糖皮质激素作用机制及临床应用

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,11/7/2009,#,单击此处编辑母版标题样式,1,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素，顾名思义，具有调节人体三大物质（糖、蛋白质、脂肪）代谢的生理作用。,1950,年，美国科学家,亨奇,(Philip S.Hench),和,肯德尔,(Edward C.Kendall),因发现糖皮质激素，并且确证了它在风湿性疾病治疗上的效果而获得了诺贝尔生理学奖。 事实上，糖皮质激素可以被划分为,内源性,和,外源性,两大类。可的松和氢化可的松属于前者。外源性糖皮质激素是人工合成的，如泼尼松、泼尼松龙、倍它米松和地塞米松等等。有些人一听到,激素,，就会很,反感,，就会想到,副作用,；但是,“可的松”,们竟然是身体分泌的，原来它们竟是我们,最熟悉的陌生人,。,前言,肾上腺皮质激素来源,肾上腺皮质激素分类,前言,：,肾上腺皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素,(adrenocortical hormones),肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成,C,21,甾体,属于类固醇激素,(,甾体激素,),作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类,:,与天然结构类似的化合物,对天然产物进行改构的化合物,前言,【,皮质激素化学结构,】,基本结构为,类固醇,(,甾体,，,Steroids),，即是由三个六元环与一个五元环组成，四个环分别称,A,B,C,D,环，共,21,个,C,原子，,C3,上的酮基、,C4-5,的双键及,C20,的碳基是保持生理活性的必需基因。,C17,上有羟基，,C11,上有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。,前言,【,盐皮质激素和,GCS,的化学结构区别,】,盐皮质激素,：,C,17,上无羟基，,C,11,无氧（,11-,去氧皮质酮）,或有氧但与,C,18,醛基形成内脂环（醛固酮）。,糖皮质激素,：,C,17,上有羟基，,C,11,位有酮基或羟基。,前言,肾上腺皮质激素分类,按生理功能分类,肾上腺糖皮质激素,(glucocorticoids),正常人体内主要为皮质醇,(cortisol,考的索,),又称氢化可的松,(hydrocortisone),健康成人每天分泌量为,1525 mg,合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素,(adrenocorticotropic hormone, ACTH),调节,肾上腺盐皮质激素,(mineralocorticoids),主要为醛固酮,(aldosterone),去氧皮质酮,(deoxycortone),和皮质酮,(corticosterone),健康成人每天醛固酮分泌量为,200,g,在体内有很强的保钠排钾作用,前言,内源性,可的松,Cortisone,氢化可的松,Hydrocortisone,外源性,泼尼松,Prednisone,泼尼松龙,Prednisolone,甲泼尼龙,Methylprednisolone,倍他米松,Betamethasone,地塞米松,Dexamethasone,肾上腺皮质激素分类,按来源分类,前言,肾上腺皮质激素分类,按合成激素的结构分类,人工合成,的,类似天然,的肾上腺糖皮质激素,氢化可的松（皮质醇、可的索）,人工合成并,改变结构,的肾上腺糖皮质激素,醋酸可的松,(cortisone acetate),可的松,(cortisone,考的松,皮质素,),醋酸泼尼松,(prednisone acetate,强的松,),泼尼松龙,(prednisolone,强的松龙,氢化泼尼松,),甲基泼尼松龙,(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙,),曲安西龙,(triamcinolone,去炎松,),曲安奈德,(triamcinolone acetonide,曲安缩松,),地塞米松,(dexamethasone,氟美松,),倍他米松,(betamethasone),帕拉米松,(paramethasone),氟西奈德,(fluocinolone acetonide,氟轻松,肤轻松,),等,与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、,倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强,2,、,5,、,7,倍,前言,肾上腺皮质激素分类,人工合成的肾上腺盐皮质激素,醋酸氟氢可的松,(fludrocortisone acetate),醋酸去氧皮质酮,(deoxycortone acetate),氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物,常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激 