自主运动等,HSP,伴脊髓小脑,&,眼部症状,(Ferguson-Critchley,综合征,),2.,变异型,67,静止性震颤,帕金森样肌强直,肌张力减低性舌运动,手足徐动症,临床表现,(2) HSP,伴锥体外系体征,帕金森综合征伴痉挛性无力,&,锥体束征最常见,2.,变异型,68,完全型常于,20,岁前死亡,顿挫型寿命可正常,仅视力轻度下降,临床表现,(3) HSP,伴视神经萎缩,(Behr,综合征,),常合并小脑体征,称视神经萎缩,-,共济失调综合征,常染色体隐性遗传,10,岁前视力逐渐下降,眼底视乳头颞侧苍白,乳,头黄斑束萎缩,合并双下肢痉挛,腭裂,言语不清,远端肌萎缩,畸形足,共济失调,&,脑积水等,2.,变异型,69,约,25,岁发病,痉挛性无力,伴双手,&,腿部小肌肉进行性萎缩,精神发育迟滞,中心性视网膜变性,临床表现,(4) HSP,伴黄斑变性,(Kjellin,综合征,),合并眼肌麻痹称为,Barnard-Scholz,综合征,2.,变异型,70,幼儿期或生后发病,颈,腋窝,肘窝,下腹部,腹股沟皮肤弥漫性潮红,&,增厚角化脱屑,暗红色鳞廯,痉挛性截瘫,四肢瘫,(,下肢重,),临床表现,(5) HSP,伴精神发育迟滞或痴呆,又称鱼鳞廯样红皮症,-,痉挛性截瘫,-,精神发育迟滞,(Sjgren-Larsson),综合征,(,常染色体隐性遗传,),2.,变异型,71,常伴假性球麻痹,癫痫大发作,&,小发作,手足徐动,轻,重度精神发育迟滞,1/3,的病例视网膜黄斑色素变性视力障碍,视神经萎缩,&,视神经炎,(,但不失明,),身材矮小,牙釉质发育不全,指,(,趾,),生长不整齐,临床表现,(5) HSP,伴精神发育迟滞或痴呆,Sjgren-Larsson,综合征,预后不良,多在发病不久死亡,罕有存活至儿童期,2.,变异型,72,感觉运动性多发性神经病,伴皮质脊髓束体征,儿童,&,青少年期起病,成年早期不能行走时病变停止进展,临床表现,(6) HSP,伴多发性神经病,腓肠神经活检,-,典型增生性多发性神经病,2.,变异型,73,常染色体隐性遗传,儿童早期发病,手部肌萎缩,继之下肢痉挛,&,挛缩,身材短小,轻度小脑症状,手指徐动,&,耳聋等,临床表现,(7) HSP,伴远端肌萎缩,(Tyorer,综合征,),部分病例不自主苦笑,构音障碍,2030,岁仍不能走路,2.,变异型,74,1120,岁发病,.,症状,:,爆发性语言,面具脸,手足徐动,共济失调等,临床表现,(8) HSP,伴早老性痴呆,(Mast,综合征,),2.,变异型,75,多在幼儿发病,表现,:,痉挛性截瘫,共济失调,智力低下,二尖瓣脱垂,双手肌萎缩,尿失禁等,临床表现,(9) Charlevoix-Sageunay,综合征,2.,变异型,76,1.,诊断,根据家族史,儿童期,(,少数,2030,岁,),发病,缓慢进行性痉挛性截瘫,剪刀步态,伴视神经萎缩,锥体外系症状,共济失调,肌萎缩,痴呆,皮肤病变等,诊断,&,鉴别诊断,77,2.,鉴别诊断,本病须,及,下列疾病鉴别,Arnold-Chiari,畸形,颈椎病,多发性硬化,脑性瘫痪,遗传性运动神经元病等,诊断,&,鉴别诊断,78,本病主要采取对症治疗,可减轻症状,左旋多巴,巴氯芬,理疗,&,适当运动也有帮助,治疗,79,第四节 腓骨肌萎缩症,Charcot-Marie-Tooth Disease,80,根据基因定位,CMT1,型分,1A, 1B, 1C,三个亚型,CMT2,型分,2A, 2B, 2C, 2D, 2E,五个亚型,(CMT1A,型最常见,),一组临床表型相同的遗传异质性疾病,CharcotMarie & Tooth(1886),首先报道,遗传性周围神经病最常见类型,发病率,1/2 500,根据神经传导速度,(NCV),分为,脱髓鞘,(CMT1),型,(NCV,38cm/s),神经元,(CMT2),型,(NCV,正常,),概念,81,CMT1,型,CMT2,型,-,常染色体显性遗传,可有散发病例, CMT1A,致病基因,: 