糖代谢异常导致的疾病及临床诊断

Chenqunli,河科大医学院,Chenqunli,河科大医学院,生物化学,临床生物化学,陈群力,生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,第二节 糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章 第二节,及临床诊断,一、遗传性糖代谢疾病,一、遗传性糖代谢疾病,1.,乳糖酶缺乏与乳糖不耐受,2. 半乳糖血症,3.遗传性果糖不耐受症,4. 丙酮酸激酶缺乏症,5. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,6. 糖原贮积病,7. 黏多糖贮积症,一、 遗传性糖代谢疾病,（一）乳糖酶缺乏与乳糖不耐受,- D,-葡萄糖,O,OH,H,CH,2,OH,H,H,OH,H,OH,1,2,3,4,6,5,H,HO,- D,-半乳糖,OH,H,O,OH,H,CH,2,OH,H,H,OH,1,2,3,4,6,5,HO,H,H,O,OH,H,CH,2,OH,H,H,OH,1,2,3,4,6,5,HO,H,O,OH,H,CH,2,OH,H,H,OH,H,OH,1,2,3,4,6,5,H,O,乳糖,-1，4-糖苷键,1. 乳糖不耐受概念,乳糖酶缺乏或不足可导致乳糖水解及吸收障碍，称为乳糖吸收不良；若同时出现腹胀、腹泻、腹痛等临床症状，则称为乳糖不耐受。,乳糖 半乳糖 葡萄糖,乳糖酶, 乳糖酶属于-半乳糖苷酶家族的一种糖苷水解酶，婴幼儿时期，催化乳糖分解为葡萄糖和半乳糖，后者是婴幼儿大脑迅速生长发育所必需的；, 断奶后，35岁，乳糖酶（因无用武之地）逐渐减少合成，直至停止合成；, 成年后，若长期持续饮用乳品(初期以少量多次慢饮为宜)，也可刺激肠道内乳糖酶合成及活性增加，虽活性和数量不如幼儿时期，但仍能有效帮助分解乳糖。,小肠,乳糖酶的表达：时间特异性及诱导表达,.,亚洲人90%以上存在不同程度的乳糖酶缺乏；,中国人中，北方人与南方人相比，乳糖不耐受的人少一些；,鲜奶酸奶奶酪,北欧诸民族（或欧洲人）和非洲少数游牧部落中的多数人可终身消化乳糖，即可终身合成乳糖酶；,2. 发病机制,乳糖酶缺乏，乳糖在小肠内不被分解，进入回肠、结肠,乳糖导致肠道渗透压升高，水份进入肠道,水样腹泻,CO,2,、H,2,，CH,4,等气体,腹胀、肠鸣、腹痛,肠道细菌,进入血液，经肺呼出,3. 主要分型及临床表现, 先天性乳糖酶缺乏,是指婴儿自出生起，就没有乳糖酶的表达，多有家族遗传史，此型很少见。,新生儿开始哺乳后1至2小时，即出现消化道症状，以腹泻为主，并伴有腹胀、肠鸣音亢进、痉挛性腹泻，严重的还伴有呕吐、失水、酸中毒；大便为水样、泡沫状，呈酸性，含有乳糖；,体征变现：体重不增，营养不良、消瘦、贫血、腹部膨隆等。,原发性（成人型）乳糖酶缺乏, 继发性乳糖酶缺乏,是指婴儿哺乳期不出现症状，一般从断乳后35岁开始，随年龄增长，乳糖酶逐渐减少，活性逐渐降低，成年后更加明显，本型最为常见。,临床表现以肠道症状为主，表现为肠不适症状，如腹胀、肠鸣、气多、腹痛、腹泻等。,常继发于一些疾病之后，如感染性疾病、局限性回肠炎、免疫球蛋白缺乏症、严重性营养不良等，由于疾病，可导致小肠黏膜细胞受损，当那些疾病痊愈后，可持续存在乳糖酶缺乏。,临床变现，除了消化道症状外，还有全身乏力、出汗、心悸、恶寒、头晕、头痛，有时还有心前区疼痛。成年人长期患此病会因缺钙导致骨质疏松症。,4. 主要生化检验, 酸性粪便：pH 5 6，（正常pH 7 8）,乳酸在肠道细菌酵解下产生大量酸性物质；, 乳糖耐量试验异常：,实验过程中或试验后，出现腹胀、腹泻、腹痛等症；, 乳糖氢呼气试验：阳性, 小肠黏膜活检：乳糖酶活性低下。,（二）半乳糖血症,-D,-葡萄糖,O,OH,H,CH,2,OH,H,H,OH,H,OH,1,2,3,4,6,5,H,HO,D,型-()-,葡萄糖,D,型-右旋-,葡萄糖,HO,C,H,CHO,H,C,OH,CH,2,OH,H,C,OH,H,C,OH,1,2,3,4,5,6,-D,-半乳糖,D,型,-()-Galctose,D,型-右旋-半乳糖,HO,C,H,CHO,H,C,OH,CH,2,OH,HO,C,H,H,C,OH,1,2,3,4,5,6,OH,H,O,OH,H,CH,2,OH,H,H,OH,1,2,3,4,6,5,HO,H,半乳糖代谢,半乳糖激酶 ATP,半乳糖,1-磷酸半乳糖,UDP-半乳糖,UDP-葡萄糖,1-磷酸葡萄糖,1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶,糖酵解、糖原合成,UDP-半乳糖-4-差向异构酶,糖脂 糖蛋白 蛋白聚糖,半乳糖的主要来源是牛奶，在肝脏中可转变为葡萄糖。