006-抗抑郁药快速起效的作用探讨

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/6/23,#,单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/6/23,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/6/23,#,议,程,14:00-14:05,主席致辞,李,毅,武汉市精神卫生中心,14:05-14:30,抗抑郁药快速起效的作用探讨,刘,忠纯,武汉大学人民医院,李毅 教授,华中科技大学同济医学院附属武汉市精神卫生中心,武汉市精神卫生中心,医学,博士，留美博士后，,院长,，,主任医师,武汉市,“黄鹤英才（医疗卫生,),专项,”,专家,武汉市“有突出贡献中青年专家,”,武汉市精神病学重点（专）学科带头人,武汉市医学会精神医学专业,委员会主任委员,湖北省,预防医学会精神卫生专业委员会,主任委员,中国药物滥用防治协会合成毒品研究分会副主任委员,中华医学会精神病学会分会青年委员,中国医师协会精神科医师分会委员,中国神经科学学会精神病学基础与临床分会,委员,研究方向：临床精神病学和成瘾行为,刘忠纯,教授,博士，教授，主任医师，博士生导师,武汉大学人民医院精神卫生中心 主任,武汉大学“珞珈学者”特聘教授,美国,Washington University inSt Louis,访问研究者,中国医师协会精神科医师分会 常委、总干事,中国医院协会精神病医院管理分会 委员,主持国家自然科学基金及其他省部级项目多项。,在,SCI,期刊上发表论文,30,余篇，是国家自然科学基金、教育部博士后基金及科技部项目等评审专家,中华精神科杂志编委，及多种,SCI,期刊审稿人,让抗抑郁治疗赢在起跑线！,抗抑郁药快速起效的作用探讨,PP-DD-CN-0633,第一部分,抗抑郁药快速起效的临床价值,影响抗抑郁药快速起效的因素,抗抑郁药未来的研发方向,抗抑郁药快速起效,可以,增加患者的用药依从性,该随机试验共纳入患有抑郁的,395,名退伍军人，通过患者自评，药房数据和定性访谈等对患者的服药依从性进行分析。在,6,个月的随访期间，患者停药的最主要的原因的是觉得抗抑郁药本身无效，不能够给自己带来帮助,(46.4%),。,Fortney JC, et al.,J,Clin Psychiatry 2011 Jun ;72(6),46.4%,42.9%,32.1%,28.6%,28.6%,抗抑郁药治疗无效或延迟起效显著影响患者的用药依从性,P=0.0014,P=0.0018,Seemller,F, et al. J,Affect Disord 2010 Jul ;124(1-2),研究共纳入,705,名,MDD,住院患者，早期起效定义为治疗,2,周，,HAMD,评分减少大于,20%,，使用,HAMD,量表自杀亚项以及,MADR,量表自杀亚项来评定患者的自杀想法，结果显示,早期起效者的自杀想法显著低于无早期起效者，提示早期起效可以迅速缓解患者的悲观情绪,。,早期起效者自杀想法显著低于无早期起效者,1.Jeffrey Habert, et al. Prim Care Companion CNS Disord, 2016, 18(5),2. Paul A Kudlow, et al,.,Can J Psychiatry,2012;57(12):782788,提示：,如果,治疗,早期没有改善，预示,着无法,达到临床治愈，应考虑其他优化的治疗方案,，,如果治疗早期即得到改善，继续治疗，定期评估,2,抗抑郁药快速起效是临床治愈的关键因素之一,一篇,Meta,分析对,1995-2014,年间发表的,30,项抗抑郁研究进行了的分析，涉及到各类抗抑郁药，包括,TCA,，,SSRI, SNRI,等,1,大多数研究认为，在治疗早期,（,1,周,-2,周）,，,HAMD,21,评分减少,大于,20%,可以作为随后,（,8,周,-6,个月不等）,治疗有效或治愈的预测因子,影响,MDD,临床治愈的关键因素之一：早期症状的改善,该研究共纳入,17,个随机对照试验，分析了,14799,名的,MDD,患者，早期改善定义为治疗,2,周后症状减轻大于,20%,/,25%,，结果显示，就所有抗抑郁药而言，早期改善预测临床治愈的敏感度高达,86%,；此外，早期改善者在治疗终点达到有效或治愈的可能分别是是无早期改善者的,8.37,倍和,6.38,倍。