肾性骨病-基础知识

,Alpha D,3,internal training,80,肾性骨病基础理论及,阿法迪三,产品知识培训,肾性骨病,概述,慢性肾衰尿毒症期肾性,骨病发生率甚高;,终末期肾衰和维持性血透患者的发生率为90-100%；,尿毒症血透患者100%有肾性骨病的病理变化；,CRF患者的骨病症状,通常发生于疾病的晚期,，,但骨组织学的变化可以很早出现；,CRF,早期，出现甲状旁腺激素(PTH)升高和甲状旁腺主细胞肥大,这些,是,引起骨病的病理基础；,当GFR下降至正常的50%时, 半数以上的CRF患者可出现骨组织学异常; 当 GFR下降为40 ml/min时, 开始出现骨矿化异常; 当GFR低于40 ml/min时, 骨矿化异常伴骨动力学改变；,肾性骨病,概述,骨组织学变化,肾性骨病,概述,骨吸收增加；,纤维性骨炎；,骨改建活跃, 骨生成亢进；,未钙化的骨样组织增多；,骨硬化；,骨质疏松；,铝的沉着；,病理分型,型，高转化型肾性骨病:,发病机制继发性甲状旁腺功能亢进；,病理变化纤维性骨炎与骨吸收增加；,动力学变化骨吸收，破坏与骨的生成处于高动力 (高转化) 的平衡状态；,肾性骨病,病理分型,型，高转化型肾性骨病 (续):,高转化型骨病中，骨面积增加，并有骨内纤维化为主要病理特征时使整个骨小梁以至骨髓腔均产生纤维化，则称为“骨硬化”。,相反，若骨的吸收大于生成，骨面积减少，再加上严重的骨钙化不全，骨盐缺乏为主要变化时，则称为“骨质疏松”。,肾性骨病,病理分型,型，低转化型肾性骨病：,发病机制活性维生素D缺乏，血钙降低，量元素铝的沉积；,病理特征软化, 又可分为两种不同组织类型,(1) 低运转性骨软化；,(2) 无力型或再生不良型骨病,；,肾性骨病,病理分型,型，低转化型肾性骨病 (续)：,骨动力学显示：骨小梁面积减少，骨矿化减少伴骨形成减少，以成骨干细胞减少为特征。,此类骨病常可见骨铝染色阳性或骨铝沉着，骨铝含量增加。,肾性骨病,病理分型,型，混合性骨病：,很常见，具、型两型的病理变化，而在不同病例中有不同组合。,骨动力学显示：既有细胞数增多，又有矿化延迟，矿化迟滞时间延长，骨小梁与骨样组织面积均增加。,肾性骨病,病理分型,骨病与甲状旁腺功能情况具有较大的变异性, 70%,患者表现为甲旁亢性骨病 / 纤维性骨炎, 30%,患者表现为无动力性骨病 / 低转运性骨病,肾性骨病,病理分型,(,Malluche et al. 1992, Hercz et al. 1993, Pei et al. 1995, Ballanti et al 1996, Salem 1997, Reichel 1999),(一)血钙、血磷,高血磷,：,在CRF早期，肾血流量减少，磷由肾脏滤过，排出减少，造成短暂血磷增高。在CRF中、后期，肾组织大量毁损，磷的排出进一步减少，致持续的高磷血症。,肾性骨病,生理、生化变化,低血钙,：,(1) 血磷增高，相对磷从肠道排出增加，后者是磷与钙相结合成磷酸钙的形式排出，故血钙下降；,(2) CRF时肾小管上皮细胞内1,羟化酶形成及活性减低，故形成1,25(OH),2,D,3,减少，后者使肠道吸收钙减少；,(2) 高血磷也抑制1,羟化酶的活性，也可使1,25(OH),2,D,3,形成减少，血钙下降；,肾性骨病,生理、生化变化,低血钙(续),：,(4) 肾小管对钙的再吸收下降；,(5) 骨对PTH的抵抗；,(6) 饮食中钙的摄入不足或透析液含钙量低；,肾性骨病,生理、生化变化,(二) 继发性甲状旁腺功能亢进,CRF时常伴甲状旁腺增生，为慢性肾衰患者提供了血PTH增高的病理基础。,CRF时PTH增高的原因：,(1) CRF时低血钙、高血磷可刺激PTH分泌增加，其中低血钙可直接刺激甲状旁腺增生和PTH分泌增加。