不同种类的ACEI临床应用特点-余振球

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,不同种类的,ACEI,临床应用特点,首都医科大学附属北京安贞医院,高血压科余振球,血管紧张素转化酶抑制剂（,ACEI）,是治疗高血压和心力衰竭有一定特点的重要药物。自从1965年，,Ferreira,从毒蛇（,Bothrops jararaca,）,毒液分离出一种最初认为具有抑制激肽酶和加强缓激肽作用，随后又被证实也具有抑制,ACE,作用的肽类物质以来，,ACEI,在世界范围内得到了极大的研究、发展和应用，是当今世界上研究开发、应用销售增长最快的一类心血管药。,ACEI,作为治疗高血压的一线药物，可用于治疗轻度至重度的各型高血压，对于高血压合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、肾功能不全并蛋白尿等情况，,ACEI,是首选药物。,JNC7,明确提出，唯有,ACEI,是拥有全部6个强适应症（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防卒中复发）的抗高血压药。,血管紧张素转化酶抑制剂的作用机制,ACEI,通过与,ACE,的多个活性部位结合抑制,ACE,的活性。,ACEI,对循环和组织的,AngII,的生成都有抑制作用。通过抑制,AngII,的生成，产生以下效应：,扩张血管，降低外周血管阻力；,AngII,水平降低，对交感缩血管纤维末梢作用降低，去甲肾上腺素的释放减少，直接作用与中枢神经系统，抑制交感活性；,抑制和逆转心血管重塑；,抗动脉粥样硬化作用，抑制粥样斑块的形成，稳定斑块，改善血管内皮功能，降低,PAI,的活性，维持正常的纤维溶解平衡，抑制血管内血栓形成；,减少醛固酮合成，水钠潴留作用减弱，减轻心脏负荷；同时减轻醛固酮对心血管系统的不良影响；,减少尿蛋白排泄，减轻间质纤维化，延缓肾功能恶化。,强适应证,-,只有,ACEI,拥有全部6个强适应证,JAMA. 2003; 289: 2560-2572,醛固酮拮抗剂,强适应症,利尿剂,受体阻滞剂,ACEI,ARB,CCB,心力衰竭,心肌梗死后,冠心病高危因素,糖尿病,慢性肾病,预防中风复发,一、血管紧张素转换酶抑制剂分类,各种,ACEI,的共同基本作用是与,ACE,的活性部位,Zn2+,结合，使之失活。其分类如下：,1根据化学结构可分为：,(1)巯基类：卡托普利、阿拉普利等；,(2)羧基类：依那普利、贝那普利等；,(3),磷酸基类：福辛普利、雷米普利等；,(4)异羟肟基类：伊屈普利。,2根据药代动力学可分为,（1）经肾通道排泄：,（2）经肝肾双通道排泄：,3根据,ACEI,在血浆、组织中的相对亲和力可分为,（1）高亲和力,（2）低亲和力,各类,ACEI,在血浆、组织中的相对亲和力比较图所示：,喹那普利,贝那普利,雷米普利,培垛普利,赖诺普利,依那普利,福辛普利,卡托普利,高,低,Dzau,VJ. et al. Am J,Cardiol,2001;88(,suppl,):1-20,羧基,ACEI,的组织亲和力较高,其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高,巯基和膦酸基,ACEI,的组织亲和力较低,各种,ACEI,的组织亲和力,用于临床的主要,ACEI,的特点,名称 化学类别,Icso,(,nmol,/L),作用时间(,h),排泄,卡托普利 ,SH23-35 612,肾,依那普利,COOR1.0-4.51824,肾,阿拉普利,SR,24,肾,西拉普利,COOR1.93,24+,肾,地拉普利,COOR40,1624,肾,贝那普利,COOR2.0,24,肾肝,福辛普利,POOR11-16,24,肾肝,赖诺普利,COOH1.724,肾,莫昔普利,COOR1.1-2.61218,肾,培哚普利,COOR2.41824,肾,喹那普利,COOR3.0 24,肾肝,雷米普利,COOR1.5-4.224,肾,螺普利,COOR0.81,24,肾肝,群多普利,COOR 