,Stefanie,Wagner,et al.,Journal of Psychiatric Research 94 (2017),96-106,早期改善预测临床治愈的敏感度高达,86%,一项纳入,795,个,MDD,患者的前瞻性研究发现，早期,改善,者（在治疗后,2,周,，,HAMD,21,评分较基线减少,20%,）在治疗终点的临床治愈率和有效率均高于无早期,改善,者。,Verena,Henkel, et al. Journal,of Affective Disorders 115 (2009) 439449,早期改善者临床治愈率,/,有效率高于无早期改善者,小结,11,抗抑郁药治疗无效或延迟起效显著影响患者的用药依从,性,早期症状改善,者临床,治愈率高于无早期改善者,抗抑郁药,快速起效是临床治愈的关键因素之一,第二部分,抗抑郁药快速起效的临床价值,影响抗抑郁药快速起效的因素,神经适应性的改变,认知神经心理学假说,抗抑郁药未来的研发方向,Madhukar H.,Trivedi, et al.,Am,J Psychiatry. 2006 Jan;163(1):28-40.,结果显示，达到,QIDS-SR,有效指标的患者，其,平均有效周期为,5.7,周,（,SD,为,3.5,周,),达到,QIDS-SR,治愈指标的患者，其,平均治愈周期为,6.7,周,（,SD=3.8,),在达到临床治愈的患者中，,约,40%,患者是在,8,周后才达到治愈。,研究共纳入,2876,名,MDD,患者，接受西酞普兰,14,周的治疗，这些患者分别来自,23,个专业精神病护理机构和,18,个初级保健机构,有效定义：,QIDS-SR,评分较基线,改善,50%,治愈定义：,QIDS-SR,评分在终点,5,STAR*D,第一阶段研究结果提示,：,约,40%MDD,患者达到临床治愈需要大于,8,周的时间,大鼠体内微透析结果显示：,SSRI,类药物给药后，额叶皮质区细胞外,5-HT,的水平在早期发生下降，但在其他脑区变化各异。,该项,meta,分析共纳入,42,个微透析研究（,798,只大鼠数据），结果显示在给药第一周，额叶皮质区的,5-HT,浓度是降低的，随后开始呈现线性增加的趋势，至第三周，浓度达到基线水平的,350%,；但是在其他脑区，如海马，伏隔核，下丘脑，腹侧被盖区，在给药前,3,天，细胞外,5-HT,的水平却是增加的。,提示还存在他的机制介导,SSRI,的起效延迟。,Stefan Fritze, et al.,J. Neurochem. (2017) 142, 747755,海马,下丘脑,伏隔核,前,额叶皮层,腹侧被盖区,给,药后时间（天）,给,药后时间（天）,额叶皮质,SSRIs,抗抑郁药起效延迟的神经适应性假说,:,1.,J,Psychiatry Neurosci. 2004 Jul;29(4):,252-65,2.,J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 15:12-7.,SSRI,给药后早期阻断,5-HT,的重摄取，使得突触间隙,5-HT,的浓度增加，对突触前膜的,5-HT,自受体,产生负反馈作用,，,5-HT,自受体,发生适应性的增加，抑制剂了,5-HT,的进一步释放，当持续给药,后，,突触前膜,5-HT,自受体发生脱敏，不再抑制,5-HT,的释放，使得突触间隙的,5-HT,的浓度持续增加，发挥抗抑郁,作用,1,。