,肾性骨病,生理、生化变化,CRF时PTH增高的原因 (续)：,(2)CRF时1,羟化酶不足，使1,25(OH),2,D,3,生成减少，肠道对钙吸收障碍，此两者促使PTH分泌增加。,(3)骨对PTH的对抗：骨钙释放减少，故为了纠正低血钙，务必使PTH过度分泌，更促使PTH增高。,肾性骨病,生理、生化变化,CRF时PTH增高的原因 (续)：,(4)PTH分解下降：因肾脏是排泄血中C端PTH和全段PTH降解的主要器官，CRF时PTH的排泄降解减少更有助于血PTH增高。,(5)PTH的分泌调节异常：PTH分泌的调节，一般还受1,25(OH),2,D,3,与 钙调定点的影响。,肾性骨病,生理、生化变化,正常情况下：PTH,刺激,1,羥化酶活性,1,25(OH),2,D,3,反馈抑制,Pro-PTH-mRNA,合成,反馈,PTH,分泌,肾性骨病,生理、生化变化,CRF时钙磷代谢及其调节激素的异常可总结如下图：,肾性骨病,生理、生化变化,磷 潴 留,低钙血症,继发行甲旁亢,钙调定点改变,骨抵抗,胃肠吸收钙,1,25(OH),2,D,3,水平下降,肝肾PTH,慢性肾功能不全,甲状旁腺激素 (PTH),完整的PTH由184片段(氨基酸)组成的单链多肽；,全段PTH(iPTH)的测定:,轻度肾功能不全 (Ccr为60-30ml/min) 时, iPTH多不超过正常值的上限(60pg/ml),肾性骨病,生理、生化变化,全段PTH(iPTH)测定:,当Ccr降至20-10ml/min时, PTH的浓度为正常上限的1-2.5倍,iPTH,65 pg/ml, 提示低转化骨病；,iPTH,200 pg/ml，提示甲旁亢；,iPTH,介于,65-200 pg/ml之间时, 骨,转化可能正常，也可能存在,各种骨病类型。,肾性骨病,生理、生化变化,Reichel et al 1991,肾性骨病,生理、生化变化,PTH的作用,对肾脏的作用：,抑制肾小管磷和碳酸氢根重吸收,促进钙重吸收,刺激1,25-(OH),2,D,3,产生,对骨骼的作用：,动员,骨钙, 骨磷入血,肾性骨病,生理、生化变化,(三)活性维生素D,3,的变化,维生素D,3,是脂溶性维生素，在人体主要来自饮食中；部分来自皮肤脱氢胆固醇，经紫外线照射而形成。,由皮肤或肠道进入人体的维生素D，转运到肝脏在C,25,位上经羟化成25(OH)D,3,，然而再经过肾脏，在C,1,位上再羟化成1,25(OH),2,D,3,才成为有强大活性的维生素D,3,。,肾性骨病,生理、生化变化,Vit D 代谢途径图示,Vit D 代谢途径,在维生素D的代谢产物中，活性最强的是1,25(OH),2,D,3,， 它的生物作用是：,促进肠道对钙、磷的吸收；,促进肾小管对尿钙以及尿磷的再吸收；,在骨内协同PTH刺激破骨细胞发生溶骨作用，使骨中钙磷转移入血循环；,抑制和减少PTH的分泌。,肾性骨病,生理、生化变化,(四)血清AKP的变化,血清中存在多种AKP同工酶，分别来自肝、肠和骨。,AKP骨同工酶源于成骨细胞，可用作反映骨形成率的指标。,肾性骨病,生理、生化变化,(五)微量元素铝,长期透析CRF患者，血铝可明显增高，并在骨骼等组织内沉积引起骨病；,铝在骨组织中常沉积于矿化骨与骨样组织的交界面(即矿化前沿)，抑制成骨细胞的形成与胶原组织的合成，也阻碍骨的矿化，使骨软化或致无力型的骨病；,铝也可抑制PTH的分泌，因此铝中毒骨病时，PTH增高不明显，继发性甲旁亢性骨病的变化也不典型,；,肾性骨病,生理、生化变化,致病因素：低血钙，高血磷，PTH分泌的亢进，1,25(OH),2,D,3,的缺乏，血微量元素铝的沉着。