,半乳糖血症,是以血液半乳糖增高为特征的一种中毒性、遗传性代谢疾病，主要是由于半乳糖代谢途径中半乳糖激酶，或1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶先天缺陷，进而引起半乳糖代谢障碍，属于常染色体隐性遗传病。,1. 发病机制,本型症状较轻，新生儿不表现症状，后因白内障就医而被确诊，一般不出现肝脏、肾脏损害，以及神经系统异常。,半乳糖醇进入晶状体，造成晶状体肿胀、浑浊，早期就发展形成白内障。,（1）半乳糖激酶缺乏,半乳糖 半乳糖醇,还原,白内障,（2）1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶缺乏（经典常见）,半乳糖 半乳糖醇,还原,白内障,1-磷酸半乳糖 肝细胞、肾小管、脑组织损伤,血液半乳糖、1-磷酸半乳糖均升高，发病率1/(1.11.5万),UDP-半乳糖焦磷酸化酶(成人后表达),UDP-半乳糖, 多数患儿出生时正常；, 出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现恶心、呕吐、腹泻、拒乳、体重不增加等症状；, 数周后出现白内障、肝脾肿大、黄疸、腹水、低血糖(1-磷酸半乳糖过多可抑制糖原分解和糖异生，出现低血糖)、蛋白尿、生长停滞等；, 数月后出现智力发育障碍，常夭折。,3. 主要生物化学检验, 血半乳糖浓度测定：正常浓度为110194mol/L(应用半乳糖氧化酶法或半乳糖脱氢酶法)，患者血半乳糖浓度升高。, 尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定 可用酶法测定。, 红细胞1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶、半乳糖激酶浓度降低；, 肝功能异常、高氯性酸中毒(腹泻所致)、蛋白尿、氨基酸尿和低血糖，（非特异性检测）。,预后,患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题(半乳糖是婴儿大脑迅速发育所必需的)。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。,（三） 遗传性果糖不耐受症,由于肝脏1-磷酸果糖醛缩酶（B型醛缩酶）缺乏或活性降低(为正常人的012%)，在进食含果糖或蔗糖的食物后，引起呕吐、营养不良、低血糖等症状。属常染色体隐性遗传病。,（部分杂合子也有症状，发病率1/13万。）,1. 发病机制,蔗糖 果糖 葡萄糖,二糖酶,小肠,果糖 6-磷酸果糖,己糖激酶,骨骼肌、脂肪组织,糖酵解,肌肉组织合成糖原,脂肪组织合成脂肪,在肝脏中,果糖 1-磷酸果糖,果糖激酶,1-磷酸果糖醛缩酶,磷酸二羟丙酮 甘油醛,丙糖激酶,3-磷酸甘油醛,糖酵解，或糖异生,1,6-二磷酸果糖 6-磷酸果糖,果糖二磷酸酶,(糖原),n,1-磷酸葡萄糖 (糖原),n1,糖原磷酸化酶,1-磷酸果糖, 1-磷酸果糖抑制肝糖异生和糖原分解，导致低血糖, 无机磷酸减少,ATP,生成障碍，导致肝肿大、肝硬化等症,细胞内外离子浓度失衡，胞内渗透压升高（Na、K ）,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱 PiADP ATP ,肝细胞膜ATP依赖性离子泵功能（如ATP依赖性钾通道）,肝细胞肿大、坏死、脂肪浸润、纤维化，甚至肝硬化, 有氧氧化减弱，无氧酵解加强，导致乳酸性酸中毒,乳酸性酸中毒,1-磷酸果糖,线粒体无机磷酸,有氧氧化减弱 PiADP ATP ,无氧酵解增强，产生大量乳酸,2. 临床表现, 出生后即给予人工喂养的新生患儿，由于各种奶方中大多含有蔗糖，常在23天内出现呕吐、腹泻脱水、休克和出血倾向等急性肝功能衰竭症状；, 母乳喂养的婴幼儿，在给予含蔗糖或果糖的辅食后发病，在喂养30min内即发生呕吐、腹痛、出冷汗直至昏迷和惊厥等低血糖症状，若不及时终止这类食物，则患儿迅速出现食欲不振、腹泻、体重不增、肝大、黄疸、腹水和水肿等。