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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,ICUH,Institute of Cardiology Union Hospital,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,19,Click to edit Master title style,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,*,合理使用抗凝抗血小板药物治疗血栓病,华中科技大学同济医学院心血管病研究所,附属协和医院心内科,教育部生物靶向治疗重点实验室,廖玉华,主 要 内 容,血栓病的定义与分类,血栓病的发生机制与治疗措施,动脉血栓病,静脉血栓病,房颤栓塞,血栓病的定义,以血液粘滞度增高、凝血与抗凝、纤溶与抗纤溶失衡、微血管舒缩失常而形成血液在血管内瘀积或血栓形成,引起组织器官缺血缺氧或坏死的一组疾病统称为,血栓病,血栓或血栓的一部分脱落引起的栓塞疾病称为,血栓栓塞疾病,血栓病的类型和临床表现,1动脉血栓形成,见于：冠心病：冠脉形成血栓引起心肌缺血表现为心绞痛或心肌梗死；脑动脉血栓形成：表现为一过性脑缺血发作、脑梗死或视网膜中心动脉闭塞引起双目失明；周围动脉闭塞性疾病：如肠系膜动脉血栓形成及四肢动脉血栓形成，引起肢端疼痛及肢体缺血性坏死等,2静脉血栓形成,见于：血栓性静脉炎； 深静脉血栓形成和肺栓塞； 房颤血栓形成和栓塞,3微循环血栓形成,见于：血栓性血小板减少性紫癫；溶血性尿毒症综合征；体外循环血栓形成；其他：如暴发性紫癫和弥散性血管内凝血,房颤的危害,栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20）,Framingham研究,年卒中率平均5%,50-69岁为1.5%, 80-89岁为23.5%,非瓣膜病房颤卒中率,普通人群的27倍,瓣膜病房颤卒中率,普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍,约2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，肾动脉加内脏血管占15,心功能（心动过速性心肌病）,主 要 内 容,血栓病的定义与分类,血栓病的发生机制与治疗措施,动脉血栓病,静脉血栓病,房颤栓塞,阿司匹林有效保护高血压患者,主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、全因死亡,心肌梗死风险,主要心血管事件风险,36%,15%,Lancet 1998; 351: 175562,降低,降低,HOT研究,500-1500 160-325 75-150 =2个肺叶或7个肺段）,慢性PE,(non-massive, PTE),肺动脉中小分支的多发性较小的血栓栓塞，逐渐发生肺动脉高压、右心肥大及右心衰（栓塞肺段以上部位）,急性肺栓塞的溶栓治疗,美国FDA批准的溶栓剂的比较,rt-PA,UK,SK,半衰期(min),4-6,30,20,抗原性,无,弱,强,过敏反应,无,有,有,出血反应,少,多,多,纤溶系统影响,无,有,有,快速注射低血压,无,无,有,溶栓治疗,急性PTE溶栓治疗的具体实施：,明确诊断或临床高度怀疑时（家属知情）,溶栓药的选择,时间窗14天内（不作严格规定）,给药时间：SK24小时，UK12小时，,rt-PA2小时,溶栓治疗,中华医学会批准的PTE溶栓治疗方案：,SK负荷量250,000IU/30min+100,000IU/h,持续24h静脉滴注,UK负荷量4,400IU/kg/10min+2,200IU/kg/h,持续静脉滴注12h。另考虑2h方案：20,000IU/kg持续静脉滴注2h,rt-PA(爱通立） 50-100mg/2h,持续静脉滴注.,然后进行抗凝治疗,抗凝治疗,可迅速改善非大面积PTE患者症状,病死率、严重出血发生率、治疗费用低,主要抗凝药物：普通肝素、低分子肝素、华法令、X因子和II因子抑制剂,首先选择肝素类，,肝素抑制,AT,使的凝血因子（凝血酶、a、a、a、a）失活,然后使用华法林、单因子抑制剂,禁忌症：活动性出血、血小板减少、凝血机制障碍、严重高血压、急性细菌性心内膜炎、严重肝肾功能不全、近期手术史,主 要 内 容,血栓病的定义与分类,血栓病的发生机制与治疗措施,动脉血栓病,静脉血栓病,房颤栓塞,内源性凝血,途径,外源性凝血,途径,组织因子,IIa,VII,X,IX,II,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,抗凝血酶,肝素类,华法林*,抗凝血酶,磺达肝癸钠,利伐沙班,阿哌沙班,达比加群,阿加曲班,水蛭素,VIIa,Xa,IXa,IIa,XIIa,传统与新的抗凝血药物及其作用靶点,ACTIVE I,厄贝沙坦或安慰剂,(n=9024),ACTIVE W,氯吡格雷,+ASA,或,OAC,(n=6507),ACTIVE 研究计划: 3项试验,有记录的,AF +,1,危险因素,:,年龄,75,高血压,既往卒中,/TIA, LVEF45, PAD,年龄,55-74 + CAD,或糖尿病,有,OAC,的禁忌症,或不愿使用,ACTIVE A,氯吡格雷,+ASA,或,ASA,(n=7554),无,ACTIVE I,的排除标准,部分析因设计,0,1,2,3,4,累积危险比,年,安慰剂+阿司匹林,氯吡格雷+阿司匹林,ACTIVE