,SSRI,类药物起效延迟源于突触前自受体在给药初期的适应性增加，短期内抑制了,5-HT,的进一步释放,抑制,5-HT,重摄取（前脑）,抑制,5-HT,重摄取（前脑）,细胞外,5-HT,浓度,(,前脑,),5-HT,1A,自受体,（突触胞体）,5-HT,1B,自受体,（神经末梢）,突触后,5-HT,受体,+,-,-,使用,5-HT1A,受体的阻断剂,吲哚洛尔,可以加速帕罗西汀的抗抑郁作用,2,A,认知神经心理学假说认为：抗抑郁药首先改变抑郁患者对负性情绪的注意偏向，随后才会改变患者的抑郁情绪，这两个阶段的转变过程正好可以解释抗抑郁药的延迟起效。,Catherine J.,Harmer, et al. The,British Journal of Psychiatry (,2009) 195,102108.,抗抑郁药越早改善对负性情绪的注意偏向，起效就越快,5-HT,浓度增加,延迟,延迟,下游神经适应性改变,改善抑,郁情绪,改善注意,偏向,SSRIs,抗抑郁药起效延迟的认知神经心理学假说：,越早改善患者对负性情绪的注意偏向，就可以越早起,效,17,抗抑郁治疗有效者伴有早期注意偏向的改善,研究纳入,35,名未治疗的,MDD,患者，给予,6,周西酞普兰（,10mg/,天）治疗，结束治疗后，其中,22,名患者为治疗有效者（,50%,症状减轻），,13,名为无效者,。,在给药后,7,天运用核磁共振记录受试者对不同情绪面孔的反应，结果显示，经过,6,周治疗有效的患者的某些脑区，面对恐惧面孔时呈现降低的激活程度，而面对快乐面孔呈现增加的激活程度，提示患者早期对注意偏向的改善可以预测抗抑郁药的疗效。,BR,Godlewska, et al.,Transl Psychiatry 2016 Nov 22 ;6(11),恐惧,面孔,快乐,面孔,恐惧,面孔,快乐,面孔,恐惧,面孔,快乐,面孔,18,研究共纳入,33,名抑郁患者和,31,名健康对照，观察去甲肾上腺素重摄取抑制剂瑞波西汀对面部表情识别的影响，结果显示,4mg/kg,瑞波西汀给药后,3,小时即可显著改善抑郁患者对正性情绪的偏向，同时降低平均反应时间，,提示,靶向,NE,系统的药物在,很早期即对情绪偏向有调控作用。,Harmer,CJ, et al.,Am J Psychiatry 2009; 166:11781184,靶向,NE,系统的药物,3,小时即可改善抑郁患者的注意偏向,小结,19,抗抑郁药延迟起效主要有,2,种假说：神经适应性改变假说和认知神经心理学假说,神经适应性改变假说认为，突触前自受体在用药早期的适应性增加，阻断了,5-HT,的进一步释放，当自受体脱敏时，抗抑郁药才会真正开始起效,认知神经心理学假说认为，抗抑郁药先改变患者对负性情绪的注意偏向，随后才会改善抑郁情绪。因此越早改善注意偏向，越快改善情绪。,靶向,NE,系统的药物在患者早期注意偏向的调控中发挥了重要的作用。,20,该双盲研究共纳入,24,名健康志愿者，分别接受度洛西汀（,60mg,）或安慰剂，给药后,6,小时评估受试者对面部表情的识别，情绪的分类等，结果显示，度洛西汀增加了受试者对厌恶和快乐表情的识别；且在自由回忆侵入测试中增加了受试者对积极人格特性的回忆；提示,度洛西汀可以在很早期即对情绪加工产生积极影响。,Harmer,CJ, et al.,Psychopharmacology (2008),199:495502f,度洛西汀给药后,6,小时,即可改善注意偏向,*,*,*,Depress Anxiety. 2005;21(4):170-7.,*,*,*,*,*,*,该,为期,9,周的对照研究纳入,MDD,患者，分为度洛西汀,60 mg Qd,治疗组（,n=251,）和安慰剂治疗组（,n=261,）。,结果,显示，治疗第一周，与安慰剂相,比，度,洛西汀可显著改善患者的抑郁情绪。