特应性皮炎(AD)研究进展

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,特应性皮炎（,AD,）研究进展,1,一种,IgE,介导的、由各种细胞及细胞产,物参,及,的针对变应原所发生的炎症性反,应。,变态反应的主要特征：包括,IgE,的合成、,IgE,依赖型肥大细胞活化及嗜酸性粒细胞,与,T,淋巴细胞的浸润与活化。,Leiferman,定义变态反应为：,2,变态反应的实质：,是刺激,Th2,型淋巴细胞的产生或增殖；而,Th2,型细胞分泌的特殊蛋白或细胞因子可以诱导产生更多的,IgE,，从而使变态反应循环往复。,研究表明：,经典双相过敏反应包括速发相,及,迟发相，以及迟发相之后的一个进行性慢性相，这正可能是过敏性湿疹的原因和机理。,3,AD,概况,AD,是一种典型的变态反应炎症性疾病，具有慢性、复发性、瘙痒性的特点,发病机理：遗传因素、免疫异常、皮肤屏 障功能下降,是现代皮肤病学最具挑战的难治性疾病之一,4,AD,发病率不断上升,发达国家,1986,年英国报告,：,1960,年之前出生的儿童,AD,患病率为,23%,；,60,年代出生的儿童为,48%,；,70,年代出生的儿童为,912%,；,80,年代出生的儿童增至,1520%,1998,年,ISAAC,文献,：,1314,岁的澳大利亚儿童的,AD,患病率为,1012%,2002,年美国,：儿童患病率,10%-12%,，在成人为,0.9%,且仍呈上升趋势,CME for dermatologist. U. S .A. 2002,1,5,田润梅、康克非,19891990,年,上海市部分中小学学 生,AD,患病率,0.46%712,岁,0.68% 1318,岁,0.12%,顾恒等,1998,年,1112,月,我国南、中、北部的不同城乡地区，,11,个省市,620,岁年龄,AD,患病率,0.69%,男,0.84%,女,0.51%,顾恒等,2002,年,11-12,月,上海、沈阳、北京、天津、南京、广州等,10,城市,17,岁儿童,AD,标化患病率,3.07%,男,3.86%,女,2.20%,AD,发病率不断上升,6,AD,：严重影响生活质量,美国,NEASE,生活质量调查,56%,患者在公共场所感到尴尬和自卑,80%,患者有睡眠障碍,60%,患者运动和户外活动受到影响,57%,患者日常生活受到影响,7,50,55,60,65,70,75,80,85,90,95,100,感到非常难以忍受的患者,(%),慢性便秘,功能性腹胀,消化不良,哮喘,皮炎湿疹,皮炎湿疹比其它疾病更难忍受,AD,：严重影响生活质量,8,AD,现状,全球的主要公共健康问题,不仅是儿童的疾病,不断增加的新发和严重病例,工业化水平促使发病率持续增加,严重影响患者及家庭生活质量,需要有效的治疗,9,发病机理,变态反应发病机制,I,型变态反应,型变态反应,Th1/Th2,免疫平衡偏移,金葡菌超抗原在,AD,发病中的作用,非变态反应性发病机制,血管机能失调,-,肾上腺能受体功能低下,皮肤屏障受损,10,AD,发病机制,antigen,Langerhans cells,antigen,IgE,epidermis,dermis,Blood vessel,IgE production,degranulation,Cytokine,production,Antigen,presentation,macrophage,mastcells,basophilies,IgE,T(Th,2,）,cells,T(Th,1,）,cells,IL-4,IL-5,TNF-,GM-CSF,IL-4,IL-5,IL-2,IFN-,Chemical,mediator,cells,eosinophil,Plasma extravasation,Infiltration,activation,Infiltration,activation,DTH,延迟,IV,型,过敏反应,24-48,小时,L PA R,迟发,I,型,过敏反应,6-24,小时,I PA R,速发,I,型,过敏反应,15-30,分钟,11,临床表型分类,单纯性,AD,和混合性,AD,。,单纯性,:,内源型和外源型。,内源型,(Intrinsic type AD,，,IAD),：一般占,AD,中的,10,45,。,(1),临床表现符合,Hanifin,及,Rajka,诊断标准。,(2),无其它异位,(,特应,),性疾病或病史，如变态反应性鼻炎、,哮喘。