24,肾肝,左芬普利,SR8.0 1824,肾肝,各类,ACEI,特点,一、降压特点,二、组织亲和力,三、排泄途径,四、靶器官的保护,五、咳嗽方面,六、临床应用,依那普,利（,E）,单用和与利尿剂联用降压作用的比较,（随机双盲法）,文献 高血压严重度剂量血压下降值 有效率相对效力,（人数）（,mg/,天）（,mmHg）（%）,（,用药时间）,HCTZ,轻或中度,E20-4015/11 22,Viet(1984) （455）HCTZ50-100,20/13 42 E+HCTZE,E+HCTZ33/21 80,（8,周）,Rosenthal et al. E20-40 24/14,(1990),轻或中度,HCTZ12.5-25 18/16 E+HCTZE,（69）E+HCTZ 29/20,（8,周）,E20-40 13/3 47,Vaisse,at al.,中或重度,HCTZ12.5-25 17/11 47 E+HCTZE (1991) （146）E+HCTZ 30/17,67HCTZ,（8,周）,E10-40 14/12 71,Label et al.,轻或中度,HCTZ25-100 15/11 61,E=HCTZ,(1991) (193) （8,周）,*,血压（收缩压/舒张压）平均下降值（卧、坐、立位相似），与给药前相比。,*有效率指舒张压下降到,90,mmHg。,依那普利（,E）,与,B,受体阻滞剂降压疗效比较,（随机双盲平行试验）,文献 高血压严重度剂量血压下降值 有效率 相对备注,（人数）（,mg/,天）（,mmHg）（%）,效力,（用药时间）,Alenlol,(A),中或重度,E20-4020/19 E,A,加,HCTZ,Gabriel et al. （176） A50-100 16/19 E67%,(1985) （16,周）,A 62%,Sleiner,et al,轻或中度,E10-4013/11 E,=A,单用,(1990)（172）,A50-100 13/12,（5-8,周）,Webster et al.,轻或中度,E20-40 49/25 76,E,A,加,HCTZ,(1986),（80） A50-100 32/21 79,E67%,（10周）,Z 62%,各种,ACEI,降压疗效的比较,（随机双盲法平行试验）,文献 高血压严重度剂量,（,mg/,天） 血压平均下降 有效率相对 备注,（病例数） （用药时间,） （,mmHg）,（%）,效力,Benazepril,(B),轻或中度,E20 19/14,79 BE,3,周时有的,Bellatt,at al.(1990) （117） B10,17/16 78,患者加,HCTZ,Captopril,(C),轻或中度,E10-20,19/14 79,E=C,加,HCTZ,Caranin,(1986) （135）C50-100 17/16 78E20%,（12,周）,C23%,E20-40,Steiner et al.,轻或中度,C50-20013/11 EC,单用,(1990) (149) (5-8,周) 9/8,文献 高血压严重度剂量（,mg/,天） 血压平均下降 有效率相对 备注,（病例数） （用药时间） （,mmHg） （%）,效力,E10-40,Rumboldt,et al.,中或重度,C50-10037/26 100 E=DE66%,(1988)（69）（9,周） 29/21 97,D80%,E10-20,E5-40 21/16 98 E=L ACEI,单用,Lisinopril,(L),轻或中度,L10-40 24/17 96,Espinels,et al. (97） (6,周),E10-40,Quinapril,(Q),轻或中,度,Q10-40 24/16 80 E=Q,加,HCTZ,Taylor (258) (28,周),17/14 90,E7%,(1989)Q9%,Ramipril,(R),轻或中度,E10-20 18/13 73 E=R,加,Piretenide,Zabludowskl,（174）R5-10 18/13 76 E17%,et al.