A结果：主要终点,卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死和心血管死亡,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,0,1,2,3,4,累积危险比,安慰剂+阿斯匹林,氯吡格雷+阿斯匹林,年,ACTIVE A结果：卒中,The ACTIVE Investigators. N Engl J Med 2009;360:2066-78,ACTIVE W结果：主要终点,卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死和心血管死亡,累积危险比,年,3.93 %/年,5.60 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Writing Group on behalf of the ACTIVE Investigators*,Lancet 2006; 367: 190312,ACTIVE W结果：卒中或栓塞,累积危险比,2.39 %/年,1.40 %/年,氯吡格雷+阿司匹林,The ACTIVE Investigators. Lancet 2006; 367: 190312,年,华法林的药理作用及使用方法,首次使用华法林的剂量为520 mg,此后每天的维持剂量为2.57.5 mg,开始使用华法林时可与肝素或低分子量肝素合用,待华法林发挥作用后再停用肝素或低分子量肝素,华法林的使用方法,华法林 3mg qd 5天 检测 INR（2.0-3.0）,INR 3.0 华法林 1.5mg 1.5mg 1.5mg 3mg qd,1周后查INR,INR 维持2.0-2.5后，华法林用法不变，INR,检测间隔延长至2周或4周1，INR稳定者1-3个月复查,CYP2C9基因型,华法林剂量（mg）,CYP2C9基因型,华法林剂量（mg）,华法林代谢关键酶CYP2C9等位基因与平均每天需要华法林的剂量,与野生型CYP2C9*1等位基因相比：CYP2C9*2等位基因减少清除大约30%，CYP2C9*3等位基因减少清除大约80%,CYP2C9*2和CYP2C9*3在欧洲美国人更常见分别12%和8%，在亚洲人和非洲美国人更少见,CYP2C9 A单倍型mRNA表达减少，需要更低剂量华法林,CYP2C9 B单倍型mRNA表达增加，需要更高剂量华法林,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.,2010;,33:828-831,CYP2C9和VKORC1基因多态性种族差异,维生素K环氧化还原酶（VKORC1）,激活维生素K促进凝血因子II, VII, IX和X产生，华法林通过抑制VKORC1发挥抗凝作用,VKORC1有5个单倍型(H1, H2, H7, H8, and H9)在5%病人被证实影响华法林所需要的剂量,与 CYP2C9等位基因变异相似，,VKORC1 A单倍型种族分布：亚洲人89%,、非洲美国人14%、欧洲美国人37%,40%人群华法林剂量差异归因于CYP2C9和VKORC1基因多态性,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.,2010;,33:828-831,药物相互作用,增强华法林钠片抗凝作用的药物：,阿司匹林,、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等,降低华法林抗凝作用的药物：,苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、消胆胺、利福平、维生素K类、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等,不能与华法林合用的药物：,盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等,出血的危险性与INR密切相关,2003,年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要指出：当INR大于4时，出血危险性增加；当INR大于5时，出血危险性明显增加,INR,值超标有出血征象的处理：, 暂时停用华法林, 给予维生素K1, 输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制,直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY,试验,: 研究设计,*存在严重心瓣膜疾病，筛查前14天内曾发生卒中或6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率30 mL/min, 活动性肝病和妊娠；BID = 一天2次; INR = 国际标准化比率,Ezekowitz MD et al. Am Heart J 2009;157:80510; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:11395,主要目标,:,明确达比加群的疗效不劣于华法林,中位随访,2,年：最短,1,年，最长,3,年,伴,1个,危险因子的房颤患者,且不存在禁忌症*,R,达比加群,110 mg BID,n=6000,华法林,1 mg, 3 mg, 5 mg,(INR 2.03.0),n=6000,达比加群,150 mg BID,n=6000,RE-LY,试验,主要终点：卒中或全身性栓塞的风险,误差线,= 95% CI; BID = 一日两次,Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,达比加群110 mg BID,vs. 