,(3),对吸入或食物常规变应原的点刺及或皮内试验阴性。,(4),血清总,IgE,水平正常。,(5),不能测出对常规性吸入或食物变应原的特异性,IgE,抗体。,其它：起病年龄较大，但家族史和病程,及,EAD,无区别。女,性较多。,12,外源型,(Extrinsic type AD; EAD),：,(1),临床表现；符合,Hanifin,及,Rajka,诊断标准。,(2),皮试或血清学试验可测出对吸入或食物常规,变应原的特异性,IgE,。,(3),皮疹起病年龄比较早,(,大多数在儿童,),。,13,1996,年,Williams,制定了一个最低诊断标准。,皮肤瘙痒加以下的其中,3,条或,3,条以上：,(1),屈侧皮肤受累史，包括肘窝、腘窝、踝前或,颈部,(10,岁以下儿童包括颊部,),(2),个人有其他过敏性疾病（如哮喘、枯草热）,或一级亲属中有过敏性疾病史,(3),全身皮肤干燥史,(4),屈侧有可见皮炎湿疹损害,(5)2,岁前发病,(,适用于大于,4,岁者,),14,病情的临床评估：,欧洲,AD,评分标准（,SCORAD,）：,包括病变范围,(A),和皮损严重程度,(B),和瘙痒及睡眠影响程度,(C),。,A,范围：,成人头颈部、臂各,9,，躯干前躯干后各,13.5,，及下肢各,22.5,。,14,岁以下儿童 头颈部、臂各,9,，躯干前、躯干后及下肢各,18,来计算。手部包括腕部，足部包括踝部，躯干包括臀部。,1,的面积为,1,分。,15,B,皮损严重程度评分：,按上述部位评分，评分标准,0-3,四级评分法。症状、体征包括；红斑、丘疹水肿、表皮剥脱、裂纹皲裂、渗出结痂、苔藓化、皮肤干燥,(,评价未受累皮肤,),。,0-3,四级评分。,C.,瘙痒和影响睡眠程度：,按最近的,3,昼夜平均评分，,0-10,分。,SCORAD=1/5A+7/2B+C,（,0,86,分）,16,治疗,及,预防,一般原则：寻找病因，去除诱因，减少激发因素。,重视对患者或患儿家长的教育指导。,(1),避免感染：细菌，尤其是金葡菌、真菌、病毒等。,(2),避免过度的洗擦。,(3),尽量减少环境中的变应原：注意生活 工作中的污染防,护措施。如家具油漆、装饰材料等。,(4),注意饮食的致敏：如鱼、虾、蛋、牛奶等。,(5),改善消化道功能：有腹泻、消化不良者易致,AD,复发。,17,系统治疗；,适用于中、重度病情者。,(1),抗组胺制剂；消除瘙痒,搔抓,苔藓化,病情加重,瘙痒加剧,再搔抓，这种恶性循环。第一代抗组胺药对瘙痒引起的夜晚睡眠不佳者尤为适用。,曲尼斯特,（,Tranilast,肉桂氨茴酸）：,可稳定肥大细胞和嗜碱性细胞膜、抑制肥大细胞脱颗粒及组织胺、白三烯、细胞因子等介质的释放以及减少,IgE,的产生等。,18,曲尼司特治疗特应性皮炎临床研究,郭在培 李彦希四川大学华西医院皮肤性病科,19,治疗方法,采用随机双盲对照试验,儿童：按,5mg/(kg.d),，分三次口服；,成人：,0.1g/,次，,Tid,；,外用丝塔芙保湿润肤霜；,疗程,4,周，每周复诊,1,次；,安慰剂组用法同上,20,治疗结果,n,基本治愈,(%),显效,(%),有效,(%),无效,(%),总有效率,(%),p,值,治疗组,23,6,(26.09),9,(39.13),4,(17.39),4,(17.39),65.22,对照组,22,0,(0.00),5,(22.73 ),13,(59.10 ),4,(18.17 ),22.73,0.0216,21,治疗结果柱状图,22,疗效,及,疗程关系,组别,周次,疗,效,基本痊愈,(%),显效,(%),有效,(%),无效,(%),总有效率,(%),治疗组,一,0,0,10(43.48),13(56.52),0(0.00),二,0,2(8.70),12(52.17),9(39.13),2(8.70),三,0,12(52.17),7(30.44),4(17.39),12(52.17),四,6(26.09),9(39.13),4(17.39),4(17.39),15(65.22),对照组,一,0,0,6(27.27),16(72.73),0(0.00),二,0,0,14(63.64),8(36.36),0(0.00),三,0,1(4.55 ),16(72.73),5(22.73),1(4.55 ),四,0,5(22.73),13(59.10),4(18.17),5(22.73),23,疗效,及,疗程关系曲线图,第,1,周,第,2,周,第,3,周,第,4,周,24,治疗前后,SCORAD,计分下降百分比,治疗组（）,对照组（）,P,值,瘙痒,70.5442.21,41.1434.34,0.014,皮损程度,64.5434.84,40.0727.42,0.006,皮损范围,41.3845.16,31.6723.34,0.388,25,结论：,曲尼司特治疗特应性皮炎安全、,有效、值得临床广泛使用。