素作用,抗炎作用为氢化可的松的,15,倍,水盐代谢作用为氢化可的松的,100,-,125,倍,前言,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类,短效药物,氢化可的松和可的松，作用时间为,8,-,12,小时,中效药物,泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙,作用时间为,12,-,36,小时,长效药物,地塞米松、倍他米松，作用时间为,36,-,54,小时,按给药途径分类,口服、注射、吸入、局部外用,前言,前言,糖皮质激素类药物使用禁忌症,4,肾上腺糖皮质激素类药物适应证及用法用量,3,肾上腺糖皮质激素的药理作用,2,肾上腺糖皮质激素的生理作用,1,Contents,糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,5,糖皮质激素类药物临床应用的基本原则,6,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量,肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、,脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能,糖代谢,-,机体调节糖代谢的重要激素之一,升高血糖的机制：（,开源,、,节流,）,抑制外周组织对葡萄糖的利用,增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物,促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量,减慢葡萄糖氧化分解过程,肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,肾上腺糖皮质激素的生理作用,蛋白质代谢,促进蛋白质分解代谢,抑制蛋白质合成，导致负氮平衡,长期过量,的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，,影响儿童生长,脂肪代谢,促进脂肪分解,-,直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解,增加血中游离脂肪酸含量,升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内,总脂肪量,超生理浓度,的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,肾上腺糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢,生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用,肾上腺糖皮质激素过多时与,11,-,羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失,肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,肾上腺糖皮质激素类药物使用禁忌症,4,肾上腺糖皮质激素类药物适应证及用法用量,3,肾上腺糖皮质激素的药理作用,2,肾上腺糖皮质激素的生理作用,1,Contents,糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,5,糖皮质激素类药物临床应用的基本原则,6,1.,允许作用,(permissive action),GCS,对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；,如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；,增强胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用,：,对抗各种炎症（理化、生物、免疫等）,减轻炎症初期的渗出,;,减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕,同时可降低机体的防御功能,大剂量,或,高浓度,时产生如下,药理,作用。,（相对生理作用剂量）,3 .,免疫抑制作用,（裁军）,抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用,调节淋巴细胞数量和分布的变化,干扰和阻断淋巴细胞的识别,阻碍补体成分附于细胞表面,抑制炎症因子的生成,抑制抗体反应,治疗量,-,抑制细胞免疫；大剂量,-,抑制体液免疫。,4.,抗过敏作用,免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、,5-HT,等，,GC,可减少过敏物的释放。,5.,抗毒、抗休克作用,扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加,;,抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性,扩管，改善微循环,;,稳定溶酶体膜,，减少心肌抑制因子,MDF,的形成,;,MDF,可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩,提高机体对细菌内毒素的耐受力。,6.,退热作用,稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放、抑制体温中枢对致热原的反应、,7.,血液与造血系统,红细胞、血红蛋白增加；,血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；,提高中性白细胞数量，但其功能下降；,LC,、嗜酸性粒细胞数量减少,8.,中枢神经系统：,减少脑中,GABA,的浓度，提高中枢兴奋性,;,9.,消化系统：,胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化,HD-GCS,可诱发或加重溃疡,10.,骨骼：,骨质脱钙，骨质疏松,糖皮质激素类药物使用禁忌症,4,肾上腺糖皮质激素类药物适应证及用法用量,3,肾上腺糖皮质激素的药理作用,2,肾上腺糖皮质激素的生理作用,1,Contents,糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,5,糖皮质激素类药物临床应用的基本原则,6,替代疗法,：,急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）,脑垂体前叶机能减退症,肾上腺次全切除,严重感染或炎症,（合用足量抗生素）,严重急性感染，伴毒血症；,防止某些炎症后遗症。