GMP附录1无菌药品

,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LOGO,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,附录,1,无菌药品,(,一,),2011,年,6,月,上海市食品药品监督管理局认证审评中心,GMP,部,修订的背景,与注射剂有关的药害事件频发,2006,年,齐二药事件,2006,年,欣弗事件,2007,年,华联事件,2008,年,完达山刺五加注射液,98,版,GMP,中无菌药品的相关要求偏低,注射剂产品存在的灭菌、过滤等方面的问题日益为大家所认识,注射剂处方工艺核查业已在全国开展,主要修订内容,洁净度级别,生产环境动态监测,消毒,生产管理,质量控制,新增内容,隔离操作技术,吹灌封技术,培养基模拟灌装,洁净工作服式样,洁净区内人员操作,灭菌工艺及灭菌方法,无菌药品的最终处理,修改内容,与,98,版,GMP,的对比,98,版,GMP,无菌药品附录,12,条、,764,个字,2010,版,GMP,无菌药品附录,15,章、,81,条、,10471,个字,本附录包含的各章节,第一章,范围,第二章,原则,第三章,洁净度级别及监测,第四章 隔离操作技术,第五章 吹灌封技术,第六章 人员,第七章 厂房,第八章 设备,第九章 消毒,第十章,生产管理,第十一章 灭菌工艺,第十二章,灭菌方法,第十三章,无菌药品的最终处理,第十四章,质量控制,第十五章,术语,为何要写专门的附录？,风险,=,可能性,X,严重性,R=P X S,低可检测性,高风险,高可检测性,低风险,风险及可检测性的,相关性,无菌药品一旦被微生物污染，其后果可致命,微生物无处不在，发生污染的可能性高,微生物人眼看不见，无菌检查有局限性,无菌药品,具有高风险的理由,第一章 范围,第一条 无菌药品是,指法定药品标准中列有无菌检查项目,的,制剂和原料药,，包括无菌制剂和无菌原料药。,第二条,本附录适用于,无菌制剂生产全过程,以及,无菌原料药的灭菌和无菌生产过程,。,第二章 原则,第三条,无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当,最大限度,降低,微生物、各种微粒和热原,的污染。,生产人员的技能、,所接受的,培训,及其,工作态度,是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须,严格按照精心设计并经验证的方法及规程,进行，,产品的无菌或其它质量特性,绝不能只依赖于任何形式的,最终处理或成品检验,（包括无菌检查）。,明确了无菌药品的主要污染形式,强调了人员对保证产品无菌的重要性,强调了生产必须精心设计、严格按规定操作，效果应经过验证,第二章 原则,第四条 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为,最终灭菌产品,；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为,非最终灭菌产品,。,第五条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过,气锁间,进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。,气锁间,设置于两个或数个房间之间（如不同洁净度级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的隔离空间。设置气锁间的目的是在人员或物料出入时，对气流进行控制。气锁间有,人员气锁间,和,物料气锁间,。,第二章 原则,第六条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内,分区域（室）,进行。,第七条 应当根据,产品特性、工艺和设备,等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应当达到适当的,动态洁净度标准,，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。,确定无菌药品生产用洁净区的级别应根据风险评估结果，不应机械、教条地执行规定,强调无菌药品生产的环境应达到动态洁净度标准,第三章,洁净度级别及监测,第八条,洁净区的,设计,必须符合相应的洁净度要求，包括达到,“,静态”和“动态”的标准。,这里强调的是洁净区的设计要求,第三章,洁净度级别及监测,第九条,无菌药品生产所需的洁净区可分为以下,4,个级别：,A,级：,高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。,在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。,B,级：,指无菌配制和灌装等高风险操作,A,级洁净区所处的背景区域,C,级和,D,级：,指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,关键操作区的要求最高，要求单向流,第三章,洁净度级别及监测,第九条,无菌药品生产所需的洁净区可分为以下,4,个级别：,A,级：,高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用,单向流操作台（罩）,维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须,均匀送风,，风速为,（指导值）,。