(1989),（12,周）,R18%,主要,ACEI,谷峰比值,药物谷：峰（%）,贝那普,利45-88,卡托普利40-53,喹那普利60-63,依那普利50-80,赖诺普利50-80,培哚普利 30,群多普利50-100,福辛普利 50,上图为未治疗时血压 中图为晚上服福辛普利下图改为早晨服药，血压平稳。,预防肾脏和血管晚期疾病的干预研究,P,revention of,RE,nal,and,V,ascular,EN,dstage,D,isease,I,ntervention,T,rial,PREVEND IT,研究,组代表：,F.W.,Asselbergs,and W.H. van,Gilst,PREVEND IT,背景,微量蛋白尿和高危心脏病患者的发病率和死亡率有关,ACE,抑制剂和他汀类药物被证明能降低这些人群的微量蛋白尿和心血管的危险性,至今没有一项针对低危险人群进行的，使用,ACE,抑制剂和他汀类药物降低微量蛋白尿和临床事件的干预试验,蛋白尿的治疗效果,尿蛋白,(%),福辛普利,-31.43*,-29.5*,0,-10,-20,-30,3,月,4年,*p0.001,主要终点：无事件生存,福辛普利,无事件生存率,1.00,0.95,0.90,RRR 44%*,随访,(月),福辛普利,N=425,安慰剂,N=429,010 20 30 40,*风险比,0.56(0.30至1.04),p=0.07,风险比,0.53(0.28至0.995),p0.05。,调整基线特征的差别,单项终点：福辛普利,安慰剂,(,n=429),福辛普利,(,n=425),心血管疾病死亡率,因心血管疾病而住院的发生率,MI/,心肌梗塞,心衰,周围血管病变,3(0.7%),10(2.3%),2(0.5%),2(0.5%),3,(0.7%,）,10(2.4%),0,1(0.2%),中风,10(2.3%),1(0.2%)*,终末期肾病,0,0,* 风险比：,0.10(0.01至0.78),p=0.028,总 结,基线蛋白尿在,50,mg/24h,以上的患者事件发生率显著高于低于,50,mg/24h,的患者,福辛普利显著降低血压和微量蛋白尿，减少主要终点的发生率,福辛普利使得微量蛋白尿在,50,毫克,/24,小时以上的病人的心血管事件的危险度归于,正常,离子捕获是蒙诺在人体心肌细胞内浓度较高的潜在机制,Am J,Cardiol,1993;72:25H,离子捕获,细胞内离子状态,细胞外分子状态,O,P,O,O,O,N,O,O,P,OH,O,O,N,OH,膦酸基在心肌细胞的离子捕获,100,80,60,40,20,0,0.1 1 10 100 1000,心肌,ACE,活性的抑制(%),蒙诺,雷米普利,卡托普利,赖诺普利,依那普利,浓度,(,mol/L),Am J,Cardiol,1993;72:25H,ACEI,心脏保护差异大于相似,蒙诺,蒙 诺,肾排泄,44%,肝排泄,46%,在各种人群中，,蒙诺经肝肾代偿清除,肝、,肾双通道排泄的,ACEI,ACEI,清除特性,(,AHA,声明,),药物名称,排泄途径,卡托普利,肾脏,依那普利,肾脏,赖诺普利,肾脏,培哚普利,肾脏,雷米普利,肾脏,福辛普利,肾脏,/,肝脏,喹那普利,肾脏,苯那普利,肾脏,莫西普利,肾脏,群哚普利,肾脏,/,肝脏,Circulation.2001;104:1985-91,肾功能不全患者服用不同,ACEI,的,AUC,变化,严重肾功能不全患者服用不同,ACEI,后,与肾功能正常者比较的相对药,-,时曲线下面积,(,AUC),Data on file.,福辛,普利拉,培哚,普利拉,15,10,5,0,1.6,3.8,4.0,4.3,4.8,5.1,10.1,12.7,雷米,普利拉,赖诺,普利,苯那,普利拉,依那,普利拉,西拉,普利拉,喹那,普利拉,相对,AUC,值,（与正常人比较的倍数,),不同,ACEI,减量标准,药物,代谢清除途径,减量服用,开博通,肾,GFR,依那普利,肾,GFR,雷米普利,肾,GFR3050ml/min,培哚普利,肾,GFR,西拉普利,肾,?,贝,那普利,肾,GFR30ml/min,福辛普利,肾/,肝,GFR10ml/min,伴有肾损害高血压急症的处理,患者男,29岁,原发性高血压3级(极高危人群),脑出血恢复期,慢性肾功能不全,肾功能衰竭,入院时血压180/110,mmHg,血肌酐4.0-5. 