, 有些患儿在婴儿时期会因屡次进食“甜食”后发生不适症状而自动拒食，这种保护性行为可使患儿健康成长至成人期。少数患儿可能因未及时诊断治疗而死于进行性肝功能衰竭。, 儿童或成人患者，在进食蔗糖或果糖食品后不久，出现严重腹痛、恶心及呕吐，多无低血糖，日后多表现为对甜食的厌恶感。,3.,主要生化检验, 果糖耐量试验：显示果糖耐量受损，患儿呈现血果糖浓度升高，血葡萄糖降低，同时血磷、血钾呈一过性降低，血清乳酸、丙酮酸和尿酸增高。, 低糖血症时，还可见患儿血清胰岛素降低，而胰高糖素、肾上腺素和生长激素浓度增高；随着这些激素的变化血浆游离脂肪酸明显增高，有别于正常人。, 活检肝、肾、小肠黏膜，B型醛缩酶缺乏或酶活性显著降低。,附注：贫血,是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状。由于红细胞容量测定较复杂，临床上常以血红蛋白（Hb）浓度来代替。我国血液病学家认为在我国海平面地区，成年男性Hb120g/L，成年女性（非妊娠）Hb110g/L，孕妇Hb220mol/L(12.9mg/dl);, 进展快：血清胆红素每天上升85mol/L(5mg/dl)；,新生儿黄疸是指新生儿时期（出生28天内）,，由于胆红素代谢异常而引起血中胆红素水平升高，出现于皮肤、黏膜及巩膜黄染的现象；可分为生理性和病理性两大类。,（足月儿）病理性黄疸的特点为：早、长、重, 黄疸多于生后23天出现，45天达高峰，710天消退;, 黄疸程度一般较轻，血胆红素逐步上升到86mol/L（5mg/dl）或以上，轻者仅限于面颈部，重者可延及躯干、四肢，粪便色黄，尿色不黄，一般无不适症状，也可有轻度嗜睡；,3. 主要生物化学检验, 正色素性正细胞性贫血，可见有核红细胞；, 血间接胆红素（未结合胆红素）增高，血清结合珠蛋白减少或消失，血浆游离血红蛋白增高；, 尿含铁血黄素试验：阳性,附注：,含铁血黄素：溶血时，来,自红细胞血红蛋白的,Fe,3+,与其它蛋白质结合，形成电镜下可见的铁蛋白微粒，若干铁蛋白微粒聚集成光镜下可见的棕黄色较粗大的折光颗粒，称为含铁血黄素。 它是一种不稳定的铁蛋白聚合体，含铁质的棕色色素。,血管内溶血产生过多游离血红蛋白由肾脏排出，产生血红蛋白尿，其中一部分被肾小管上皮细胞重吸收并降解，生成含铁血黄素，若超过肾小管上皮细胞转运能力，则沉积于上皮细胞，细胞脱落随尿排出，形成含铁血黄素尿。,主要生物化学检验, 变性珠蛋白小体生成试验: 红细胞中可见变性珠蛋白小体（Heinz海因小体），在溶血时阳性细胞应5%，溶血停止时呈阴性。,；, 高铁血红蛋白还原试验,：可间接反映G6PDH的活性，,正常还原率75%（比色法），中间型（杂合子）为74%31%，显著缺乏者（纯合子）30%。此试验简易，敏感性高，适用于群体普查，但特异性稍差，可出现假阳性。, 荧光斑点试验：NADPH在紫外线照射下可显示荧光，正常10分钟内出现荧光，中间型者1030分钟出现荧光，严重缺乏者30分钟仍不出现荧光。本试验敏感性和特异性均较高。,主要生物化学检验, 红细胞G6PDH活性测定：这是特异性的直接诊断方法，患者G6PDH活性低于正常值，正常值随测定方法而不同。,但需注意的是，在溶血高峰期、恢复期送检做本实验，酶活性可能正常，因代偿性造血增加，新增红细胞及网织红细胞的酶活性较高，可致假阴性，故应在溶血停止后3个月再复查，以确定是否为G-6-PD缺乏；, 自溶血试验：显示溶血轻度增加，可被加入的葡萄糖或ATP部分纠正；,（六）糖原贮积病（或累积症或沉着症）,是指由于参与糖原合成或分解的多种酶中的一种或几种酶缺乏，从而导致糖原代谢障碍的一组遗传性酶缺陷性疾病，称为糖原贮积病,（,glycogen-storage disease；GSD）。,绝大多数是糖原异常沉积于全身各组织中，尤其是肝脏、心脏、肌肉、肾脏等，仅少数病种的糖原贮积量正常，而糖原的分子结构异常。,除了GSDVI为性连锁遗传外，其余均属常染色体隐性遗传，发病因种族而异。根据欧洲资料，其发病率为1/（22.5万）。