应当有数据证明,单向流的状态,并经过,验证,。,在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。,B,级：,指无菌配制和灌装等高风险操作,A,级洁净区所处的背景区域,。,C,级和,D,级：,指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,关键操作区的要求最高，要求单向流,单向流：,指空气朝着同一个方向，以稳定均匀的方式和足够的速率流动。单向流能持续清除关键操作区域的颗粒。,洁净度级别的标准,WHO,（,GMP,）,美国,（,209E,）,美国,（习惯分类）,ISO/TC,（,209,）,EEC,（,GMP,）,中国,2010,版,GMP,A,M3.5,100,ISO 5,A,A,B,M3.5,100,ISO 5,B,B,C,M4.5,10 000,ISO 7,C,C,D,M6.5,100 000,ISO 8,D,D,20,11,-0,4,15,各级别,空气悬浮粒子的标准,洁净度,级别,悬浮粒子最大允许数,/,立方米,静态,动态,0.5m,5m,0.5m,5m,A,级,3520,20,3520,20,B,级,3520,29,352000,2900,C,级,352000,2900,3520000,29000,D,级,3520000,29000,不作规定,不作规定,第三章,洁净度级别及监测,第,九,条,注：,（,1,）为确认,A,级洁净区的级别，每个采样点的,采样量不得少于,1,立方米,。,A,级洁净区空气悬浮粒子的级别为，以,m,的悬浮粒子为限度标准。,B,级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为,ISO 5,，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于,C,级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为,ISO 7,和,ISO 8,。对于,D,级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为,ISO 8,。,测试方法,可参照,ISO14644-1,。,规定了,A,级区测试的最小采样量,规定了测试方法,ISO14644-1,国标,GB/T16292-2010,中的测试方法同,ISO14644-1,第三章,洁净度级别及监测,第,九,条,注：,（,2,）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免,m,悬浮粒子在,远程采样系统,的,长采样管,中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头,（,3,）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,提示远程采样系统对测试结果有影响,第三章,洁净度级别及监测,第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：,（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。,明确的确定取样点位置的要求,要对关键点进行监测,关键点的确定要有依据,确认的数据,风险评估,第三章,洁净度级别及监测,（二）在,关键操作的全过程,中，包括设备组装操作，应当对,A,级洁净区进行,悬浮粒子监测,。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。,A,级洁净区,监测的频率,及,取样量,，应能及时发现,所有人为干预,、,偶发事件,及,任何系统的损坏,。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点,m,的悬浮粒子出现不符合标准的情况。,未要求连续监测，实际是频繁监测,具体解释了频繁监测的要求,第三章,洁净度级别及监测,第,九,条,注：,（,2,）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免,m,悬浮粒子在,远程采样系统,的,长采样管,中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头,（,3,）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,提示远程采样系统对测试结果有影响,第三章,洁净度级别及监测,（,三）在,B,级洁净区可采用与,A,级洁净区相似的监测系统。可根据,B,级洁净区对相邻,A,级洁净区的影响程度，,调整采样频率和采样量,。,（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑,采样管的长度和弯管的半径,对测试,结果的影响。,（五）,日常监测的采样量,可与洁净度级别和空气净化系统,确认时的空气采样量不同,。,（六）在,A,级洁净区和,B,级洁净区，连续或有规律地出现少量,5.0 m,的悬浮粒子时，应当进行调查。,规定了动态监测的注意事项,规定了 出现异常情况时的处理,第三章,洁净度级别及监测,（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经,15,20,分钟（指导值）,自净,后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。