免疫学 免疫调节和免疫耐受

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,免疫学 免疫调节和免疫耐受,1、免疫细胞激活信号转导中的反馈调节,一、分子水平的免疫调节,蛋白质的磷酸化和脱磷酸化,蛋白酪氨酸激酶(PTK)激活信号转导的启动和上游阶段,蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)脱磷酸化，负调节作用,2、,抑制性受体表达两类功能相反的受体,1. 激活性受体,ITAM,(immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 基本结构：,YxxL/V,2抑制性受体,ITIM,(immunoreciptor tyrosine-based inhibitory motif) 基本结构：,I/Vx YxxL,抑制性受体要发挥负向调节作用，需和激活性受体同时被交联,激活性受体和抑制性受体的免疫调节作用,1T细胞: CTLA-4和PD-1,活化的T细胞表达，胞内段带有ITIM；,应用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗体，能抑制或增强特异性T细胞活性；,应用：抗肿瘤、器官移植、自身免疫病,2B细胞： Fc,g,RII-B,g链的胞内段带有,ITIM，自身免疫病发病机制有关,3、各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义,3,. 杀伤细胞(NK,CTL): KIR和CD94/NKG2A,I型,：杀伤细胞抑制性受体,KIR,，配体：HLA-I，HLA-G,II型：,C型凝集素受体,CD94/NKG2A,：识别HLA-E提呈的非经典I类分子前导序列中一结构保守的九肽；受体胞内段带有ITIM；,应用：生理性，保护胎儿在分娩前不被母体排斥；病理性，过度激活，不能杀伤病毒感染细胞，逃脱免疫监视。,4,. 肥大细胞：Fc,g,RII-B,与,肥大细胞激活性受体,Fc,e,RI,交联，发挥负向调节作用,免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子,免疫细胞,激活性受体,抑制性受体,B细胞 BCR Fc,g,RII-B,T细胞 TCR,CD28 CTLA-4, PD-1,NK细胞 CD16 KIR, CD94/NKG2A,肥大细胞 Fc,e,RI Fc,g,RII-B, gp49B1,1、T细胞亚群及其相互作用,2、独特型网络和免疫调节,3、凋亡对免疫应答的负反馈调节,二、细胞水平的免疫调节,1）自然调节T细胞,CD4,CD25,Tr细胞,分泌细胞因子TGF-,、IL-10,直接接触CTLA-4,1、T细胞亚群及其相互作用,2）CD4,+,T细胞和CD8,+,T细胞,正常：CD4/ CD8=1.5-2:1,上升：免疫应答的正调节,下降：小于1，免疫功能低下,Th1/Th2细胞的免疫调节作用,Th1和Th2细胞及细胞因子的参与,Th1和Th2类型的逆转及其临床意义,麻风病：Th2大量增殖，阻止Th0向 Th1转化，应用IFN-,g,抑制Th2，促使Th1发挥功能。,2、独特型网络和免疫调节,Niels K. Jerne,1911-1994,Basel Institute for Immunology Basel, Switzerland,1984 The Nobel Prize in Physiology or Medicine,1）抗独特型抗体和独特型网络,（1） 抗体分子本身具有独特型，产生的,抗独特型抗体,(anti-idiotype,Aid)，称抗抗体,（2）抗体分子在体内的数量大时，可作为抗原诱发抗,抗体的产生,独特型,idiotype,Id,抗独特型 AId,（3）根据抗独特型抗体的分布，可分为Ab2,a,，Ab2,b等。其中,Ab2,b,因其结构与抗原表位相似，并能与抗原竞争,Ab1，称体内的,抗原内影像,(internal image)。,（4）抗独特型抗体主要对抗体起,负调节,作用,（5）,独特型网络,：抗原抗体-抗抗体-Ab3-,独特性网络及免疫调节,2）应用独特型网络进行免疫干预,（1） 利用内影像，通过Ab1或Ab3增强机体对抗,原的特异性免疫应答,（2）体内诱导Ab2的产生，减弱或去除体内原有,的Ab1，预防自身免疫病,1）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答,（1）Fas 和FasL,Fas,：表达在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面,FasL,：表达于活化的T细胞（CTL,Th1），NK细胞,活化诱导的细胞凋亡,AICD,(activation-induced cell death)：表达FasL的效应杀伤细胞与自身表达的Fas结合，诱导自身的凋亡过程,FasDDFADDcaspase 8caspase级联反应细胞死亡,3、凋亡对免疫应答的负反馈调节,Fas-FasL介导的细胞凋亡信号转导途径,（2）半胱天冬蛋白酶(,caspase,)和细胞凋亡,半胱氨酸(c, cysteine),天冬氨酸(asp, aspartic