,概念,糖原贮积病的分类,型别,缺陷的酶,受害器官,糖原结构,葡萄糖-6-磷酸酶,肝、肾,正常,溶酶体,-葡萄糖苷酶,以心为主所有组织,正常,-1,6-葡萄糖苷酶,肝、肌肉,分支多，,外周糖链短,分支酶,所有组织,分支少,，,外周糖链特别长,肌糖原磷酸化酶,肌肉,正常,肝糖原磷酸化酶,肝,正常,6-磷酸果糖激酶-1,肌肉、红细胞,正常,腺苷酸激酶,脑、肝,正常,磷酸化酶激酶,肝、,其它组织(不包括肌肉),正常,蛋白激酶A,肝、肌肉,正常,根据临床表现及酶缺陷的不同，本病至少可分为12种类型，其中I、III、IV、VI、IX型以肝脏病变为主，肝肿大、低血糖是其特点；V、VII型以骨骼肌受损为主；II型主要累及心肌。,1.,糖原贮积病,I,型,由于葡萄糖-6-磷酸酶系(含4种酶)缺乏所导致的糖原贮积病属于I型GSD，系常染色体隐性遗传，在GSD中最为常见，约占GSD发病总数的25%，其中又以葡萄糖-6-磷酸酶缺乏最为常见，临床表现以肝肿大、低血糖为特征。,（1）病因与发病机制,血糖胰高血糖素肝脏,糖原分解,肝糖异生,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖-6-磷酸酶,肌肉蛋白氨基酸,脂肪动员甘油,肝糖原分解产生葡萄糖有两种方式,来自6-磷酸葡萄糖去磷酸产生的葡萄糖占糖原分解产生葡萄糖总量的90%左右；,脱支酶水解分支处的-1,6-糖苷键所产生的G约占8%；,糖原Gn分解,Gn-1 葡萄糖 8%,6-磷酸葡萄糖 葡萄糖 90%,葡萄糖-6-磷酸酶,脱支酶,Pi,磷酸化酶,葡萄糖-6-磷酸酶（肝）,糖原n,糖原合成与,分解总图,附注,UDPG,焦磷酸化酶,G-1-P,UTP,UDPG,PPi,糖原n,+1,UDP,G-6-P,G,糖原合酶,磷酸葡萄糖变位酶,己糖(葡萄糖)激酶,糖原n,G-6-P,O,O,O,O,O,O,O,3,O,2,O,1,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,1 2 3,磷酸化酶,脱支酶（葡聚糖转移酶、,-1,6-糖苷酶）,脱支酶水解,-1,6-,糖苷键产生少量葡萄糖,糖原分解的脱支酶,糖异生部位： 主要在肝脏，其次在肾脏。,H,2,O,Pi,G-6-P 酶,H,2,O,Pi,果糖-1,6-二磷酸 酶,葡萄糖,G-6-P,己糖激酶,ATP,ADP,磷酸果,糖激酶,ATP,ADP,6-磷酸果糖,1, 6-二磷酸果糖,ATP,ADP,丙酮酸激酶,磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）,丙酮酸,GTP,草酰乙酸,GDP + CO,2,PEP,羧激酶,丙酮酸羧化酶（线粒体中）,ATP + CO,2,ADP + Pi,糖异生途径,糖异生途径,机制,肝糖原分解,肝糖异生,血糖胰高血糖素,肌肉分解加剧,脂肪动员加剧,6-磷酸葡萄糖,糖酵解加强,丙酮酸,乳 酸,酸中毒,乙酰辅酶A,高甘油三酯血症,高 胆 固 醇血症,脂肪肝,脂类合成增加,磷酸戊糖途径,5-磷酸核糖,PRPP,嘌呤核苷酸合成,嘌呤核苷酸分解,高尿酸血症,糖原合成增加,肝糖原异常积累(肝肿大),严重低血糖,低血糖进一步刺激分泌胰高血糖素，肌肉、脂肪分解，促进糖异生，恶性循环,肝,注释：由于不缺少能量，有氧氧化并不活跃,（2）临床表现,常见症状为：肝肿大、低血糖、酸中毒、发育迟缓、凝血功能障碍、高尿酸血症；, 患儿出生时就会有肝脏肿大的症状。新生儿肝肿大不明显，而不被注意。1岁左右逐渐见肝脏肿大，甚至占据整个腹腔（腹部膨胀）；, 低血糖：多于1岁以内出现，随着年龄增长，会出现明显低血糖症状，例如呕吐、无力、出冷汗、惊厥和昏迷, 发育迟缓：反复发作的低血糖会影响患者的智力发育以及身体发育，表现为智能低下，患者肥胖体、个子矮小、皮肤暗淡，颜色多为淡黄色，肌肉发育差，较常见下肢无力的症状。, 乳酸酸中毒：可导致骨质疏松；, 血小板功能不良，常有流鼻血等出血倾向；,（3）主要生化检验, 空腹低血糖(,降至2.242.36mmol/L),、高乳酸血症、高尿酸血症、高TG血症；, 半乳糖或果糖耐量试验：血糖无反应性增高，(患者不能将半乳糖或果糖异生为葡萄糖)，但乳酸明显上升,；, 肝组织活检：显示糖原增加，葡萄糖-6-磷酸酶活性降低；,几种遗传性糖代谢疾病的比较,疾病,酶缺陷,代谢物变化,临床表现,乳糖不耐受,乳糖酶,乳糖,腹痛、腹胀、腹泻,半乳糖血症,半乳糖激酶,1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶,半乳糖,1-,磷酸半乳糖,呕吐、腹泻、白内障肝肿大、蛋白尿、智力障碍、低血糖,遗传性果糖不耐受症,1-磷酸果糖醛缩酶,1-磷酸果糖,呕吐、腹痛， 