,（八）应当按照质量风险管理的原则对,C,级洁净区和,D,级洁净区,（必要时）进行动态监测。,监控要求,以及,警戒限度,和,纠偏限度,可根据操作的性质确定，但,自净时间,应当达到规定要求。,（九）应当根据产品及操作的性质制定,温度、相对湿度,等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,规定了自净时间测试的要求,C,级和,D,级区的动态监测基于风险,第三章,洁净度级别及监测,第十一条 应当对,微生物,进行,动态监测,，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。,微生物只需监测动态，静态不需要监测,洁净区,微生物监测的动态标准,洁净度,级别,浮游菌,cfu/m,3,沉降菌,（,90mm,）,cfu /4,小时,表面微生物,接触,（,55mm,）,cfu /,碟,5,指手套,cfu /,手套,A,级,1,1,1,1,B,级,10,5,5,5,C,级,100,50,25,D,级,200,100,50,第三章,洁净度级别及监测,第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测,警戒限度和纠偏限度,。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。,悬浮粒子和微生物监测,要设定警戒限度和纠偏限度，以及纠偏措施,最终灭菌产品,生产操作示例,C,级背景下,的局部,A,级,高污染风险,(1),的产品灌装（或灌封）,C,级,1.,产品灌装（或灌封）；,2.,高污染风险,(2),产品的配制和过滤；,3.,眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）；,4.,直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。,D,级,1.,轧盖；,2.,灌装,前,物料的准备；,3.,产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗。,非最终灭菌产品,无菌生产示例,B,级背景,下的,A,级,1.,处于未完全密封,(1),状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖,(2),等；,2.,灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；,3.,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；,4.,无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。,B,级,1.,处于未完全密封,(1),状态下的产品置于完全密封容器内的转运；,2,直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。,C,级,1.,灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；,2.,产品的过滤。,D,级,直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。,20,11,-0,4,28,关键操作区,气流方向示例,M,M,SCIP,灭菌,接触部,0.4520% m/s,Grade”A”,Grade”B”,20,11,-0,4,29,关键操作区,气流方向示例,M,M,SCIP,灭菌,直接包材,接触部,0.4520% m/s,Grade”A”,Grade”B”,操作者不能进入,Grade”A”,区域,。,使之不受操作者的呼吸影响,。,20,11,-0,4,30,环境监测,考虑以下方面,洁净度级别,空调净化系统验证中获得的结果,风险评估,合理确定取样点的位置,污染风险分析,每个位置与工艺的关系,对人流和物流有良好理解,强调产品存在风险的区域,第四章,隔离操作技术,第十四条,高污染风险的操作,宜在隔离操作器中完成。,隔离操作器所处环境取决于其,设计,及,应用,，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为,D,级洁净区。,隔离操作技术是一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用的方法,因产品暴露的环境与隔离操作器所处的环境相隔离，其背景级别可降低,第四章,隔离操作技术,第十五条 隔离操作器只有经过,适当的确认,后方可投入使用。确认时应当考虑,隔离技术,的,所有关键因素,，如隔离系统内部和外部所处环境的,空气质量,、隔离操作器的,消毒,、,传递操作,以及隔离系统的,完整性,。,第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行,常规监测,，包括经常进行必要的,检漏试验,。,明确了隔离操作器的关键因素,第五章,吹灌封技术,第十七条,用于生产,非最终灭菌产品,的吹灌封设备自身应装有,A,级空气风淋装置，,人员着装,应当符合,A/B,级洁净区的式样,，该设备至少应当,安装在,C,级,洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准。,用于生产,最终灭菌产品,的吹灌封设备至少应当安装在,D,级洁净区,环境中。,吹灌封技术是另一种先进的密闭生产技术，是鼓励采用的生产方法,吹灌封一体机,第六章,人员,第十九条,洁净区内的人数应当严加控制，,检查和监督,应当尽可能在,无菌生产的洁净区外,进行。