华法林,达比加群150 mg BID,vs. 华法林,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,0.001,0.001,优势性,P 值,0.30,0.001,非劣效性,P 值,风险率,Margin = 1.46,*危险因素包括：心力衰竭、高血压、,75岁、糖尿病；既往无卒中、TIA或全身性栓塞以及仅有2中危险因素的患者为10%；CrCl = 肌酐清除率; OD = 每日1次; TIA =短暂性脑缺血发作,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,利伐沙班：,ROCKET-AF,N=14,264; 双盲，45个国家1178个中心,伴有2或3个危险因素的患者,*,OR卒中，TIA或全身性栓塞,利伐沙班,20 mg QD (15 mg OD for CrCl 3049 mL/min),华法林,目标,INR 2.03.0,主要终点,: 全因卒中或非中枢神经系统全身性栓塞和由大出血和具有临床意义的非大出血事件组成的复合安全终点,次要终点,: 各种类型的出血事件和不良事件; 卒中、非中枢神经系统全身栓塞和血管性死亡组成的复合终点,R,ROCKET-AF卒中和非中枢神经系统全身栓塞优效性分析,事件/100患者数,; 误差线= 95% CI; 基于治疗中或ITT人群的安全性; CI = 可信区间; CNS = 中枢神经系统; HR = 风险比; ITT = 意向性治疗,Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,在意向性治疗人群中，利伐沙班的主要终点未显示出优效性,1,利伐沙班优,华法林优,阿哌沙班：,ARISTOTLE,*危险因素包括：,75 岁, 既往卒中、TIA或全身性栓塞, 心力衰竭或LVEF40%, 糖尿病, 高血压；,满足以下标准中的2条时,: 80 岁, 体重,60 kg, 或血清肌酐,1.5 mg/dL(133 mol/L); BID = 每日2次; INR = 国际标准化比值; LVEF = 左心室射血分数; TIA = 短暂性脑缺血发作,Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192,N=18,201; 双盲，,39个国家，1034个中心,AF with 1个卒中危险因素的AF患者,*,阿哌沙班,5 mg BID,(某些患者2.5 mg ),华法林,目标,INR 2.03.0,主要终点,: 全因性卒中或全身栓塞和大出血,次要终点,: 全因死亡和大出血和具有临床意义的非大出血组成的复合终点,R,ARISTOTLE: 有效性终点,*序贯检验部分保留总体第I 类误差,CI = 可信区间; HR = 风险比,Granger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192,终点,阿哌沙班(n=9120),事件率(%/yr),华法林(n=9081),时间率(%/yr),HR (95% CI),P 值,卒中或全身性栓塞,*,1.27,1.60,0.79 (0.66, 0.95),0.011,卒中,1.19,1.51,0.79 (0.65, 0.95),0.012,缺血性或未分类,0.97,1.05,0.92 (0.74, 1.13),0.42,出血性,0.24,0.47,0.51 (0.35, 0.75),0.001,全身性栓塞(SE),0.09,0.10,0.87 (0.44, 1.75),0.70,全因死亡,*,3.52,3.94,0.89 (0.80, 0.998),0.047,卒中, SE, 或全因性死亡,4.49,5.04,0.89 (0.81, 0.98),0.019,心肌梗死,0.53,0.61,0.88 (0.66, 1.17),0.37,RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的研究结果比较,RELY,1、2,达比加群酯,ROCKET AF,3,ARISTOTLE,4,剂量,150mg bid,110mg bid,利伐沙班20mg od,阿哌沙班5mg bid,TTR (mean),64%,55%,62%,结果 (ITT 分析),卒中或SSE,优效,35%(P0.001),非劣效性,10%(P=0.29),非劣效性,12%(P=0.12),优效,21%(P=0.01),缺血性或未分类,优效,24%(P=0.03),NS,11%(P=0.35),NS,6%(P=0.58),NS,8%(P=0.42),出血性,优效,74%(P0.001),优效,69%(P0.001),优效,41%(P=0.024),优效,49%(P0.001),出血,大出血,7%(P=0.31),20%(P=0.003),4%(P=0.58),31%(P0.001),颅内,59%(P0.001),70%(P0.001),33%(P=0.02),58%(P0.001),总 结,血栓病涉及多系统疾病、危害大，防治刻不容缓,1.,动脉血栓形成：优先抗血小板治疗,急性冠脉血栓形成：溶栓+抗栓治疗,2.,静脉血栓形成：优先抗凝治疗,急性肺栓塞：溶栓+抗凝治疗,3.,房颤预防血栓形成：口服抗凝治疗,房颤并发栓塞：低分子肝素-华法林或达比加群酯治疗,
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