,26,对金葡菌有针对性的抗生素能从机理上治疗特应性皮炎湿疹的皮肤损害,金葡菌定植,AD,皮肤屏障受损,超抗原,宿主免疫机制破坏,粘附能力增强,抗细菌药治疗,AD,的作用,27,大部分从,AD,分离出的金葡菌菌株能分泌超抗原,大部分,AD,病人存在针对超抗原的,IgE,抗体,AD,的严重程度,及,针对超抗原的,IgE,的存在呈正相关,超抗原能提高过敏原诱导的免疫反应,Allergy.2001,56(11),Br J Dermatol. 1998, 139(s53),超抗原在,AD,中的作用,28,（,2),抗生素：由于金葡菌定殖或感染，细菌的超抗原成分是,AD,发作、加重的诱因之一。选用如红霉素等大环内酯类，头孢等。,外用抗生素和糖皮质激素联用治疗特应性皮炎,/,湿疹比单用糖皮质激素更有效。适宜在疾病的早期使用，特别是第一周，其疗程约两周左右，一般不需长期治疗。,29,(3),皮质类固醇制剂：病情严重顽固者。常用泼尼松或泼尼松龙。成人最大量在,60mg,d,，连用,1,周。然后,40mg,d,和,20mg,d,分别用,1,周，然后,20mg,：,qod.1-2,周停止。,般不用于慢性病情阶段。,(4),雷公藤制剂：可用于成人，疗效显著。,30,(5),光疗：,PUVA,BB-UVB,UVAl,（,340-400nm),用于,10,岁以上的儿童。,普遍认为：,NB-UVB,更安全,疗效更好，儿童和孕妇,亦可应用。 需维持治疗。,31,(6),环孢素,2.5mg-5mg,kg,d,，,626,周。儿童疗程不,超过,6,个月，成人不超过,1,年。尤其是要注意其毒,副作用。,(7),重组人,IFN-,g,减轻临床表现，减少血中的嗜酸性,粒细胞。有一定的疗效，副作用较小。,(8),单克隆抗体：抗,IL-5,、抗,TNF-,a,、,b,单抗等 。,32,(9),硫唑嘌呤；有一半的英国皮肤科医生使用过硫唑,嘌呤治疗,AD,。也是美国皮肤科研究院推荐治疗,AD,。主要是注意其副作用，限于重度,AD,。环磷,酰胺对重症,AD,有效，但毒性较大，需慎用。,抗原脱敏疗法，有一定的疗效。不,是所有患者都,有效。, 德国百康生物共振治疗系统,33,局部治疗；,常规使用保湿剂、润肤剂。,抗炎、止痒类、,外用抗菌药物、皮质激素类。,34,外用免疫调节剂,(TIM),：,0.1%,、,0.03,他克莫司,(Tacrolimus),软膏，,1,匹美克莫司,(pimecrolimus),霜剂，每日,2,次，连用,3-4,周。,有成人和儿童患者使用,1-2,年的研究报告，疗效达,86,，安全性高。,近来美国已用于治疗,2,岁以上儿童,AD,患者。,35,FKBP-12:,他克莫司结合蛋白,-12,他克莫司,FKBP-12-,钙调素,-,钙调磷酸酶复合物：,他克莫司通过阻断钙调磷酸酶,/NFAT,信号通路来抑制,T,细胞活化,他克莫司作用机制,36,他克莫司,及,T,细胞内的特异性受体,FK,结合蛋白,12,（,FKBP-12,）结合形成复合物，抑制钙调磷酸酶脱磷酸成为活化的,T,细胞核因子（,NF-AT,），从而抑制,T,淋巴细胞活化、增生以及,IL-2,等细胞因子的产生和释放。,37,此外，他克莫司也能抑制其它,T,细胞来源的细胞因子的基因转录，包括,IL-3,、,IL-4,、,IL-5,、,IFN-,g,、,TNF-,a,和粒细胞,-,巨噬细胞集落刺激因子（,GM-CSF,）,，所有这些细胞因子均参,及,炎症早期的免疫反应，并在,AD,的发病机制中起重要作用。