,企业应在厂房设计时考虑如何在无菌生产的洁净区外进行检查和监督,大玻璃窗,监控录像探头,第六章,人员,第二十一条,从事,动物组织加工处理,的人员或者从事与当前生产无关的,微生物培养,的工作人员通常,不得进入无菌药品生产区,，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。,为了避免病原体和微生物污染无菌产品,第六章,人员,第二十一条,从事,动物组织加工处理,的人员或者从事与当前生产无关的,微生物培养,的工作人员通常,不得进入无菌药品生产区,，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化操作规程。,为了避免病原体和微生物污染无菌产品,第六章,人员,第二十四条,工作服,及其,质量,应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其,式样和穿着方式,应当能够满足保护产品和人员的要求。,A/B,级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。,无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露表面，并用无菌技术穿着,第六章,人员,第二十五条,个人外衣不得带入通向,B,级或,C,级洁净区的更衣室。每位员工,每次进入,A/B,级洁净区,，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当,经常消毒手套,，并在必要时更换口罩和手套。,无菌生产区的洁净工作服应能完全包裹人体外露的表面，并用无菌技术穿着,第,七,章,厂房,第二十九条 无菌生产的,A/B,级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有,空气阻断功能的装置,以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。,应注意在关键设备的排放采用空气隔断方式,第,七,章,厂房,第三十条 应当按照,气锁方式,设计,更衣室,，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段,第三十一条,气锁间两侧的门不得同时打开。可采用,连锁系统,或光学或（和）声学的,报警系统,防止两侧的门同时打开。,更衣室的设置应简化，但控制要求更高,第,七,章,厂房,第三十二条,在,任何运行状态,下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的,正压,，,维持良好的气流方向,，保证有效的净化能力。,应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。,关键区域的气流方向是重点,第,七,章,厂房,第三十二条,在,任何运行状态,下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的,正压,，,维持良好的气流方向,，保证有效的净化能力。,应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。,第三十三条,应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。,关键区域的气流方向是重点,烟雾试验要考虑模拟动态操作的状况,烟雾试验最好采用录像，仅有照片是不够的,第,七,章,厂房,第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置,单独的轧盖区域,并设置适当的,抽风装置,。不单独设置轧盖区域的，应当能够,证明,轧盖操作对产品质量没有不利影响。,轧盖操作区如何设置应综合考虑设备、产品密封性等因素,问题举例,轧盖应该设置在,B,级区还是,C,级区？,加塞后产品的密封性怎样？,轧盖设备是怎样的？,有无防止铝屑散发的装置,轧盖设在,B,级区有何风险？,轧盖产生的铝屑对尚未密封产品的影响,轧盖设在,C,级区有何风险？,环境中空气对未轧盖产品可能的影响,第,八,章,设备,第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在,完全装配后,进行,灭菌,。,尽可能采用最终灭菌方式，减少无菌操作,第,八,章,设备,第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持,连续运行,，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。,第三十九条,在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。,尽可能采用保持,空气净化系统,的连续运行,第,八,章,设备,第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。,应有相关研究数据作支持,第九章,消毒,第四十三条 应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用,消毒剂的种类,应当多于一种。不得用,紫外线消毒,替代,化学消毒,。应当定期进行环境监测，及时发现,耐受菌株,及,污染情况,。,强调了应采用多种消毒剂进行消毒。,明确了环境监测的目的。