肝肿大、低血糖,糖原贮积病I型,葡萄糖-6-磷酸酶,G-6-P,肝肿大、低血糖,丙酮酸激酶缺乏症,丙酮酸激酶,ATP,贫血、黄疸、脾大,G-6-P,脱氢酶缺乏症,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶酶,NADPH,贫血、黄疸、脾大,生物化学,临床生物化学,陈群力,生物化学与分子生物学教研室,人体生物化学与疾病,临床生物化学是在人体正常的生物化学代谢基础上，研究疾病状态下，生物化学病理性变化的基础理论和相关代谢物的质与量的改变，从而为诊断、治疗、疗效和预后判断、疾病预防等方面提供信息和决策依据的一门学科。,其研究内容 是器官、组织、体液的化学组成和生物化学过程，以及疾病对这些过程的影响，从而为诊断、病情监测、药物疗效、预后判断和疾病预防等各个方面提供信息和理论依据。,其主要任务 是利用物理学、化学、生物学、遗传学、病理学、免疫学、生物化学和分子生物学的理论与技术，探讨疾病的发病机制，研究其病理过程中出现的特异性化学标志物或体内特定成分的改变。,概念,第一章 绪论,第二章 物质代谢及代谢紊乱,第三章 肝胆疾病的临床生物化学,第四章 肾脏疾病的临床生物化学,第五章 心脏疾病的临床生物化学,第六章 胃肠胰腺的临床生物化学,第七章 骨代谢异常的临床生物化学,第八章 内分泌疾病的临床生物化学,第九章 神经疾病的临床生物化学,第十章 妊娠的临床生物化学,第11章 血液疾病的临床生物化学,第12章 临床生物化学常用分析技术,第13章 临床生物化学检验的全面质量控制,内容,第二节 糖代谢异常导致的疾病及临床诊断,糖代谢异常导致的疾病,第二章 第二节,及临床诊断,二、糖代谢紊乱导致的疾病,二、糖代谢调节紊乱,导致的疾病,（一）低血糖症,低血糖是指成年人空腹血浆葡萄糖浓度低于,2.8(2.78)mmol/L (50mg/dl),，或全血葡萄糖浓度低于,2.2mmol/L(40mg/dl),。,低血糖症的临床表现为交感神经兴奋和脑功能障碍,当血糖浓度低于5060mg/d(2.83.3mmol/L)l时，出现低血糖早期症状：饥饿感、四肢发冷、面色苍白、出冷汗、心慌、恶心、头晕等；,当血糖浓度低于45mg/dl(2.5mmol/L)时，出现低血糖晚期症状：（除早期症状外）还出现惊厥及昏迷等。,低血糖症是一组由多种疾病引起的、以血糖浓度过低为特征的综合征，而不是一个独立的疾病。,1. 发病机制,低血糖症是由于血糖 来源小于去路 造成的。,摄入糖量减少、肝糖原分解减少、肝糖异生减少,组织消耗利用过多；,机体对低血糖的应答,低血糖,肾上腺素,交感神经兴奋,下丘脑,胰岛素,胰高血糖素,肝交感神经末梢直接促进糖原分解,肾上腺髓质,胰脏,促肾上腺皮质激素释放激素,分泌,刺激,促进垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）,促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素,肝糖原分解、糖异生加强,血 糖,2. 低血糖症的分类,根据发病年龄,新生儿低血糖症,婴儿低血糖症,成人低血糖症,药物诱导型低血糖症 （最常见）,非药物诱导型低血糖症,根据发病原因,空腹低血糖症,餐后低血糖症,根据进食时间,（1）新生儿低血糖症,早产儿：本身糖原储备少，又容易出现缺氧窒息、感染等,导致低血糖情况,足月小样儿：发育不良（包括甲状腺），甲状腺素明显降,低，易出现感染等致低血糖的情况；,(妊娠)糖尿病母亲婴儿：母亲高血糖、高胰岛素血症，导致,新生儿高胰岛素血症，出现低血糖；,感染败血症：早期: 少吃、少动、少哭；,继而: 不吃、不动、不哭；,晚期: 黄疸加重、出血倾向、呼吸困难、休克,新生儿缺氧窒息、硬肿病,新生儿低血糖症是新生儿常见病，新生儿出生后血糖浓度有一段自然下降，继而上升的过程，并且许多低血糖新生儿没有任何临床症状和体征。,常见原因,附注：足月小样儿,多数与各种导致胎盘功能失常的因素有关，妊娠高血压综合征、慢性高血压、妊娠期感染（如风疹）、双胎，这些因素可导致宫内发育迟缓，影响下丘脑-垂体-甲状腺系统的发育，甲状腺激素水平较正常足月新生儿显著降低。,一般是指胎龄在3742周(260294天)之间而体重在2500克以下者，称足月小样儿。