0,mg/,dL,.,给予饮食控制,口服氨氯地平、特拉唑嗪、福辛普利和利尿剂治疗，即保肾治疗，半年后血肌酐4.7-5.3,mg/,dL,血压120/88,mHg,病人各项指标恢复.,患者超声比较,治疗前 治疗后,左房内径(,mm) 29.0 30.5,室间隔厚度(,mm) 17.4 11.7,室间隔运动幅度(,mm) 5.7 6.22,主动脉根部内径(,mm) 32.9 35.6,左室舒末内径(,mm) 55.0 41.3,左室收末内径(,mm) 36.0 24.0,肺动脉根部内径(,mm) 27.2 22.6,射血分数(%) 63.0 72.0,患者男,69岁,原发性高血压3级(极高危),高血压左心室肥厚,脑血栓形成(恢复期),肾功不全(氮质血症期),左肾癌左肾切除术后.既往只用,受体阻滞剂和,CCB,平均血压130/75,mmHg,加用福辛普利后平均血压降至99/57,mmHg,患者女,61岁,原发性高血压3级,极高危人群,糖尿病2型,就诊前服复方降压片,每日2片,血压控制在162/88,mmHg,因确诊糖尿病改用福辛普利和硝苯地平缓释片治疗半月后症状消失,24,h,血压控制在121/69,mmHg.,Kef,lkdjfkajflajd,Kef,lkdjfkajflajd,HOPE investigators. Lancet 2000;355:253-9,高组织亲和力的,ACEI,具有良好的心血管保护作用,HOPE,试验,9541,名高危患者：,55,岁；无心衰；血管病或糖尿病,+1,个以上危险因素,雷米普利,10,mg/,天,Vit,. E 400 IU,安慰剂,心梗、中风,死亡,(,心血管原因,),糖尿病并发症、心衰、,PCI,HOPE,研究糖尿病亚组终点,终点,ACEI,组 安慰剂组 相对危险度下降,P,人数 1,8081,769,主要终点 (%),心梗、中风和,心血管死亡联合终点15.319.8,25%,0.0004,中风 4.26.01,33%,0.0074,所有原因心血管死亡 6.29.7,37%,0.00,心肌梗死 10.212.9,22%,0.01,次要终点 (%),冠脉重建 14.016.4,17%,0.031,不稳定性心绞痛入院 11.811.7,0%,NS,心绞痛恶化 20.1 22.4,13%,0 057,HOPE and MICRO-HOPE Study. Lancet 355:253-253; 2000,高组织,RAAS,亲和力的,ACEI,可显著减少心血管事件,其靶器官保护作用独立于降压作用,ACEI,对各亚组病人均有益，危险性越高，病人获益越大,在常规药物治疗基础上加用,ACEI,可预防阻止动脉粥样硬化的进展,HOPE,试验的意义,HOPE investigators. Lancet 2000;355:253-9,全部患者的实际肾存活,洛汀新,31/300,安慰剂,57/283,年,0 1 2 3,100%,80%,60%,40%,20%,0%,未达到终点的患者百分数,P0.01,AIPRI,试验的结果,Maschio,G, et al. N,Engl,J Med 1996:334:939-945,53%,洛汀新组到达终点的危险性降低,53%,对轻度肾衰效果尤好，危险性降低,71%,在,AIPRI,试验的延展试验中，继续使用洛汀新达,6.6,年，证实了洛汀新保护肾功能的长期疗效,Maschio,G, et al. N,Engl,J Med 1996:334:939-945,AIPRI,试验的结果,高组织亲和力的,ACEI,具有显著的肾脏保护作用,洛汀新是第一个被证明对各种原因所致的肾功能不全都有良好疗效的药物,洛汀新对肾衰早期具有更好的保护作用,可延缓轻、中度肾功能衰竭的进程,干预组织,ACE,的激活在肾脏保护作用中占据重要地位,AIPRI,试验的意义,Maschio,G, et al. N,Engl,J Med 1996:334:939-945,