,第九章,消毒,第四十四条,应当,监测消毒剂和清洁剂,的,微生物污染状况,，配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内，存放期不得超过规定时限。,A/B,级洁净区,应当使用,无菌,的或,经无菌处理,的消毒剂和清洁剂。,消毒剂和清洁剂也可能有微生物污染。,进入,A/B,级洁净区,使用的消毒剂和清洁剂应无菌或经无菌处理,某些消毒剂不必经无菌处理，如过氧乙酸,第九章,消毒,第四十五条,必要时,，可采用,熏蒸,的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。,常见的熏蒸方法有甲醛熏蒸。,熏蒸不是必须采用的方法，国外的无菌药品生产厂房很少进行甲醛熏蒸。,第,十,章,生产管理,第四十六条,生产的每个阶段（包括,灭菌前的各阶段,）应当采取措施,降低污染,。,这是无菌药品生产管理的基本要求，是第三条原则的具体体现。,第,十,章,生产管理,第四十七条,无菌生产工艺的验证应当包括,培养基模拟灌装试验,。,应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性,选择培养基,。应当,尽可能模拟常规的无菌生产工艺,，包括所有对无菌结果有影响的,关键操作,，及生产中可能出现的,各种干预,和,最差条件,。,明确规定企业应进行培养基模拟灌装试验,明确了进行培养基模拟灌装试验应考虑的因素，目的是能真实评估无菌灌装操作的微生物污染水平,第,十,章,生产管理,第四十七条,培养基模拟灌装试验的,首次验证,，每班次应当,连续,进行,3,次合格试验,。空气净化系统、设备、生产工艺及人员,重大变更,后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺,每班次半年进行,1,次,，,每次至少一批,。,明确规定了进行培养基模拟灌装试验的频次,明确规定了何时应进行培养基模拟灌装试验,第,十,章,生产管理,第四十七条,培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是,零污染,，应当遵循以下要求：,（一）灌装数量少于,5000,支时，不得检出污染品。,（二）灌装数量在,5000,至,10000,支时：,1.,有,1,支污染，需调查，可考虑重复试验；,2.,有,2,支污染，需调查后，进行再验证。,（三）灌装数量超过,10000,支时：,1.,有,1,支污染，需调查；,2.,有,2,支污染，需调查后，进行再验证。,（四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查,。,第,十,章,生产管理,明确规定了培养基模拟灌装试验的数量及其结果判定,这是全球统一的标准，欧盟与美国的完全一致,该标准来自美国,FDA,的,无菌药品生产指南,灌装数量太少不足以评价无菌保证水平,发生微生物污染时，调查应包括菌种鉴别,第,十,章,生产管理,第四十八条,应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。,有些验证需进行微生物挑战性试验,过滤器,这些验证如在生产线上进行，会带来重大微生物污染风险,第,十,章,生产管理,第四十九条,无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、,A/B,级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水,应当符合,注射用水,的质量标准。,第五十条,必要时，应当,定期监测制药用水,的,细菌内毒素,，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。,明确了注射用水的用途,对细菌内毒素的监测不仅限于注射用水,第,十,章,生产管理,第五十一条 当无菌生产正在进行时，应当特别注意,减少洁净区内的各种活动,。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。,洁净区内的各种活动会干扰无菌生产,人是最大的污染源,坐着不动能产生,100,000个颗粒,.,人是最大的污染源,走能产生5,000,000个颗粒,人是最大的污染源,跑能产生15,000,000个颗粒,人是最大的污染源,难以觉察的口腔微滴,第,十,章,生产管理,第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，,物料的质量标准,中应当包括,微生物限度、细菌内毒素,或,热原检查,项目。,从源头的物料开始就控制微生物、细菌内毒素或热原污染,第,十,章,生产管理,第五十三条,洁净区内,应当,避免使用,易脱落纤维的容器和物料；在,无菌生产,的过程中，,不得使用,此类容器和物料。,第五十四条,应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。,强调了生产过程中应控制微粒污染,第,十,章,生产管理,第五十五条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当,避免被再次污染,。,第五十六条 应当,尽可能缩短,包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的,间隔时间,以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。,明确了对,包装材料、容器和设备,清洗、干燥、灭菌、贮存的要求，核心是防止污染。