,不足37周出生者称为早产儿，体重一般2500克。,常见原因,足月小样儿出生后能力低下，容易发生营养不良、胎粪吸入、肺炎等感染性疾病，还有低体温、红细胞增多症、高胆红素血症、低血糖、颅内出血、寒冷损伤综合征、宫内感染、产科因素引起的疾病及畸形等先天异常。,（2）婴儿低血糖症,婴儿和儿童中饥饿性低血糖的病因包括先天性肝脏酶缺乏，使肝糖输出减少。如,葡萄糖-6-磷酸酶,果糖-1，6-二磷酸酶,丙酮酸羧化酶,磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶,磷酸化酶,糖原合酶,（3）成人空腹低血糖症（或饥饿性低血糖）,成人空腹时发生低血糖往往是由于葡萄糖利用过多或生成不足（糖原分解或糖异生减少）。,原因包括：, 胰岛细胞增生或肿瘤等导致内源性胰岛素分泌过多；,胰岛细胞增生症特点是胰管上皮胰岛素分泌细胞出现 弥漫性突起和这些细胞的胰腺微腺瘤，此症非常罕见。,胰岛细胞瘤或癌并不常见，主要发生在成人，引起的饥饿性低血糖症往往是可以治愈的。它可作为一个独立疾病或作为多发性内分泌腺瘤（MEN综合征）型的一部分。癌占胰岛素瘤10%。胰岛素瘤的低血糖源于胰岛素分泌的调节障碍，在饥饿和锻炼时出现临床症状。虽然血浆胰岛素绝对值不会明显升高，但在低血糖和长期饥饿时血浆胰岛素会不适当地升高。,巨大非胰岛素分泌肿瘤，最常见是腹膜后或胸膜恶性间质瘤，可引起低血糖症。这种肿瘤分泌异常的胰岛素样生长因子。当肿瘤完全或部分切除后，低血糖症好转；当肿瘤重新生长，低血糖症可能复发。,（3）成人空腹低血糖症（或饥饿性低血糖）, (糖尿病患者)使用胰岛素或降糖药物(如,磺脲类药),过多；,a. 胰岛素用量过多或病情好转后未及时减胰岛素；,b. 活动量明显增加而未相应加餐或减少胰岛素、降糖药；,c. 进食量减少，没及时相应减少胰岛素或降糖药；,d. 在胰岛素或降糖药作用达到高峰之前没有按时进食；, 垂体前叶疾病或肾上腺皮质功能减退，糖皮质激素减少, 肝脏严重受损，肝功能显著降低，不能有效调节血糖，(如,糖原分解能力降低，糖异生能力降低)；,（4）成人餐后低血糖症,成人空腹时血糖没有明显降低，低血糖常发生在进餐后15个小时，往往是给予适当刺激后（如进食）才诱发的，表现为反应性低血糖。,原因包括：, 胃大部分切除 术后低血糖（营养性低血糖）；,由于胃迅速排空，肠道对葡萄糖的吸收加快，血糖显,著提高，刺激胰岛素一时性过多分泌，致使血糖浓度,迅速降低，出现低血糖症，进食后13小时发作；, 糖尿病早期反应性低血糖：,患者空腹血糖正常，OGTT开始后的前2小时有糖耐量,受损情况(,7.811.1mmol/L,)，但食糖后35小时血糖浓度迅速降低，达到最低点，出现低血糖症；原因可能是血糖持续高位引起胰岛素延迟分泌，且表现为后期胰岛素高，致使血糖后期迅速下降；, 特发性低血糖,常发生在餐后或OGTT开始后25个小时，出现暂时性低血糖；,多见于女性；,患者有交感神经兴奋症状（出冷汗、心悸等），,糖耐量曲线前部（0-2小时）正常或接近空腹水平(即非糖尿病)，,有的患者可见 胰岛素延迟分泌，,有些患者血浆胰岛素水平不高，但甲状腺素、肾上腺皮质激素（糖皮质激素）缺乏；, 糖代谢酶遗传性缺陷：,如遗传性果糖不耐受，半乳糖血症；,由于先天性缺乏肝脏酶，当进食果糖和半乳糖时，迅,速抑制肝葡萄糖输出。出现反应性低血糖。,3. 临床表现,低血糖症的严重程度取决于：, 血糖降低的绝对程度；, 患者年龄；, 低血糖持续的时间；, 机体对低血糖的反应性：如相对低血糖，当血糖从一个较高水平如17mmol/L急剧降低到较低水平如8.5mmol/L时，也会出现低血糖症状；, 急性或慢性低血糖,临床表现为 交感神经兴奋和脑功能障碍,交感神经兴奋表现为：饥饿感、四肢发冷、面色苍白、出冷汗、心慌、恶心等；,脑功能障碍表现为：,（脑主要靠G供能，对低血糖极敏感）,较轻时，头昏、倦怠；,加重时，肢体及口唇麻木，记忆力减退、运动不协调；,严重时，意识丧失、昏迷，如不及时救治可导致死亡；,4. 