,慢性肾衰,磷从肾脏滤过，排出血P,肾单位毁损,肾小管上皮细胞内1羟化酶,继发性甲旁亢,1,25(OH),2,D,3,肠Ca吸收,血Ca,PTH,骨改建活跃,纤维性骨炎,型骨病,抑制,型肾性骨病的发病机制,肾性骨病,发病机制,慢性肾衰,尿毒症,肾单位,肾小管上皮细胞,1羟化酶,1,25(OH),2,D,3,肠Ca吸收,血Ca,骨组织钙盐,沉着不足,骨样组织不能转变为骨组织,血透,血铝,骨铝沉着,在矿化前沿,阻止骨的矿化与新骨形成,在成骨细胞线粒体内,抑制成骨细胞增殖,通过物理化学作用,抑制骨羟磷灰石形成,对抗PTH,有利于骨软化,II,型骨病,型肾性骨病的发病机制,肾性骨病,发病机制,(一)临床表现,：,1.顽固的皮肤瘙痒；,2.自发性肌腱断裂；,3.骨痛与骨折；,4.骨畸形；,5.生长迟缓；,6.皮肤溃疡和组织坏死；,7.软组织和血管迁徒性钙化；,肾性骨病,诊断,(二)实验室辅助检查,1. 骨骼X线摄片: X线的表现有以下一些:,(1)继发性甲旁亢性骨炎；,(2)骨软化:,肾性骨病,诊断,骨质密度降低；,骨小粱粗糙模糊,；,骨皮质变薄；,(2)骨软化(续):,肾性骨病,诊断,假性骨质线：Milkman线或称Looser节, 这是成人软骨病特征性的X线表现;,骨折；,骨畸形；,2.有关的生化、激素测定,(1)血钙增高、血磷降低或增高(因慢性肾衰);,(2)血PTH增高，尤其I型与III型骨病时增高更为明显;,(3)血1,25(OH),2,D,3,降低，以II型骨病的下降更为显著;,(4)血铝增高、DFO试验阳性;,(5)反映骨吸收的指标：血或尿羟脯氨酸测定，尿吡啶或脱氧吡啶测定;,(6)反映骨形成的指标：骨钙蛋白、骨AKP同工酶。,肾性骨病,诊断,(三)骨病理活检,骨活检可提供肾性骨病的病理类型、严重程度、有无铝的沉着及铝沉着的部位和量；,结合四环素标记与骨组织形态学测量尚能了解骨的许多量化指标，可明确肾性骨病的诊断与组织学分型。,因骨组织学改变的出现往往早于临床症状及X线变化，故也可用于早期诊断，并给以针对性的治疗及疗效的观察,。,肾性骨病,诊断,防治慢性肾衰骨病的目的在于：,(1)维持正常的血钙、血磷水平；,(2)预防继发性甲旁亢的发生，如果已发生，应抑制其活性；,(3)治疗骨病；,(4)预防和逆转软组织钙化；,(5)改善和逆转肌病、骨病、瘙痒、软组织坏死和促进儿童生长。,肾性骨病,治疗与预防,目前所用的措施可归纳为：,(1)控制磷潴留和高血磷症;,(2)补钙；,(3)维生素D,3,或其活性产物的治疗；,(4)甲状旁腺切除术；,(5)铝中毒的防治；,(6)调节透析患者的透析液成;,(7)其他：肾移植、避免高镁血症等。,肾性骨病,治疗与预防,(一) 控制磷潴留和高磷血症,1.限制饮食中磷的摄入: CRF患者饮食中的磷最好低于每日600mg,2.磷结合剂的应用:,目前使用最广泛的还是碳酸钙，长期服用时，要监测血钙浓度。,3.增加磷的透析清除,肾性骨病,治疗与预防,(二) 补钙,一般肾衰患者GFR为40-10ml/min时，每日应补钙1.0-1.5g;,GFR10 ml/min 时每日应补钙1.0-2.0g;,补钙前应控制血磷低于55 mg/L (5.5 mg/dl);,血钙高于l05 mg/L (10.5mg/dl) 时，应减量或暂停补钙。,肾性骨病,治疗与预防,(三) 维生素D及其代谢产物的治疗,1.作用机制,(1)增加钙的肠吸收和激活钙结合蛋白基因使血 Ca,2+,浓度升高，间接地抑制PTH分泌；,(2)直接在基因水平抑制PTH的RNA的合成，从而抑制PTH的形成与分泌；,(3)抑制甲状旁腺细胞的增殖；,(4)促进维生素D受体的合成，使PTH的分泌调节恢复。,肾性骨病,治疗与预防,2.应用方法,(1)常规疗法:,持续小剂量活性维生素D每日约0.25,g(合并磷结合剂和补钙)，但对症状明显的和纤维性骨病常无效。,肾性骨病,治疗与预防,2. 