,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,使用糖皮质激素，给个理由先,自身免疫性疾病及过敏性疾病,：,风湿、类风湿性疾病,其他自身免疫性疾病,血清热,血管神经性水肿,过敏性鼻炎、,支气管哮喘,过敏性休克,等过敏性疾病,抗休克治疗,：,感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、,大剂量突击治疗；,过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；,心源性休克，须结合病因治疗；,低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用,超大剂量皮质激素,血液病,（血液科常用药）,急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等,局部应用,皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等,眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,【,用法与用量,】,LD0.2-0.5 mg/kg.d,强的松,/,甲泼尼龙 维持,/,替代治疗,强的松,/,甲泼尼龙 序贯,强的松,/,甲泼尼龙 疾病活动期,甲泼尼龙 病情危重,IVMP,适用于：神经精神狼疮、难治和危重的风湿性疾病、,肺出血、严重血液病、,心肌病变、血管炎、急性肾功能损害等,【,用法与用量,】,每日分次服,晨顿服；,隔日服；,正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,糖皮质激素类药物使用禁忌症,4,肾上腺糖皮质激素类药物适应证及用法用量,3,肾上腺糖皮质激素的药理作用,2,肾上腺糖皮质激素的生理作用,1,Contents,糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,5,糖皮质激素类药物临床应用的基本原则,6,肾上腺糖皮质激素类药物使用,慎用,库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用,肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用,感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用,感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用,长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用,肾上腺糖皮质激素类药物使用,禁忌,对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者,既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。,如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物。,糖皮质激素类药物使用禁忌症,4,肾上腺糖皮质激素类药物适应证及用法用量,3,肾上腺糖皮质激素的药理作用,2,肾上腺糖皮质激素的生理作用,1,Contents,糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,5,糖皮质激素类药物临床应用的基本原则,6,GCs,副作用的受累器官,肾上腺,萎缩,代谢,糖尿病，,Cushings,综合征，脂代谢异常,心血管系统,高血压 、血栓形成、血管炎,消化系统,消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎,中枢神经系统,行为、认知、情绪改变,免疫系统,广泛抑制，潜在病毒激活,骨骼肌肉系统,骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，,生长停滞,肾脏,排钾、保钠,皮肤,痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口,愈合延迟,眼,青光眼，白内障,GCs,副作用严重程度的分类,轻度,器官受损,危及生命,皮肤,骨质疏松、坏死,免疫抑制导致感染,Cushing,s,综合征,高血压,消化道出血,精神症状,糖尿病,青光眼,抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录,诱导成骨细胞凋亡,增加破骨细胞活性,骨质疏松、坏死,GCs,主要副作用的发生机理,(1),骨骼改变,GCs,主要副作用的发生机理,(2),心血管系统,钠潴留，血容量增加,血管壁对血管紧张素,和儿茶酚胺反应增加,高血压,GCs,主要副作用的发生机理,(3),糖尿病,促进肝糖异生,蛋白质与脂肪分解,血糖、血脂升高,GCs,主要副作用的发生机理,(4),免疫抑制,淋巴细胞具有,GCs,高亲和力受体,GR,GC,与,GR,结合后激活核酸内切酶，,DNA,断裂，淋巴细胞溶解,广泛抑制细胞因子和抗体合成,嗜酸细胞凋亡,GCs,主要副作用的发生机理,(5),消化道出血,GCs,抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重,;,GCs,促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,GCs,引起的副作用与服用剂量的关系,Pinar Ce,等於,2006,年观察了,33,例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了,10g,以上的甲泼尼龙，,5,例（,15.5%,）发生了骨坏死。对照组未接受,GC,的,27,例,MS,患者无一例发生骨坏死。,(Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61),GCs,引起的副作用与服用剂量的关系,据英国,Panoulas,等报告：在,400,例,RA,患者中,有高血压者,282,例，占,70.5%.,其中：,281,例未曾服用或服用,GC,少于,3,个月者，,189,例（,67.3%,）患有高血压。