acid),caspase以酶原形式存在,激活后裂解，产生级联反应,（3）活化诱发的细胞死亡及其临床意义,Fas,和,FasL,突变，自身免疫性淋巴细胞增生综合症(ALPS),细胞凋亡介导的负调节作用,1、神经-内分泌-免疫网络的调节,1）神经内分泌因子影响免疫应答,皮质类固醇和雄激素-下调免疫反应,雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素增强免疫应答,2）抗体和细胞因子作用于神经内分泌系统-竞争性结合,四、整体和群体水平的免疫调节,神经-内分泌-免疫网络调节,2、群体水平的免疫调节,1）MHC多态性和群体水平的免疫调节,2）群体水平的免疫调节增强种群的应变能力,免 疫 耐 受,一、免疫耐受的形成及表现,二、免疫耐受的机制,三、免疫耐受与临床医学,免疫耐受（immunological tolerance）,是指机体免疫系统接触抗原后导致的,特异性,免疫无应答性和低应答性。,不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。,免疫耐受的基本概念,1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,-天然免疫耐受现象,不成熟T、B接触自身和外来Ag发生耐受，终生,2、后天接触抗原导致的免疫耐受,-获得性免疫耐受现象,T、B因多种因素对原本应答的Ag发生耐受， 非终生,一、免疫耐受的形成及表现,1）Owen 的观察,1945年 异卵双生牛：血型嵌合体(chimeras)，皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥,1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受,-天然免疫耐受现象,异卵双生小牛的嵌合现象（天然免疫耐受）,2）Medawar等的实验证实-实验性免疫耐受,1953年，Medawar：获得性免疫耐受,Medawar的人工免疫耐受实验,1）抗原因素,2）抗原变异,2、后天接触抗原导致的免疫耐受,1）抗原方面的因素,耐受原 诱导产生免疫耐受的抗原,1. 抗原的剂量：,高、低剂量TD抗原：,高区带,(high zone)耐受性（T、B耐受）,低区带,(low-zone)耐受性（T耐受）,2.,抗原类型：,分子结构简单的小分子抗原，,可溶性，,易耐受,理化性状：BSA单体(聚合体M,f,易吞噬, 有助于递呈),非聚合单体蛋白,3.,抗原注射的途径：,口服、静脉注射易耐受,腹腔皮肤,耐受分离,（split tolerance）：,口服诱导局部粘膜免疫，但致全身耐受。,4.,抗原表位特点：,鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端有Ts表位和C端Th表位，去除N端的3个aa可诱导免疫反应。,2）抗原变异与免疫耐受,1、中枢耐受,2、外周耐受,二、免疫耐受机制,对自身抗原形成的耐受,1）T细胞克隆在胸腺中的缺失（阴性选择,）,2）B细胞克隆缺失：,1、中枢耐受,免疫耐受机制的克隆清除学说,1）克隆清除及,免疫忽视(immunological ignorance),T细胞无能反应,a. 缺乏第二信号 CD28-B7或信号弱,b. 增殖活化信号传递受阻,c. 抗原浓度低不能激活免疫细胞,2、外周耐受,T细胞活化,T细胞失能,MHC- II,MHC- II,TCR,TCR,共刺激信号,APC,APC,T细胞,T细胞,克隆失能的机制,免疫忽视,自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存，正常情况下，不导致自身免疫病。,2）克隆无能及不活化,不成熟DC不表达协同刺激分子,3）免疫抑制细胞的作用,Ts产生TGF-,抑制Th及 CTL功能,4）细胞因子的作用,5）信号转导障碍与免疫耐受,6）免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答,脑、眼前房、胎盘,(1)生理屏障,(2) 抑制性细胞因子,TGF-,b, IL-4/IL-10抑制Th1,胎盘滋养层细胞和子宫内膜上皮细胞产生上述细胞因子,1、建立免疫耐受,2、打破免疫耐受,三、免疫耐受与临床医学,1、建立免疫耐受,口服免疫原，建立全身免疫耐受,静脉注射抗原，建立全身免疫耐受,移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受,脱敏治疗，防止,IgE,型,Ab,产生,防止感染,诱导产生特异拮抗型免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击,自身抗原肽拮抗剂的使用,2、打破免疫耐受,免疫原,及,免疫应答分子,用于肿瘤患者的治疗,细胞因子,及其抗体的合理使用,多重,抗感染,措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,掌握,T,细胞亚群及其相互调节机制,掌握独特型网络和抗原内影象概念,掌握免疫耐受的概念,掌握,T,细胞、,B,细胞耐受的异同点,熟悉,ITAM,、,ITIM,对免疫细胞活化的调节,熟悉独特型网络、凋亡机制在免疫应答调节中的作用,熟悉免疫耐受形成的机制及其影响因素,了解其他免疫细胞抑制性受体及其意义,了解神经,-,内分泌系统与免疫系统的相互调节作用,了解免疫耐受的形成、维持和终止以及耐受的生物学意义,谢谢观赏,