,度洛西汀快速,改善,治疗,第一周,有效改善,MDD,患者的核心,抑,郁,情绪,症状,Robert M.A. Hirschfeld et al. Depression and Anxiety, Volume 21,Issue 4, 17077,2005,数据来自于,2,个为期,9,周的临床试验，,MDD,患者分别接受度洛西汀,60mg/,天,(n=251),和安慰剂,(n=261),的治疗；所用分析量表为,17,项汉密尔顿抑郁量表以及疼痛视觉模拟量表。,欣,百,达在治疗,第一周就可以显著改善患者的自卑感、焦虑症状和自杀想法。,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* p0.05 vs.,安慰剂,治疗,第一周,，,欣百达,60mg/,天显著改善,MDD,患者自卑感，焦虑症状及伴随的自杀想法,Nierenberg AA et al,. Curr Med Res Opin 2007;23(2):401-16,起,效标准,定义为：治疗第,2,周末,，汉密尔顿抑郁量表,Maier,分项比基线减少,20%,，,并在急性治疗期间,维持,一,项随机、双盲、安慰剂和活性对照研究，评价度洛西汀,(60mg/d),、艾司西酞普兰,(10mg/d),和安慰剂治疗,MDD,患者的疗效；,结论：与艾司西酞普兰相比，度洛西汀治疗的平均起效中位数时间更短,平均起效中位数时间（天）,*,，,#,41,23,55,60,50,40,30,20,10,0,* P=0.032 VS,艾司西酞普兰,# P,0.001 VS,安慰剂,P=0.087 VS,安慰剂,*,#,中位数定义： 一组数按大小顺序排列后，处于最中间的一个数或者最中间,2,个数的平均数,欣百,达快速改善症状,起效,时间,较,艾司西酞普兰,更短,对,7,个随机，平行，双盲，安慰剂对照的,MDD,研究进行分析，同时将安慰剂组细分为无安慰剂效应组和有安慰效应组，结果显示，度洛西汀的临床治愈率均高于,SSRIs,组,。,J. Craig,Nelson, et al.,Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 7, 2013, 827833,度洛西汀临床治愈率较,SSRI,更高,N,=209,N,=306,N,=253,N,=301,N,=489,N,=298,NNT=5,NNT=8,NNT=8,NNT=17,NNT: number,needed to,treat,需要治疗数,与无安慰剂效应组进行比较,真实世界研究显示：不同地区,MDD,患者，度洛西汀治疗比,SSRIs,临床治愈率更高,与,SSRI,治疗相比，度洛西汀对,MDD,临床治愈率高,比值比（,OR,，,95.00% CI,）,度洛西汀更优,SSRIs,更优,P,0.001,P,0.001,P,0.001,P,0.001,Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Jan 22;11:197-205.,5.0,4.5,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.0,全样本,墨西哥,中东,东亚,研究,分析共纳入,12,个国家,1,194,例基线无性功能障碍的,MDD,患者，,506,例患者起始度洛西汀治疗，其余患者起始,SSRIs,治疗（,n=688,）,。对其进行,6,个月的随访,研究。在,研究结束，一共有,939,名（,78.6%,）患者达到了临床治愈。将患者按照起始用药进行亚组分析，发现度洛西汀组的临床治愈率要显著高于,SSRI,类药物组。,基线,使用的,SSRIs,：,帕罗西汀,25.30%,，,20 mg/,天；,艾司西酞普兰,24.10%,，,10 mg/,天；,舍曲林,20.50%,，,50 mg/,天；,氟西汀,19.30%,，,20 mg/,天。