,第,十,章,生产管理,第五十八条,应当根据所用,灭菌方法的效果,确定,灭菌前产品微生物污染水平,的,监控标准,，并定期监控。必要时，还应当监控,热原或细菌内毒素,。,尽管有灭菌工艺，也要控制灭菌前产品微生物污染水平。,不同灭菌工艺，灭菌前产品微生物污染水平的监控标准不同。,微生物污染水平,数量,种类，如是否耐热,第,十,章,生产管理,第五十九条,无菌生产所用的,包装材料,、,容器,、,设备,和,任何其它物品,都应当,灭菌,，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。,强调进入无菌生产区的物品都应无菌，灭菌处理是更好的方式,采用双扉灭菌柜是物品进入无菌生产区较好的方式,第,十,章,生产管理,第六十条,除另有规定外，无菌药品批次划分的原则：,（一）大（小）容量注射剂以,同一配液罐最终一次配制,的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如,用不同的灭菌设备,或,同一灭菌设备分次灭菌,的，应当,可以追溯,；,（二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；,（三）,冻干产品,以,同一批配制的药液,使用,同一台冻干设备,在,同一生产周期内生产,的均质产品为一批；,（四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。,明确了各类无菌产品划分产品批次的规则,第,十一,章,灭菌工艺,第六十一条 无菌药品应当尽可能采用,加热方式,进行,最终灭菌,，最终灭菌产品中的,微生物存活概率,（即无菌保证水平，,SAL,）,不得高于,10,-6,。采用,湿热灭菌方法,进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间,F,0,值应当大于,8,分钟,，,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。,对热不稳定的产品，可采用无菌生产操作或过滤除菌的替代方法。,明确了灭菌首选的方法,采用流通蒸汽处理的、,F,0,值,小,于,8,分钟,的工艺不能视为最终灭菌，此类产品应采用无菌工艺生产,第,十一,章,灭菌工艺,第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。,每一种灭菌方式,都,有其特定的适用范围,，,灭菌工艺,必须与,注册批准的要求,相,一致,，且应当经过,验证,。,说明了灭菌可采用的方法,由于灭菌工艺对保证产品无菌的重要性，强调必须与注册批准的要求一致，灭菌效果应经过验证,第,十一,章,灭菌工艺,第六十三条,任何灭菌工艺,在投入使用前，必须采用,物理检测,手段和,生物指示剂,，,验证,其对产品或物品的,适用性,及,所有部位,达到了,灭菌效果,。,第六十四条,应当,定期,对,灭菌工艺的有效性,进行再验证（,每年至少一次,）。设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。,明确了灭菌工艺验证的要求,灭菌工艺即使没有变更，也应进行再验证，不能用回顾分析或回顾性验证来代替,第,十一,章,灭菌工艺,第六十五条,所有的,待灭菌物品,均须,按规定的要求处理,，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。,第六十六条,应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的,装载方式,。,待灭菌物品的处理包括清洁、包装、过滤等,灭菌装载方式应有书面规定，并纳入操作规程,示意图,照片,第,十一,章,灭菌工艺,第六十七条,应当按照供应商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验,确认其质量,。,使用生物指示剂时，应当采取,严格管理措施,，防止由此所致的微生物污染。,明确了生物指示剂的管理要求,质量确认,贮存管理,第,十一,章,灭菌工艺,第六十八条 应当有,明确区分已灭菌产品和待灭菌产品,的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物料均应贴签，清晰地注明,品名、批号,并标明,是否已经灭菌,。必要时，可用,湿热灭菌指示带,加以区分。,明确了防止混淆的标识要求,第,十一,章,灭菌工艺,第六十九条,每一次灭菌操作应当有灭菌记录，并作为产品放行的依据之一。,灭菌记录应包括灭菌温度曲线图或其他打印的记录,灭菌记录是产品放行审核的重要内容之一,第,十二,章,灭菌方法,第七十条,热力灭菌通常有湿热灭菌和干热灭菌，应当符合以下要求：,（一）在,验证和生产,过程中，,用于监测或记录的温度探头,与,用于控制的温度探头,应当,分别设置,，设置的,位置,应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间,-,温度曲线。,采用自控和监测系统的，应当经过验证，保证符合关键工艺的要求。,自控和监测系统,应当能够,记录系统以及工艺运行过程中,出现的,故障,，并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。,强调必须有两个独立的温度探头监控温度，因为温度是热力学灭菌的关键工艺参数,第,十二,章,灭菌方法,（二）可使用,化学或生物指示剂,监控灭菌工艺，但,不得替代物理测试,。