应用方法,(2)大剂量脉冲疗法(间歇性大剂量疗法)：,肾性骨病,治疗与预防,显著抑制PTH的RNA的合成，作用持续超过l0小时；,每周23次在透析结束时，用大剂量(每次大于2g) 脉冲或(间断式)治疗，可显著降低血磷，PTH和AKP水平，并使钙调定点下降；,2. 应用方法 (续),(2) 大剂量脉冲疗法(续),：,肾性骨病,治疗与预防,只发生轻度的高钙血症，安全、有效；,长期透析的患者，甲状旁腺组织的1,25(OH),2,D,3,受体减少，受体亲和性也较正常组织低下，甲状旁腺组织对生理量的活性维生素D不能有效抑制PTH分泌，故需大剂量活性维生素D的冲击,。,Hamdy et al., Br.J.Med. 310:358-363 (1995),双盲, 前瞻性, 安慰剂对照,176,名患者,肌酐清除率 15-50,ml/min,-,骨化醇,或安慰剂, 剂量范围 0.25-1.0 ,g/,天,观察期24月,早期肾衰中,-,骨化醇对肾性骨病的预防作用,Hamdy et al. 1995,早期肾衰中,-,骨化醇对肾性骨病的预防作用,-,骨化醇,的剂量,Hamdy et al. 1995,早期肾衰中,-,骨化醇对肾性骨病的预防作用,血钙变化,0.01,2.37 -0.01,2.63 +0.07,血钙(,mmol/l),0.01,152 +19.8,154 -5.7,AKP,(,IU/L,),n.s.,1.33 +0.06,1.29 +0.13,血磷,(mmol/l),0.01,6.4 +8.1,10,.,3 +0.6,PTH (pmol/l),p,安慰剂,初 终,1,(OH)D,3,初 终,早期肾衰中,-,骨化醇对肾性骨病的预防作用,实验室检查,Hamdy et al. 1995,早期肾衰中,-,骨化醇对肾性骨病的预防作用,骨组织学变化,P0.01阿法骨化醇组安慰剂组,n=72 n=62,开始前骨骼异常 55 (76%)45 (73%),结束时骨骼异常 39 (54%)51 (82%),开始前异常结束时正常 23 (42%) 2 (4%),数据来自Hamdy NAT, Kanis JA, Beneton MNC, et al. Effect of alfacalcidol on natural course of renal bone disease in to moderate renal failure. BMJ 1995 Feb 11; 310: 358-63. c 1995 The British Medical Journal,Rapoport et al. Nephron 1996,;,72:150-154 (1996),慢性肾衰伴甲旁亢, 40 名患者,全段,PTH150pg/ml,-,骨化醇,剂量：4 ,g,每周两次,观察期12月,对血透患者的,-,骨化醇口服冲击治疗,iPTH (pg/ml),对血透患者的,-,骨化醇口服冲击治疗,iPTH,浓度,Rapoport et al. Nephron 1996,-,钙三醇剂量,: 4 g,每周 2 次口服,对血透患者的,-,骨化醇口服冲击治疗,iPTH,浓度,Rapoport et al. Nephron 1996,对血透患者的,-,骨化醇口服冲击治疗,血清钙、磷水平,年龄: 15 - 98 岁,(,平均: 58.2 岁,),透析治疗时间:,1 - 354,月,(,平均: 42.4 月),研究时间: 6 个月,1945 名患者,男 1087,女 858,126 个透析中心,-,骨化醇的,PMS,研究,(,PMS-,上市后监测),每日,间断,(,如: 隔日,),冲击,(,每周1-2 次),每日 & 间断,55,9%,26,6%,16,1%,0,9%,1945,Patients,-,骨化醇的,PMS,研究,治疗方法,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,0.25,g/d,0.5,g/d,0.75,g/d,1,g/d,2,g/d,78,6%,9,9%,10,5%,0,3%,1088,Patients (55.9%),0,7%,-,骨化醇的,剂量：每日疗法,0,10,20,30,40,50,0.25,g,0.5,g,0.75,g,1,g,2,g,3-4,g,5-10,g,37.1%,10.3%,37%,832,Patients (42.7%),1.3%,每周1-3次,或 隔日,10.8%,2.4%,1%,-,骨化醇的,剂量：冲击疗法,铝盐,铝盐和钙盐,钙盐,未用磷结合剂,1945 名患者,9.2%,21.7%,54.8%,14,3%,高磷血症的治疗,0,10,20,30,40,50,60,1,1.25,1.5,1.6,1.7,1.75,1945 名患者,mmol/l,(其他钙浓度 1%),12.6,%,45.6%,2.6%,0.8%,38.0%,0.2%,透析液钙盐浓度,病例数,试验初,(均值),试验终,(均值),钙 ,mmol/l,N =1765,2.31,2.37,磷 ,mmol/l,N =1884,1.92,1.92,钙磷乘积 ,mmol/l,2,N =1705,4.47,4.60,常规检测,1325 名患者,i-PTH,(,正常 1.2 - 6,pmol/l),起始 5,pmol/l,N = 68,2.7,p 20 pmol/l,N = 460,45.0,p 0.001,38.0,病例数,试验初,(均值),试验终,(均值),PTH,检测,治疗前用过活性VitD代谢物治疗,620 名患者,i-PTH,(,正常 1.2 - 6,pmol/l),N = 31,2.2,n.s.,2.4,N = 113,12.0,n.s,11.6,N = 198,39.1,p 0.001,27.6,起始 20 pmol/l,病例数,试验初,(均值),试验终,(均值),PTH,检测,治疗前未用过活性VitD代谢物治疗,69%,24%,6%,1%,38%,37%,19%,6%,耐受性和疗效的评价,主治肾病医生对阿法骨化醇治疗耐受性和疗效的评价,3. 副作用及防治,用1,25(OH),2,D,3,过程中必须监察血钙、磷浓度与钙磷乘积，当血钙、磷明显增高或钙磷乘积大于70-75时，需减量或停用；,若同时用低钙透析液，Ca,2+,浓度为25-30g/L可减少高钙血症的发生率，增加对大量碱性钙盐口服的耐受性,。,肾性骨病,治疗与预防,通用名: 阿法骨化醇胶囊,商品名:阿法迪三,主要成分: 阿法骨化醇,性 状:内容物为无色至略显黄色透明的粘稠液体。本品0.25,g/粒为酒红色胶囊;1.0,g/粒为橘黄色胶囊。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,药理毒理,增加小肠和肾小管对钙的重吸收, 抑制甲状旁腺增生, 减少甲状旁腺激素合成与释放, 抑制骨吸收;,增加转化生长因子-,(TGF-,)和胰岛素样生长因子-I (IGF-I)合成, 促进胶原和骨基质蛋白合成;,调节肌肉钙代谢, 促进肌细胞钙化, 增强肌力, 增加神经肌肉协调性, 减少跌倒倾向。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,药代动力学,口服经小肠吸收后在肝内经25羟化酶作用转化为1,25-(OH),2,D,3,。 现知成骨细胞也表达25羟化酶mRNA, 也可将1,-OH-D,3,转化为活性形式。转化后的血1,25-(OH),2,D,3,高峰出现于用药后8-12小时, 半衰期(t,1/2,)17.6小时。