,16.36,P0.012,P0.001,P0.01,该研究共纳入东亚地区,587,名,MDD,患者，进行为期,6,个月的前瞻性研究，比较度洛西汀和,SSRI,在,MDDf,患者功能恢复上是否存在差异。结果显示，两组均可改善患者功能，但是从第,8,周开始，度洛西汀组的评分即显著低于,SSRI,，直到治疗终点。,Diego Novick, et al.,Neuropsychiatric Disease and Treatment 2016:12 383392,15.46,度洛西汀在,MDD,患者功能恢复上优于,SSRI,小结,27,度洛西汀在治疗后,6,小时即可快速改善抑郁患者的注意偏向；治疗第一周,有效,改善患者,的核心抑郁情绪症状，起效时间较艾司西酞普兰更,短,度洛西汀临床治愈率较,SSRI,更,高,度洛西汀在,MDD,患者功能恢复上优于,SSRI,第三部分,抗抑郁药快速起效的临床价值,影响抗抑郁药快速起效的因素,抗抑郁药未来的研发方向,神经适应性假说,1.,该假说认为自受体的适应性激活引起,5-HT,释放的延迟，因此应开发可以使自受体快速脱敏的药物。,2.,抗抑郁药的长期作用可使突触后,-,受体发生适应性的稳定下调，而有观点认为,-,受体下调的节点即是药物真正开始起效的点；短期内使,-,受体脱敏下调的药物，即可达到快速起效。,认知神经心理学假说,1.,该假说认为，越早改善患者对负性情绪的注意偏向，就可以越早起效。因此应该开发可以快速改善患者注意偏向的抗抑郁药,2.,该假说和认知行为疗法存在一定的共通性，因此对患者所在环境的改善可以辅助药物起效,Catherine J Harmer, et al.,Lancet,Psychiatry. 2017 May ; 4(5): 409418,基于两种假说的思考,快速起效抗抑郁药的研发方向,策略,Olivia F. OLeary,. European Journal of Pharmacology 753 (2015):3250,抗抑郁药的研发方向,理想的抗抑郁剂的特征,-,更快,更高 更强,更高的疗效,与安慰剂有更高的区分度,快速的起效,针对性的个体化治疗基于：症状、生物标记物、,药理基因图谱,新型的作用机制,更少的不良反应,适用于不同人群，如孕期妇女，老年人等,单药治疗,多通道单胺递质抗抑郁剂,增效作用,谷氨酸系统,神经多肽,乙酰胆碱系统,鸦片受体,Sigma,受体,生物钟疗法,心理生物学,GABAb,受体,下游分子调节剂,免疫调节,嘌呤受体,SSRI,SNRI,TRIP,Zhengming,Chen&,Phil,Skolnick, Expert,Opin. Investig. Drugs (2007),16,(9):1365-1377,?,研发方向,已获批的抗抑郁药（重摄取阻断剂）,氟西,汀,西酞普,兰,艾司西酞普,兰,氟伏沙明,帕罗西汀,舍曲林,度洛西汀,文拉法辛,米那普仑,安非他酮,(,Wellbutrin,),地,昔帕,明,瑞波西汀,麦普替,林,维洛沙秦,利他灵,（,ADHD,）,SSRI,TRIP,NERI,DARI,SNRI,SDRI,基于已获批药物的,思考,SNRI,类药物的问世可以解决,SSRI,类药物存在一些的问题,Dopamine,Norepinephrine,Serotonin,快速起效抗抑郁药的研发方向,总结,抗抑郁药快速起效可以增加患者的依从性，降低患者的自杀风险，增加临床治愈率。,目前的研究认为，,SSRI,类药物起效延迟主要原因是由于以下,2,种假说,神经适应性改变机制和认知神经心理学假说。,双通道抗抑郁药度洛西汀在给药后,1,周即可显著改善患者的抑郁情绪及其他相关症状，临床治愈率和功能改善均优于,SSRI,类药物。,快速起效抗抑郁药的研发方向应靶向受体快速脱敏及快速改善患者的注意偏向，并在现有的发现的基础上进行深入的研究。,感谢聆听！,