主要生化检验, 空腹血浆胰岛素和血糖测定：,正常人空腹血浆胰岛素 224U/ml (即mU/L),正常人空腹血糖 70110mg/dl (即3.896.11mmol/L),空腹血糖低于 50mg/dl (即2.8mmol/L为低血糖,胰岛素释放指数: 胰岛素(U/ml) / 血糖(mg/dl) 小于0.3,如果指数大于0.3，应怀疑有高胰岛素血症，,如果大于0.4，应怀疑有胰岛素瘤；, 口服葡萄糖耐量试验,试验延长至45小时，对诊断餐后低血糖有一定价值；, 血浆胰岛素原测定,正常人血液中含有少量胰岛素原，大部分胰岛素瘤患者血,液胰岛素原增高；, C肽测定,C肽测定用于鉴别内源性和外源性高胰岛素血症；,内源性高胰岛素血症时，同时伴有血C肽水平升高；,外源性高胰岛素血症时，一般血C肽水平不升高；,A,B,C,胰岛素原(86肽),胰岛素(51肽),A,B,C肽(31肽) connecting peptide,连接肽,（二）高血糖症与糖尿病,高血糖症是指空腹（8小时内无糖及任何含糖食物摄入）,血糖高于正常上限7.3mmol/L（130mg/dl）；当血糖浓度高出肾糖域8.99.9mmol/L（160180mg/dl）时可出现尿糖。,病理性高血糖 主要是指 糖尿病,生理性高血糖,情感性高血糖：情绪激动，肾上腺素分泌,增加，并出现尿糖,饮食性高血糖：一次性食入过多甜食，,血糖迅速升高，出现尿糖,糖尿病是指由于胰岛素绝对或相对不足，或利用低下而引起的以糖、脂、蛋白质代谢紊乱为特征的复杂的慢性代谢性疾病，其临床特征为持续高血糖，甚至出现尿糖.,1. 糖尿病的分类,1型糖尿病（旧称胰岛素依赖性糖尿病）,2型糖尿病（旧称非胰岛素依赖性糖尿病）,妊娠期糖尿病,其他特殊类型糖尿病,（1） 1型糖尿病,国际糖尿病学会按病因将糖尿病分为4型,（2） 2型糖尿病,胰岛素抗性：又称胰岛素抵抗，是指由于胰岛素受体缺陷所致靶细胞对胰岛素的反应差，不能将胰岛素信息转换为生物学效应的现象。,与遗传密切相关，属自身免疫性疾病，（由于感染等因素）患者胰岛细胞被自身免疫系统逐步损害，直至丧失细胞，以胰岛素绝对不足为特征。,遗传和环境因素双重作用，以胰岛素抗性为特征，胰岛素相对不足；,1型、2型DM比较,1型DM,2型DM,曾用名,胰岛素依赖性,DM,非胰岛素依赖性,DM,发病机制,胰岛细胞自身免疫性损害，胰岛素降低,胰岛素抵抗，胰岛素正常或升高,起病年龄,多发于青春期20,中老年，多40,起病方式,多急剧，少数缓慢,大多缓慢且隐匿,体重,多正常或偏瘦,多超重或肥胖,三多一少,典型,不典型或无症状,急性并发症,易发酮症酸中毒,不宜酮症,高渗性昏迷,并发肾病,35-40%，主要死因,5-10%,并发心脑血管病,较少,70%，主要死因,胰岛素治疗,依赖,早期不依赖，晚期依赖,（3） 妊娠期糖尿病,妊娠中后期(2428周)出现类似2型糖尿病的情况，发病隐匿，分娩后可恢复正常，但有相当一部分人中年后成为糖尿病患者。本型糖尿病呈逐年上升趋势，产生原因, 饮食结构不合理, 运动量减少, 妊娠期特殊的激素变化：如胎盘泌乳素、较多的雌性,激素和糖皮质激素等,治疗方式：以控制饮食、适量运动为主，重者可用胰岛素，但不易用其它降糖药物(可致胎儿畸形)。,妊娠期发现的糖尿病：不到20%，以前就有，妊娠才发现,妊娠期发生的糖尿病：大于80%，以前没有，妊娠才出现,表现及影响：妊娠期糖尿病孕妇容易出现妊高症、易发感染(如泌尿系感染、阴道感染)等症；胎儿容易巨大，出现慢性缺氧，甚至胎死宫中；新生儿容易出现低血糖、呼吸困难(高胰岛素易使胎儿肺发育不成熟)、红细胞增多症(适应胎儿的慢性缺氧)。,（4） 其他特殊类型糖尿病,凡是由于其他已知原因的疾病引起的胰岛素 分泌受损，或胰岛素不能正常发挥作用而导致的高血糖症，均属此型。, 胰腺疾病（如胰腺炎）导致胰岛素合成障碍；, 胰岛素拮抗激素分泌太多，如甲状腺功能亢进、,皮质醇增多症、肢端肥大症(生长激素过多), 一些药物，如糖皮质激素、雌激素, 肝脏疾病，如肝硬化，肝功能明显降低，餐后合,成糖原能力也显著下降；,2. 发病机制及主要代谢紊乱, 糖代谢紊乱：高血糖、尿糖、非酮症高渗性昏迷、,乳酸酸中毒；, 脂代谢紊乱：高脂血症、酮症酸中毒；, 蛋白质代谢紊乱：体重减轻、生长迟缓；, 微血管病变、神经病变等并发症：糖尿病肾病、糖尿病,视网膜病变、糖尿病足等；,2型糖尿病占糖尿病发病率的90%以上，患者体内不仅胰岛素水平升高（或正常），而且升糖激素（如胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长素等）也有所升高，从而导致一系列代谢紊乱；,降糖激素：胰岛素(但细胞胰岛素受体缺陷，胰岛素不做为),升糖激素：胰高血糖素、肾上腺素、糖皮质激素、生长素,激素对血糖水平的调节,胰高血糖素 1.