17p11.2-12,编码周围神经髓鞘蛋白,22(PMP22),PMP22,基因重复突变过度表达,PMP22,蛋白,增加,PMP22,基因点突变异常,PMP22,蛋白致病,病因,&,发病机制,82, CMT2,型,CMT2A,基因,-1p35-36,CMT2B-3q13-22,CMT2C-5q,CMT2D-7p14,CMT2E-8p21,CMT,也有,X-,连锁显性,(CMTX)&,常染色体隐性,(CMT4),病因,&,发病机制,CMT1,型,CMT2,型,-,常染色体显性遗传,可有散发病例,83,CMT 1,型,神经纤维对称性节段性脱髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann,细胞增生“洋葱头”样结构运动,感觉,NCV,周围神经轴索,&,髓鞘受累,远端重于近端,病理,84,CMT 2,型,轴突变性不损伤感觉神经元,MCV, SCV,改变不明显,肌肉簇状萎缩,病理,85,病程缓慢,病情长期稳定,部分病人虽有基因突变,但不出现肌无力,肌萎缩,仅有弓形足,NCV,甚至,无临床症状,1. CMT 1(,脱髓鞘,),型, 10,岁以内发病,慢性进展性病程,周围神经对称,进行性变性足,&,下肢远端肌无力,肌萎缩,数字,X,线,(CX),检查,:,内翻马蹄足,&,爪形足畸形,数月,数年波及手肌,前臂肌,伴,不伴感觉缺失,常伴脊柱侧弯,垂足,跨阈步态,临床表现,86,深浅感觉减退,手套,袜子样分布,自主神经功能障碍,&,营养障碍,半数病例可触及神经变粗,脑神经通常不受累,检查,小腿,&,大腿下,1/3,肌萎缩,形似“鹤腿”,倒立香槟酒瓶,手肌萎缩爪形手,腱反射减低,消失,临床表现,87,CSF-Pr,正常,轻度增高,运动,NCV,38m/s,以下,(,正常,50m/s),肌活检,-,神经源性肌萎缩,神经活检,-,周围神经脱髓鞘,&,Schwann,细胞增生“洋葱头”样结构,临床表现,88,症状,&,部位类似,CMT 1,型,程度较轻,临床表现,2. CMT 2(,轴索,),型,发病晚,成年始出现肌萎缩,运动,NCV,正常,CSF-Pr,正常,轻度增高,神经活检,-,轴突变性,89,1.,诊断,常有家族史,儿童,&,青春期缓慢进展的对称性双下肢肌无力,“,鹤腿”,垂足,弓形足,&,脊柱侧弯,腱反射减弱,&,消失,伴感觉障碍,运动,NCV,神经活检,脱髓鞘,& Schwann,细胞增生,检测,PMP22,基因重复,诊断,&,鉴别诊断,90, CMT1,型,约,12,岁发病,MCV,显著,基因诊断,17,号染色体短臂,(17p11.2-12)1.5Mb,长片段,(,包含,PMP22,基因重复,),或,PMP22,基因点突变,(1A), CMT2,型,约,25,岁发病,MCV,正常,1,号染色体短臂,(1p35-36),基因突变,(2A),1.,诊断,诊断,&,鉴别诊断,91,2.,鉴别诊断,远端型肌营养不良,四肢远端逐渐向上发展的肌无力,&,肌萎缩,成年起病,肌源性损害,EMG,MCV,正常,远端型脊肌萎缩症,肌萎缩分布,&,病程颇似,CMT2,EMG,证实前角损害,诊断,&,鉴别诊断,92,儿童期起病,缓慢进展,腓骨肌萎缩,弓形足,脊柱侧凸,四肢腱反射减弱,&,消失,MCV ,共济失调,(,站立不稳,步态蹒跚,手震颤,),遗传性共济失调伴肌萎缩,(hereditary ataxia with muscular