,58,例 每日服用 日、持续,6,个月以上者, 41,例（,70.7%,）,发生高血压；,而,59,例每日服用,Prednisolone,日、持续,6,个月以上者,50,例（,84.7%,）,发生高血压。,(Rheumatology, 2008 47(1): 72-75),关于喷雾吸入,GCs,的副作用,文献报告：,每日吸入,GCs,量, 1.5mg,同样会出现全身副作用,B. Lipworth, Arch. Int Med, 1999,糖皮质激素类药物使用禁忌症,4,肾上腺糖皮质激素类药物适应证及用法用量,3,肾上腺糖皮质激素的药理作用,2,肾上腺糖皮质激素的生理作用,1,Contents,糖皮质激素应用的不良反应及处理对策,5,糖皮质激素类药物临床应用的基本原则,6,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,临床医师应根据不同疾病，按临床适应证，正确,选择肾上腺皮质激素类药物,肾上腺皮质激素类药物的种类,通过对肾上腺皮质激素的结构改造，而获得,人工合成,的肾上腺糖皮质激素类或盐皮质激素类药物。,肾上腺,糖,皮质激素类以氢化可的松为代表，主要调节糖，蛋白质和脂肪代谢，并具有抗炎、免疫抑制等药理作用；,肾上腺,盐皮质激素,类如去氧皮质酮和氟氢可的松则主要影响水、盐代谢。,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,应按不同治疗目的选择生理性,或药理性的不同剂量,生理剂量肾上腺糖皮质激素是维持生命所必需的主要激素之一，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响；,药理剂量肾上腺糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床应用剂量范围很宽,.,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,肾上腺皮质激素类药物的给药途径,全身用药,(,口服、注射,),局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，,应根据疾病种类及病情轻重程度选择不同的,给药途径,根据病情变化适时改换给药途径,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,肾上腺皮质激素类药物的不良反应,应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应；,应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。,应注意药理剂量的不良反应,肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项,剂量从足量开始,长期使用后撤、停时逐渐减量,长期用药应寻找最适合的最小维持量,出现反跳现象应及时处理,密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应,避免,GCs,副作用的原则,严格掌握适应证和禁忌症,患者已存在与,GCs,副作用相关的疾病时，慎重衡量应用,GCs,的利弊,在保证疗效的前提下，尽量减少,GCs,的用量与使用时间,采用预防,GCs,副作用的措施,注意补钾、补钙或使用双膦酸盐,抗酸药或质子泵抑制剂,合理膳食,避免与肝素、,NSAID,类药同时应用,戒烟、酒,一旦发生严重副作用，及时减、停,GCs,肾上腺糖皮质激素类药物使用的注意事项,因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意,用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查,长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节,X,线片检查及骨密度测定，必要时行,MRI,检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松,如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素,D,以防止骨质疏松和骨折的发生,对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部,X,线片等相关检查，并同时使用有效抗生素,GCs,撤停综合征,在长期服用,GCs,后，减量或停用时出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，为,“,激素撤停综合征,”,。,注意与,GCs,副作用或疾病复发相鉴别,无指征滥用,有指征不敢用,品种和剂量的错误选择,使用方法及疗程的不合理安排,使用中忽略了严重副作用,不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,遥想,亨奇,当年，因为使用可的松治疗,关节炎,而获得诺贝尔奖，是何等荣耀。可是快乐的时间总是短暂的。很快它发现可的松只是,缓解了症状,，并不能彻底治好它。病人一旦停药,症状,就又回来了。说到底，糖皮质激素更多地扮演的是一个,消防队员救火,的角色。在保证疗效的前提下，应尽量,减少,糖皮质激素的,用量,与使用,时间,。身体在享受激素带来的舒适时，副作用和不良反应往往也在角落里伺机而出。如果在旅程的结束之际，给予糖皮质激素一句临别赠言的话。我想莎翁的这句,“利剑双刃，既能杀敌，亦可伤己”,恐怕是最合适的。,生理作用,小结,药理作用,副作用,规范化,应用糖皮质激素的重要性,糖皮质激素作用广泛，副作用同样累及各个器官，有时非常严重，甚至致命。虽然当前对,GCs,的作用和副作用的发生机理有了较深入的研究，但尚未将二者在药物结构和制备上作出,区分,。因此，使用,GCs,几乎,不可避免,出现一种或多种副作用，临床医师应严格掌握,适应证,与,禁忌症,。,小结,Thank You !,