促进肝糖原分解,2.促进糖异生,3.促进脂肪动员,糖皮质激素 1.促进肝外组织蛋白质,分解，生成氨基酸,2.促进糖异生,肾上腺素 1.促进肝糖原分解,2.促进肌糖原酵解,3.促进糖异生,胰岛素,1.促进葡萄糖进入肌肉、脂肪等组织细胞,2.促进葡萄糖在肝、肌肉内合成糖原，抑制糖原分解,3.促进有氧氧化，抑制糖异生,4.促进糖转变为脂肪，抑制脂肪动员,升高血糖的激素,降低血糖的激素,附注,（1） 糖代谢紊乱, 高血糖是由于胰岛素/胰高血糖素比值降低,即胰岛素不足，胰高血糖素过多，从而导致,血糖去路减弱：糖有氧氧化、糖原合成、甘油三酯合成减少；,血糖来源增加：肝糖原分解、肝糖异生加强；,脂肪动员、蛋白分解加强为糖异生提供原料；,血糖过高，超出肾糖域时，葡萄糖进入尿液，形成尿糖，并使尿液渗透压升高，大量机体水分经由尿液排出，形成高渗性利尿，即多尿；, 高血糖导致高渗性利尿(即多尿)及尿糖, 高血糖导致非酮症高渗性昏迷,胰岛素不足可使有氧氧化受阻，丙酮酸不能氧化脱氢生成乙酰-SCoA，转而被还原成为乳酸，出现乳酸酸中毒, 胰岛素不足可导致乳酸酸中毒,糖尿病初期，患者肾功能正常，血糖一般不超过28mmol/L(500mg/dl)，但糖尿病中后期一些患者会出现肾功能障碍(即糖尿病肾病，肾脏微循环障碍，不能将代谢物通过尿液派出，最终出现尿毒症)，血糖浓度极度升高，超过33.3mmol/L (600mg/dl)，致使血浆渗透压急剧升高，引起脑细胞脱水，出现非酮症高渗性昏迷，甚至死亡。,丙酮酸脱氢酶磷酸酶,胰岛素,丙酮酸脱氢酶复合体,-P,丙酮酸脱氢酶复合体,-OH,(无活性),(有活性),(2) 脂类代谢紊乱,LPL活性下降，不能有效分解血浆中的CM 和VLDL，从而导致 高TG血症；, 胰岛素/胰高血糖素比值降低可加剧脂肪动员,即抗脂解激素胰岛素不足，脂解激素胰高血糖素过多，从而导致脂肪动员加强，进入血液和肝脏的游离脂肪酸增多，肝脏合成脂肪增多，并以VLDL形式释放入血；, 胰岛素/胰高血糖素比值降低使脂蛋白脂肪酶LPL活性下降, 生长素、肾上腺素、去甲肾上腺素等可使HMG-CoA还原酶,含量增加，从而胆固醇合成增加，导致 高Ch血症, 酮症酸中毒,进入肝脏的脂肪酸除了合成脂肪外，还大量氧化生成酮体，当超出肝外组织利用时，可出现酮血症和酮尿症，甚至酮症酸中毒；,（3）蛋白质代谢紊乱, 胰岛素可促进机体的合成代谢，如糖原合成、脂肪合,成、蛋白质合成；, 胰高血糖素、糖皮质激素、肾上腺素等则促进机,体的分解代谢，如糖原分解、脂肪分解、蛋白质分解；, 糖尿病时胰岛素的不足，升糖激素的过多，必然导致蛋,白质分解大于合成，患者出现体重减轻，甚至生长迟缓,（4）微血管病变、神经病变和白内障的发生, 糖尿病微血管病变,微血管是指直径小于100m的毛细血管，糖尿病10年以上者常出现微血管病变；,糖尿病微血管病变的主要特征是基底膜增厚并有透明样物质沉积，导致微血管管腔变细、部分堵塞、甚至完全堵塞。糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肾病和糖尿病性神经系统病变反映微血管病变的主要场所；,高血糖、生长素增多是引起基底膜增厚的重要因素,较高的生长素可促进黏蛋白合成增加，长期高血糖可使大量蛋白质糖基化，大量糖蛋白沉积在毛细血管的基底膜上，使其增厚，是出现病变的主要原因；,病变机制, 神经病变,高血糖可使脑细胞中葡萄糖浓度升高，葡萄糖在醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶作用下，转变为山梨醇和果糖；,醛糖还原酶在体内催化葡萄糖向山梨醇的转化，这是糖尿病后遗症如白内障和神经疾病的主要起因。,山梨醇脱氢酶又称艾杜醇脱氢酶，能可逆地催化D-山梨醇氧化为D-果糖。人体内此酶主要分布于肝脏，肾、脑、心、脾、眼等组织中含量极少；,葡萄糖 山梨醇 果 糖,C6H12O6 C6H14O6 C6H12O6,醛糖还原酶,山梨醇脱氢酶,NADPHH,NADP,山梨醇升高可导致脑水肿和周围神经炎,山梨醇和果糖既不能被脑细胞利用，又不宜溢出脑细胞，从而造成脑细胞的高渗状态；,当患者使用胰岛素使血糖迅速降低时，血浆渗透压迅速下降，可使水分进入处于高渗状态的脑细胞，发生脑水肿 (可出现头痛、呕吐，躁动不安，嗜睡甚至昏迷等症状,)；,山梨醇还能使神经纤维内的渗透压升高，水分进入神经纤维，导致髓鞘受损，影响神经传导