atrophy),又称,Roussy-Lvy,综合征,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,93,进展相对较快,CSF-Pr,泼尼松治疗有效,慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病,2.,鉴别诊断,诊断,&,鉴别诊断,94,预防,-,基因诊断确定先证者基因型,胎儿绒毛,羊水,脐带血分析胎儿基因型,产前诊断,&,终止妊娠,治疗,&,预防,本病无特殊疗法,对症,&,支持疗法,垂足,&,足畸形,-,穿矫型鞋,病程进展缓慢,大多数患者存活数十年,95,第五节 神经皮肤综合征,Nerve Skin Syndrome,96,外胚层的器官发育异常所致,病变累及神经系统,皮肤,眼,也累及中胚层,内胚层器官,如心,肺,骨,肾,胃肠等,概念,临床特点,多系统,多器官受损,常见,神经纤维瘤病,脑面血管瘤病,结节性硬化症,神经皮肤综合征,(Nerve Skin Syndrome),97,一、神经纤维瘤病,Neurofibromatosis, NF,98,一、神经纤维瘤病,(Neurofibromatosis, NF),常染色体显性遗传,基因缺陷使神经嵴细胞发育异常,导致多系统损害,根据临床表现,&,基因定位分为,神经纤维瘤病,型,(NF) &,型,(NF),概念,99,von Recklinghausen(1882),首次描述,主要特征,皮肤牛奶咖啡斑,周围神经多发性神经纤维瘤,外显率高,基因,17q11.2,患病率,3/10,万,又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病,基因,-22q,NF,NF,一、神经纤维瘤病,(NF),100,1.,病因,NF,基因组跨度,350Kb,cDNA,长,11Kb,含,59,个外显子,病因,&,病理,NF,基因缺失突变引起,Schwann,细胞瘤,&,脑膜瘤,编码,2 818,个氨基酸,组成,327kD,的神经纤维瘤,蛋白,(neutofibronin),分布在神经元,NF,基因,-,肿瘤抑制基因,发生易位,缺失,重排,点突变时,肿瘤抑制功能丧失而致病,101,2.,病理,好发于周围神经远端,脊神经根,(,马尾,),脑神经多见,-,听,N,视,N,三叉,N,脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤,颅内肿瘤常见胶质细胞瘤,肿瘤大小不等,梭性细胞排列,胞核似栅栏状,皮肤,皮下神经纤维瘤,病因,&,病理,主要特点,:,外胚层神经组织发育不良,过度增生,&,肿瘤形成,NF,神经纤维瘤,102,2.,病理,病因,&,病理,主要特点,外胚层神经组织发育不良,过度增生,&,肿瘤形成,多见,双侧听神经瘤,多发性脑膜瘤,瘤细胞排列松散,常见巨核细胞,NF,神经纤维瘤,103,多数出生时可见,形状大小不一,边缘不整,不凸出皮面,好发躯干非暴露部位,临床表现,1.,皮肤症状,皮肤牛奶咖啡斑,颇有诊断价值,青春期前,5mm(6,个,),青春期后,15mm,全身,&,腋窝雀斑也是特征,104,大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤,位于中线提示脊髓肿瘤,临床表现,1.,皮肤症状,色素沉着,105,软瘤固定,有蒂,柔软有弹性,皮神经的神经纤维瘤似,珠样结节,可移动,引起疼痛,压痛,放射痛,感觉异常,.,临床表现,1.,皮肤症状,儿童期发病,分布躯干,&,面部皮肤,也见于四肢,粉红色,数目不定,(,可达数千,),大小不等,(,多芝麻,绿豆至柑桔大,),质软,皮肤纤维瘤,&,纤维软瘤,丛状神经纤维瘤位于神经干,&,分支,常伴皮肤,&,皮下,组织增生局部,&,肢体弥漫性肥大,(,神经纤维瘤性象,皮病,),106,听神经瘤最常见,双侧听神经瘤,-NF,主要特征,常合并脑膜脊膜瘤,多发性脑膜瘤,神经胶质瘤,脑室管膜瘤,脑膜膨出,&,脑积水,脊神经后根神经鞘瘤,临床表现,2.,神经症状,约,50%,的患者发生,中枢,&,周围神经肿瘤压迫,胶质细胞增生,血管增生,骨骼畸形