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,口服 1羟骨化醇和2羟骨化醇,后血中,1,25(OH),2,D,3,输送至骨的差异,口服 1羟骨化醇和2羟骨化醇,后,的相对分布比例,服用阿法骨化醇后形成的,D,激素具有持续、稳定的特点，而服用钙三醇后，,D,激素会脉冲式进入血循环,阿法骨化醇能恒定地逐步转变为D激素，使后者能均衡地分布于胃肠道和骨等靶器官。,适应症：,佝偻病和软骨病;,肾性骨病;,骨质疏松症;,甲状旁腺功能减退症。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,用法用量：,(1)骨质疏松症：,初始剂量 一次0.5g，一日1次；,维持剂量 一次0.51.0g，一日1次；,(2)其它指征：初始剂量,成年患者：一次0.5 1.0g，一日1次。,老年患者：一次0.5g，一日1次。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,不良反应：,小剂量单独使用(,1.0,g / 天)一般无不良反应, 长期大剂量用药或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高钙尿症。,禁忌症：,对维生素D及其类似物过敏、具有高钙血症、有维生素D中毒征象者禁用。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,注意事项：,用药过程中应注意监测血钙、血尿素氮、肌酐，以及尿钙、尿肌酐。,青年患者只限于青年特发性骨质疏松症及糖皮质激素过多引起的骨质疏松症。,出现高钙血症时须停药，并予有关处理，待血钙恢复正常，按末次剂量减半给药。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,药物相互作用：,钙剂：与钙剂合用可能会引起血钙升高，应监测血钙；,噻嗪类利尿剂：此类利尿剂可促进肾脏对钙的吸收，合用时有发生高钙血症的危险；,洋地黄糖苷类：应用洋地黄类药物的患者若出现高钙血症易诱发心律失常，若与本药合用应严密监测血钙；,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,药物相互作用 (续),巴比妥类、抗惊厥药：这些药可加速活性维生素D代谢物在肝内代谢，降低药效，故应适当加大本药剂量；,胃肠吸收抑制剂：消胆胺或含铝抗酸药可减少本药吸收，两者不宜同服，应间隔2小时先后服药；,磷剂：本品与大剂量磷剂合用，可诱发高磷血症。,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,包装：,双铝起泡包装,0.25g/粒, 20粒/盒,0.25g/粒, 10粒/盒,1g/粒, 10粒/盒,肾性骨病,阿法迪三,产品介绍,阿法迪三,是一能高效控制慢性肾衰时甲状旁腺功能的药物；,阿法迪三,应用时可根据患者的个体情况方便地调整剂量；,与其他活性,Vit D,代谢物一样，,阿法迪三,的治疗过程需要监测；,总结 (1),阿法迪三,和,骨化三醇在降低,PTH,至理想水平所需的剂量是相同的；,阿法迪三,在治疗时由于小肠上皮细胞并未暴露于过高的钙三醇环境，因此高钙血症与高磷血症发生的危险性较低；,总结 (2),阿法迪三,对于透析前患者而言是预防和抑制肾性骨病发生及表现的主要方法, 因为显著降低的血1,25(,OH),2,D,3,水平与显著增高的,iPTH,水平在慢性肾衰的极早期已经存在；,阿法迪三,对于已进行透析治疗的肾衰患者的继发性甲旁亢具有有效的治疗作用；,总结 (3),大剂量冲击治疗可使严重的甲旁亢得到更好的控制；,服用胶囊数的减少可提高患者的依从性；,在血透患者中，间断服用仍可进行有效的治疗；,最佳的效价比, 即恰当的治疗方法可使相关的高费用得以避免,。,总结 (4),