,（三）应当监测每种装载方式所需升温时间，且从,所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度,后,开始计算灭菌时间,。,（四）应当有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中被污染。除非能证明生产过程中可剔除任何渗漏的产品或物品，任何与产品或物品相接触的冷却用介质（液体或气体）应当经过灭菌或除菌处理。,物理测试主要指温度监测,控制升温时间和开始计算灭菌时间是为了确保所有被灭菌产品或物品都能灭菌完全,采用无菌冷却介质是为了防止已灭菌产品或物品再被污染,第,十二,章,灭菌方法,第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求：,（一）湿热灭菌工艺监测的参数应当包括,灭菌时间、温度或压力,。,腔室底部装有,排水口,的灭菌柜，必要时应当测定并记录该点在,灭菌全过程,中的,温度,数据。灭菌工艺中包括抽真空操作的，应当定期对腔室作,检漏测试,。,（二）除已密封的产品外，被灭菌物品应当用合适的材料适当,包扎,，所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。,不同的湿热灭菌工艺有不同的灭菌参数,采用呼吸袋包扎是较好的方式,第,十二,章,灭菌方法,第七十二条 干热灭菌符合以下要求：,（一）干热灭菌时，灭菌柜腔室内的,空气,应当,循环,并,保持正压,，阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当,经过高效过滤器过滤,，高效过滤器应当经过,完整性测试,。,（二）干热灭菌用于,去除热原,时，验证应当包括,细菌内毒素挑战试验,。,（三）干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。,明确了干热灭菌的关键控制点以及验证、记录要求,适用于隧道烘箱、干热烘箱,第,十二,章,灭菌方法,辐射灭菌和环氧乙烷灭菌（略）,只有注册批准的生产工艺中有辐射灭菌和环氧乙烷灭菌的，才能有相应操作,中药制剂、中药材、化学药品的辐照和环氧乙烷灭菌应参照管理,辐射灭菌和环氧乙烷灭菌工艺也应与注册批准的工艺一致,第,十二,章,灭菌方法,第七十五条 非最终灭菌产品的过滤除菌应当符合以下要求：,（一）可最终灭菌的产品,不得,以,过滤除菌,工艺,替代最终灭菌,工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌，可用,m,（更小或相同过滤效力）的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将,病毒或支原体,全部滤除，可采用,热处理,方法来弥补除菌过滤的不足。,（二）应当采取措施降低过滤除菌的风险。宜安装第二只已灭菌的除菌过滤器再次过滤药液，最终的除菌过滤滤器应当尽可能接近灌装点。,除菌过滤是有风险的操作，如采用流通蒸汽处理且,F,0,小于,8,分钟的，一旦改用无菌工艺生产，建议仍然保留,流通蒸汽处理，以确保产品的安全性,第,十二,章,灭菌方法,（三）除菌过滤器使用后，必须采用适当的方法立即对其,完整性,进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。,（四）,过滤除菌工艺,应当经过,验证,，验证中应当确定过滤一定量药液所需,时间,及过滤器二侧的,压力,。任何明显偏离正常时间或压力的情况应当有记录并进行调查，调查结果应当归入批记录。,（五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应当经过验证，一般不得超过一个工作日。,过滤器完整性检查至关重要，至少在使用后应进行检查,第十三章,无菌药品的最终处理,第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖，轧盖前离开无菌操作区或房间的，应当采取适当措施防止产品受到污染。,因未轧盖产品的密封性不能得到可靠保证，仍属需要严格保护的产品,第十三章,无菌药品的最终处理,第七十七条,无菌药品包装容器的,密封性,应当经过,验证,，避免产品遭受污染。,熔封的产品（如玻璃安瓿或塑料安瓿）应当作,100%,的检漏试验，其它包装容器的密封性应当根据操作规程进行抽样检查。,第七十八条,在抽真空状态下密封的产品包装容器，应当在,预先确定的适当时间,后，检查其,真空度,。,产品密封性验证中应包括微生物挑战试验，并涵盖产品有效期,第十三章,无菌药品的最终处理,第七十九条,应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法，应当在符合要求的条件下进行检查，灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法，该方法应当经过,验证,，,定期检查设备的性能,并记录。,应有标准的缺陷产品供灯检人员培训或设备检查用,第十四章,质量控制,第八十条 无菌检查的取样计划应当根据风险评估结果制定，样品应当包括微生物污染风险最大的产品。无菌检查样品的取样至少应当符合以下要求：,（一）无菌灌装产品的样品必须包括最初、最终灌装的产品以及灌装过程中发生较大偏差后的产品；,（二）最终灭菌产品应当从可能的灭菌冷点处取样；,（三）同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，样品应当从各个,/,次灭菌设备中抽取。,强调无菌检查样品应从有最大微生物污染风险的地方或时间段抽取，以提高检出率,89,