,颅内肿瘤,视神经,三叉神经,后组脑神经均可发生,少数病例智能减退,记忆障碍,&,痫性发作等,107,脊髓任何平面均可发生单个,&,多个神经纤维瘤,脊膜瘤,可合并脊柱畸形,脊髓膨出,脊髓空洞症等,临床表现,2.,神经症状,椎管内肿瘤,108,周围神经均可累及,马尾好发,肿瘤呈串珠状沿神经干分布,一般无明显症状,如突然长大,&,剧烈疼痛可能,为恶变,临床表现,周围神经肿瘤,2.,神经症状,109,眼底可见灰白色肿瘤,视乳头前凸,视神经胶质瘤可致突眼,&,视力丧失,临床表现,3.,眼部症状,裂隙灯可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节,-,错构瘤,也称,Lisch,结节,可随年龄增大而增多,是,NF,特有表现,上睑可见纤维软瘤,&,丛状神经纤维瘤,眼眶可扪及肿块,&,突眼搏动,110,常见脊柱侧突,前突,后凸畸形,颅骨不对称,缺损,凹陷,肿瘤直接压迫骨骼改变,听神经瘤内听道扩大,脊神经瘤椎间孔扩大,骨质破坏,长骨,面骨,胸骨过度生长,长骨骨质增生,常见骨干弯曲,&,假关节形成,临床表现,4.,先天性骨发育异常,肾上腺,心,肺,消化道,纵隔等均可发生肿瘤,111,BAEP,诊断听神经瘤,辅助检查,X,线平片可见骨骼畸形,椎管造影,CTMRI,发现,CNS,肿瘤,基因分析确定,NF& NF,突变类型,112,1.,诊断,6,个或,6,个牛奶咖啡斑,青春期前最大直径,5mm,青春期后,15mm,腋窝,&,腹股沟区雀斑,诊断,&,鉴别诊断, NF,诊断标准,(,美国,NIH, 1987),2,个,&2,个神经纤维瘤,丛状神经纤维瘤,一级亲属中有,NF,患者, 2 & 2,个,Lisch,结节,骨损害,113,1.,诊断,影像学确诊双侧听神经瘤,一级亲属患,NF,伴一侧听神经瘤,或伴神经纤维瘤,脑脊膜瘤,胶质瘤,& Schwann,细胞瘤中的,2,种,青少年后囊下晶状体混浊, NF,诊断标准,(,美国,NIH, 1987),诊断,&,鉴别诊断,114,2.,鉴别诊断,结节性硬化,脊髓空洞症,骨纤维结构不良综合征,局部软组织蔓状血管瘤,诊断,&,鉴别诊断,115,目前无特效治疗,颅内,&,椎管内肿瘤可手术治疗,(,听神经瘤,视神经瘤,),部分患者可放疗,癫痫发作须用抗痫药,治疗,116,二、结节性硬化症,Tuberous Sclerosis,117,二、结节性硬化症,(Tuberous Sclerosis),又称,Bourneville,病,临床特征,-,面部皮肤血管痣,癫痫发作,智能减退,发病率为,1/10,万,患病率为,5/10,万,男女之比约为,2:1,118,1.,病因,常染色体显性遗传,常见散发病例,基因,-9q34 16p13.3,病因,&,病理,为肿瘤抑制基因,基因产物分别为,Hamartin,和,tuberin,均调节,细胞生长,119,2.,病理,皮脂腺瘤由皮肤神经末梢,增生结缔组织,&,血管,组成,视网膜可发生胶质瘤,神经节细胞瘤,心,肾,肺,&,肝脏等也可发生肿瘤,病因,&,病理,大脑皮质,白质,基底节,室管膜下神经胶质增生性,硬化结节,常伴钙质沉积,可出现异位症,&,血管增生,硬化结节突入脑室内,形成 “烛泪”影像征,阻塞室间孔,第三脑室脑积水,& ICP,120,85%,患者生后有,(3,个,)1mm,树叶形色素脱失斑,沿躯干四肢分布,临床表现,1.,皮肤损害,特征症状,:,口鼻三角区对称的蝶形分布皮脂腺瘤,淡红,红褐色,针尖,蚕豆大,坚硬蜡样丘疹,约,90% 