,38,AD的发病机制及他克莫司,作用方式,antigen,Langerhans cells,antigen,IgE,epidermis,dermis,blood vessel,IgE,production,DTH,L PA R,I PAR,degranulation,cytokine,production,antigen,presentation,macrophage,mastcells,basophiles,IgE,T(Th,2,）,cells,T(Th,1,）,cells,IL-4,IL-5,TNF-,GM-CSF,IL-4,IL-5,IL-2,IFN-,cells,eosinophil,plasma extravasation,chemical,mediator,infiltration,activation,infiltration,activation,eosinophil,:,Action point of,tacrolimus,I PAR :Immediate phase,allergic reaction,LPAR :Late phase,allergic reaction,DTH :Delayed type,hypersensitivity,速发,I,型,过敏反应,迟发,I,型,过敏反应,延迟,IV,型,过敏反应,1,.,抑制,T,细胞产生细胞因子,2.,抑制肥大细胞的组织胺游离和细胞因子的产生,3.,抑制嗜酸性细胞的浸润,和活化,4.,抑制朗格罕细胞的抗原,提呈功能,39,他克莫司治疗,AD,初步观察,郭在培 李彦希,四川大学华西医院皮肤性病科,40,一般资料,6,例患者，男,4,例，女,2,例，平均发病年龄,17.8,岁（,7,31,岁），按照,Willianms,诊断标准纳入， 病情中到重度。所有患者在治疗前,2,周内未接受过任何抗生素、抗真菌药或皮质类固醇药物治疗。,41,给药方法及疗程,0.03,他克莫司软膏（,tacrolimus ointment,，每支,30g,，美国,Fujisawa Healthcare,公司）外用，,AD,患者靶皮损处外涂一薄层软膏，每日,2,次，疗程,3,周。,42,观察方法及疗效评价,治疗前，治疗后,1,周、,3,周对患者的自觉症状（瘙痒）和体征（红斑、水肿,/,硬结,/,丘疹、鳞屑、苔藓样变）按,4,级评分法进行评分，即,0,无，,1,轻度，,2,中度，,3,重度。,总体疗效评估采用,4,级标准：,痊愈为,90,，显效,60,90,，有效,20,60,，无效,20,。,43,结 果,6,例患者中：,3,例痊愈,1,例显效,1,例有效,1,例无效,无,1,例出现不良反应。,44,45,典型病例,1,患者男，,8,岁,双侧小腿红斑、丘疹,7,年,有哮喘史,46,治疗前,47,三周后,48,典型病例,2,患者女，,25,岁,四肢反复红斑、鳞屑,20,年,有过敏性鼻炎史,49,治疗前,50,三周后,51,小 结,AD,的有效治疗,可用于身体的所有部位,儿童和成人均可使用,可用于急性期和长期治疗,使用,1,周即可迅速改善症状,单一治疗即有效,对于成人患者而言，,0.1%,疗效优于,0.03%,52,安全性小结,通常不良事件都是局部皮肤刺激性的不良事件，如：皮肤烧灼感、瘙痒,持续时间短暂,在治疗早期出现,普特彼的耐受性良好,不良事件并未随着长期使用而有所增加,不会导致皮肤萎缩,系统暴露极少，不会导致免疫抑制,不会导致实验室指标的改变,53,AD,治疗国际新策略,评估病史、皮损范围及严重程度,包括心理压力以及家庭影响的评估,润肤剂、医学教育,疾病缓解,(,无症状或体征,),发作,瘙痒和炎症的急性控制,外用糖皮质激素 或,外用免疫调节剂：他克莫司、吡美,莫司,辅助治疗,避免触发因子,细菌感染：口服和,/,或外用抗生素,病毒感染：抗病毒治疗,心理干预治疗,抗组胺药物治疗,维持治疗,针对持续性和,/,或频繁复发病例,在局部体征复发时尽早外用免疫调节剂，以防止病情进展,外用免疫调节剂长期间歇性维持治疗,间歇性外用糖皮质激素,严重的顽固性病例,光照治疗,外用强效糖皮质激素,环孢素,氨甲喋呤,口服糖皮质激素,硫唑嘌呤,心理治疗,International Consensus Conference on Atopic Dermatitis II (ICCAD II):,Clinical update and current treatment strategies.,Br J Dermatol 148 (suppl 63): 3-10, 2003,54,预后,幼儿,AD,较为严重，随年龄增大渐见减轻。起于婴儿期的,AD,到,5,岁以后有,40,可自愈。多数作者报告病情轻者到了,15,岁时有,40,-50,痊愈。近来有人随访调查,2000,例,AD,患者,15,年；约,90%,痊愈。一般说来，具有家族史，伴哮喘或枯草热，起病年龄晚，以及皮炎严重者病程较长。,55,AD,的治疗观念,正由临床处理、控制转向预防,56,