胎儿染色体异常产前筛查和诊断与进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2006-12,海南 经销商会议 产前筛查部分,Click to edit Master title style .,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style .,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胎儿染色体异常产前筛查,和诊断的现状及进展,蒋宇林,北京协和医院妇产科 产前诊断中心,我国的围产期保健工作,全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿保健工作,推行新法接生,推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘盐饮食等工作,积极开展出生缺陷监测和预防的工作,加强了相关领域的基础研究和应用研究,取得的成绩,我国婴儿死亡率已由建国初的,200,下降到,2001,年的,21.4,以下,2002,年全国神经管畸形的出生率为,10.6/,万，较,1996,年的,13.6/,万有了明显的下降,人均期望寿命已达,71,岁,政府的支持,将,“,控制出生缺陷，提高出生人口素质,”,列为基本国策之一,1994,年颁布实施,中华人民共和国母婴保健法,2002,年启动了,中国提高出生人口素质、减少,出生缺陷和残疾行动计划（,2002-2010,）,2002,卫生部颁布了,产前诊断技术管理办法,2002,年以来大部分省市均相继出台具体实施,管理办法,细则，建立了各自的省级产前诊断中心,2004,卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组,面临的问题,随着人口和疾病模式的转变以及出生死亡率的下降（,35 Y),30,Maternal age with one marker,AFP,36,uE3,41,hCG,49,Free a-hCG,38,Free -hCG,49,Inhibin A,44,Maternal age with two markers,AFP,hCG,52,AFP,free -hCG,54,AFP, inhibin A,53,中孕期多指标的联合筛查的效率,Maternal age with three markers,DR at 5% FPR,AFP,uE3, hCG,59,AFP,uE3,free -hCG,60,AFP,uE3,inhibin A,60,AFP,hCG,inhibin A,64,Maternal age with four markers,AFP,uE3,hCG ,inhibin A,67,AFP,uE3,free -hCG,inhibin A,67,中孕期多指标的联合筛查的效率,唐氏综合征的中孕期产前筛查,优点,使,35,岁以下孕妇人群不再成为盲区,假阳性率较低（,5%,）减少穿刺引起的胎儿丢失,非创伤性操作,可以同期涵盖其他多种出生缺陷的筛查 （,NTD,等）,缺点,增加了产前咨询的工作量,相对早孕期筛查检出率不满意 （,60%,，,5,FPR,）,筛查时孕周较大，心理负担加重,中孕期引产相对早孕期流产风险高，费用大,挑战,中孕期血清学筛查已经非常成熟,随着筛查指标的增加，检出率不断升高至,70%,左右,问题：如何进一步的增加检出率？,如何进一步提前检出的时间？,产前筛查模式的新进展,早孕期筛查,First,trimester,Screening,早中孕期联合筛查,Integrate Screening,早中孕期的序贯筛查,Sequential Screening,唐氏综合征的早孕期产前筛查,90,年代中期,-,迄今,早孕期产前筛查模式,(,First-trimester screening,),NT,NT + PaPP-A,NT + PaPP-A +free,HCG,NT,+ NB+PaPP-A +free,HCG,早孕期筛查的新特点,孕周提前至,11-13,6,周,将超声筛查的工作引入进来,胎儿颈后透明带（,NT,）,胎儿鼻骨测量（,NB,）,成为血清学和超声结合的筛查模式,在假阳性率相同的前提下，检出率较高,胎儿颈后透明带（NT）的测量,NT图像的评价？,NT,早孕期筛查的效率,Snijders Rj,（,1998,）等报道,Nicolaides,（,2004,）总结了,10,年的数据，包括,871,唐氏病例，提出,总检出率为,76.8,，,FPR,为,4.2%,染色体异常类型,检出率 （,5%,FPR,）,唐氏综合征,72%,18,三体,74.8%,13-,三体,72%,Turner,综合征,87%,三倍体异常,59%,其他显著的染色体缺陷,55%,唐氏综合征早孕期产前筛查,筛查对象：所有年龄小于,35,岁的孕妇,对于,35,岁以上孕妇应直接产前诊断，,但鼓励先进行筛查,筛查时间：孕,11,0,周,-13,+6,周,筛查方案：孕妇年龄,NT,母血清指标,其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单,/,双胎，吸烟等,早孕期联合筛查方案,早孕期的血清学筛查指标,妊娠相关蛋白,A,（,PaPP-A,）,Free, HCG,早孕期理想的筛查方案,NT,PaPP-A,Free, HCG,唐氏综合征早孕期产前筛查,计算风险值：依据风险计算公式计算得出,高危切割值：目前以,1/250,作为高危切割值,高危病例的咨询：对于分娩年龄大于,35,岁，或筛查风险值大于,1/250,的小于,35,岁孕妇建议进行产前咨询及绒毛取材、核型分析确诊,筛查的目标,在早孕期通过综合产前筛查,绒毛取材培养诊断的模式，争取早期发现,85,的,21,三体妊娠胎儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在,5%,左右,早孕期联合筛查的检出效率,研究,*,病例数,唐氏患儿,DR,（,5%,FPR,）,BUN,8216,61,79,FASTER,33557,84,83,SURUSS,47053,101,83,OSCAR,15030,82,90,Total,103856,328,84,对于,25,岁以下孕妇的筛查检出率与中孕期 四联筛查的检出率相近,对于高龄（,35,岁）孕妇而言，早孕期筛查的检出率为,90%,，,FPR,为,16-22%,*,Age,NT,PaPP-A,free,HCG,唐氏综合征的早孕期产前筛查,优点,检出率较高 （,80-90%,，,5%FPR,水平）,早孕期终止妊娠较为安全,早孕期心理负担较轻，私密性高,缺点,筛查成本较高,筛查技术要求较高,要求具备早孕期后续诊断的能力,早孕取绒毛技术引起的流产率相对较高,引起一些不必要的侵入性操作（,12,周至足月间,DS,自发流产约,30%,）,鼻骨的缺失,早孕期筛查新指标,DS,胎儿早孕期鼻骨发育差,对于唐氏综合征的检出率：,66.7-80%,，,FPR,在,但人种差异性很大,对于正常核型的胎儿，鼻骨缺如的发生率：,高加索人群：,2.8%,亚洲人群：,2.8%,加勒比地区的黑人,10.4%,技术难度及质量控制难度较,大,目前没有大规模应用于临床,ADAM12早孕期筛查新指标,解整合素,-,金属蛋白酶,12,a disintegrin and metalloprotease12,，,ADAM12,一种具有多结构域的蛋白酶，属锌蛋白酶超家族中的,Reprolysin,家族,1995,年,Yagami-Hiromasa,等首次被报道鼠,ADAM12,998,年,Glipin,等在鉴定,并克隆了人,ADAM12,2003,年,Laigaard J,等,将其用于产前筛查,ADAM12的生物学活性,妊娠期,ADAM12,在作为一种,IGFBP,蛋白酶时与,PAPP-A,类似,ADAM12,选择性与,IGFBP-3,结合，少部分与,IGFBP-5,结合，并对其具有蛋白水解活性，从而调节,IGF-I,和,IGF-II,的生物利用度,ADAM12,具有细胞粘附、融合和信号转导等功能，进而影响胎盘的分化与发育,ADAM12用于染色体异常产前筛查,ADAM12,在,21,三体妊娠的孕妇早孕期外周血中有不同程度的下降,Laigaard,et al.,2003, 2006a,b,在中孕期,21,三体妊娠孕妇外周血中有所上升,Christiansen,et al., 2007,在,18,三体和其它染色体异常中也有相同的表现,Laigaard,et al., 2005a, 2006a; Spencer and Cowans, 2007,Spencer,et al., 2007,早中孕期检测,ADAM12,对于妊娠后期早产与,FGR,等不良妊娠结局有一定的预测作用,ADAM12在产前筛查中的作用,研究证实 孕,8-9,周 检测,ADAM 12,和,PAPP-A,水平，,11-12,周进行,NT,及,free b-hCG,的检测，综合计算风险，可以实现,97%,的检出率水平,（,5,FPR,水平）,Laigaard et al.,2006b,ADAM12,在,10,周以后对于,21,三体的检出价值不大，最佳筛查孕周在,8-10,周,ADAM12,作为中孕期筛查的新指标与其它中孕期指标相类似，中孕期四联筛查,ADAM12,在,5,FPR,下检出率达到,70%,2006-12,海南 经销商会议 产前筛查部分,孕早期,&,孕中期筛查,孕早期筛查,9 -13孕周,超声指标 (,NT) ,生化指标,(PAPP-A,游离,h-CG),DR 80%，5% FPR,主要优点 早期诊断及制定决策,但是，不是所有的孕妇都能按时参加 据估计，约20的孕妇错失孕早期筛查机会,孕中期筛查,14 20孕周,目前所进行的产前筛查实验中85%以上在孕中期,传统上采用三联实验 3项标志物,(AFPhCG(F-hCG)uE3),DR 69%，5% FPR,抑制素,A,可以提高检出率，例如：,同样5,FPR，DR 76%,与孕早期筛查实验同等性能，因为在孕早期和孕中期之间患者有自然流产风险,唐氏综合征产前筛查的新模式,早中孕期的联合筛查模式,(integrated screening ),早孕期筛查,+,中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否,包括,全面的联合筛查（含,NT,筛查）及血清学联合筛查,早中孕期的序贯筛查模式,(sequential screening ),早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠， 中间组至中孕期再接受中孕期三联,/,四联筛查，高危者再进行产前诊断,以,酌情的序贯筛查模式,为代表,唐氏综合征的新产前筛查模式,全面联合筛查,:,Fully integrated screening,早孕期,PAPP-A and NT +,中孕期 三联,/,四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否,血清学联合筛查,:,Serum integrated screening,早孕期,PAPP-A,和 中孕期三联,/,四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否,全面的联合筛查模式,血清学联合筛查模式,唐氏综合征产前筛查的新模式,早中孕期的联合筛查模式,(integrated screening ),早孕期筛查,+,中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否,包括,全面的联合筛查（含,NT,筛查）及血清学联合筛查,早中孕期的序贯筛查模式,(sequential screening ),早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠， 中间组至中孕期再接受中孕期三联,/,四联筛查，高危者再进行产前诊断,以,酌情的序贯筛查模式,为代表,唐氏综合征的新产前筛查模式,酌情的序贯筛查：,Sequential screening,早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险分为三类：,1,） 高危组：风险值,1/60,，进行产前诊断,2,） 低危组：风险值,1/1000,继续随访,3,） 中间组：风险值在两者之间的病人，至中孕期完成三联,/,四联筛查后共同计算风险并决定是否产前诊断,酌情的序贯筛查模式,联合筛查的检出效率,在,5%,假阳性率水平下，联合筛查的检出率可以达到,96%,序贯筛查的检出效率,序贯筛查的检出率可以达到,94%,，可以发现绝大多数的唐氏综合征患儿,唐氏综合征的早中孕期产前筛查,优点,检出率最高（,95%,左右）,联合筛查假阳性率低，可以有效降低羊水穿刺率,缺点,筛查成本最高,孕妇需要早孕,-,中孕二次回访，依从性差,早孕高危孕妇失访后果严重,中孕期引产风险较大,筛查时间跨度大，引起的心理压力较大,Thanks,！,