4,岁前出现,随年龄而增大,青春期后融合成片,前额多见,上唇很少,121,约,20%,患者,10,岁后,腰骶区灰褐色粗糙鲨鱼皮斑,略高于皮肤,(,结缔组织增生,),可见牛奶咖啡斑,甲床下纤维瘤,神经纤维瘤等,1.,皮肤损害,临床表现,122,癫痫,:,发生率,70%90%,开始为婴儿痉挛症,伴皮肤色素脱失,-,可诊断结节性硬化症,后转为全面性,简单部分性,复杂部分性发作,频繁发作者多有性格改变,(,违拗,固执,&,呆滞,),2.,神经系统损害,临床表现,123,智能减退,进行性加重,几乎都有癫痫发作,常伴情绪不稳,行为幼稚,易冲动,&,思维紊乱等,少数病人伴神经系统体征,(ICP,单瘫,偏瘫,锥体外系症状,),临床表现,2.,神经系统损害,124,50%,患者,-,视网膜,&,视神经胶质瘤,眼底检查,:,视乳头附近多个虫卵样钙化结节,&,视网,膜周边黄白色环状损害,易误诊视乳头水肿,&,假性视乳头炎,3.,眼部症状,4.,内脏损害,常见肾肿瘤,&,囊肿,其次心脏横纹肌瘤,肺癌,&,甲状腺癌等,临床表现,125,蛋白尿,&,镜下血尿,-,肾损害,辅助检查, CSF,正常,头颅平片,-,脑内结节性钙化,&,巨脑回压迹,CT-,侧脑室结节,&,钙化,(,皮层,&,小脑结节,可确诊,), EEG-,高波幅失律,&,各种痫性波,126,伴肾脏,&,其他内脏肿瘤, EEG,异常有助于诊断,1.,诊断,诊断,&,鉴别诊断,临床诊断标准,常染色体显性遗传家族史,典型皮脂腺瘤,3,个色素脱失斑,癫痫发作,(,包括婴儿痉挛,),智能减退,CT,发现颅内钙化灶,&,室管膜下结节可确诊,127,2.,鉴别诊断,神经纤维瘤病,(,也可累及皮肤,神经系统,&,视网膜,),诊断,&,鉴别诊断,128,控制癫痫发作,婴儿痉挛可用,ACTH,治疗,脱水剂降,ICP,CSF,循环受阻,-,手术治疗,面部皮脂腺瘤可行整容术,治疗,本病无特异性疗法,对症治疗,129,三、脑面血管瘤病,Encephalofacial Angiomatosis,130,三、脑面血管瘤病,(Encephalofacial angiomatosis),一侧面部三叉神经分布区不规则血管斑痣,对侧偏瘫,偏身萎缩,青光眼,癫痫发作,智能减退,Sturge-Weber,综合征,多为,-,散发病例,部分,-,常染色体,显性,&,隐性遗传,特征,概念,131,病变,:,软脑膜血管瘤,&,毛细血管畸形,静脉内皮细胞增生,脑膜增厚,常见于面部血管痣同侧枕叶,也见于颞叶,顶叶,整个大脑半球,脑面血管瘤病,镜下,:,神经元丧失,胶质细胞增生,&,钙质沉着,特征,:,血管瘤下脑皮层萎缩,&,钙化,病理,132,红葡萄酒色扁平血管痣,(,出生即见,),沿三叉神经第,支范围分布,可波及第,支,严重者蔓延至对侧面,颈部,躯干,少数见于口腔粘膜,临床表现,1.,皮肤改变,血管痣边缘清楚,略高出皮肤,压之不褪色,累及前额,上睑可伴青光眼,&,神经系统并发症,仅累及三叉神经第,&,第,支神经症状少见,133,常见癫痫发作,可伴,Todd,麻痹,发生于,1,岁左右,抗癫痫药难于控制,随年龄增大常有智能减退,2.,神经系统症状,脑面血管瘤对侧可出现偏瘫,&,偏身萎缩,临床表现,134,30%,的患者伴青光眼,&,突眼,(,突眼因产前眼内,压过高所致,),枕叶受损对侧同向性偏盲,先天性异常,如虹膜缺损,&,晶状体混浊,3.,眼部症状,临床表现,135,EEG:,受累半球波幅低,波减少,及,颅内钙化程度一致,可见痫性波,辅助检查,2,岁后头颅,X,线平片,:,及,脑回一致的特征性双轨状钙化,CT:,钙化,&,单侧脑萎缩, MRIPETSPECT,显示软脑膜,血管瘤,DSA:,毛细血管,&,静脉异常,受累半球表面毛细血管,增生,静脉显著减少,上矢状窦发育不良等,136,面部典型红葡萄酒色扁平血管瘤,伴癫痫,青光眼,突眼,对侧偏瘫,&,偏身萎缩等,其中之一即可诊断,头颅,X,线平片,及,脑回一致的双轨状钙化,CTMRI:,脑萎缩,&,脑膜血管瘤,诊断,137,癫痫,-,抗痫药控制,面部血管瘤,-,行整容术,激光治疗,青光眼,&,突眼,-,手术治疗,部分病人可行脑叶,脑半球切除术,偏瘫病人可康复治疗,治疗,138,Thanks,！,139,