瑞舒伐他汀肝脏安全性好于立普妥

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,可定,40mg,未在中国上市,仅供内部使用,Internal use only,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,可定,40mg,未在中国上市,仅供内部使用,Internal use only,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/11/4,*,单击此处编辑母版标题样式,2020/11/4,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,瑞舒伐他汀肝脏安全性好于立普妥,瑞舒伐他汀肝脏安全性好于立普妥瑞舒伐他汀肝脏安全性好于立普妥,2020/11/4,2,FDA,药物安全公告：瑞舒伐他汀,20mg,降低,LDL-C50%,以上,疗效相当于阿托伐他汀,80mg,2020/11/4,3,2020/11/4,4,2020/11/4,5,药物肝脏代谢机制,影响,I,相药酶,CYP450,活性的因素,CYP450,抑制剂，导致药物代谢缓慢,肝脏疾病者,CYP3A4 mRNA,表达水平下降,可定肝脏安全性突出,亲水性他汀，肝脏代谢负担小,内 容,2020/11/4,6,I,相反应,药物被转化为,极性（亲水性）,代谢产物，通过结合或暴露下列基团 ：,-OH,、,-SH,、,-NH,2,、,-COOH,代谢产物通常无活性,可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外,II,相反应,进一步结合内源性化合物，形成具有更强水溶性的代谢物,结合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸,肝脏通过两相酶系对药物或化学物质进行代谢,2020/11/4,7,高或提高他汀的剂量,之前存在肝炎,之前存在转氨酶水平抬高,合用,CYP450,抑制剂,合用具有肝毒性的药物,肝毒性,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,2020/11/4,8,影响,P450,活性的因素：,药物、食物、营养和环境,年龄、性别、内分泌,肝病，其他疾病,遗传因素,1,相药酶,细胞色素,P450(CYP450),可以被诱导或抑制,2020/11/4,9,肝脏,细胞色素,P450-3A4,洛伐他汀,阿托伐他汀,辛伐他汀,细胞色素,P450-3A4,抑制剂,药物代谢缓慢药物浓度易超出安全范围,毒性,增加,抑制,2020/11/4,10,肝损害对药物代谢的影响,在各种肝病,1,相酶的表达量和活性下降,不同肝病或病情严重程度对,2,相酶的影响,不一,研究发现：,HBV,感染者,CYP3A4 mRNA,表达水平,CYP3A4,活性表达量减少,CYP3A4,对睾酮的代谢活性下降,2020/11/4,11,n,CYP3A4,蛋白表达量,正常组,11,5.671.52,HBV,感染组,10,3.041.63,P,值,0.003,HBV,感染对人肝细胞色素,P450 3A4,酶蛋白表达的影响,2020/11/4,12,肝脏,细胞色素,P450-3A4,药物,可的松,阿霉素,雌二醇,吗叮晽,长春新碱,阿普唑伦,芬太尼,洛伐他汀,阿托伐他汀,阿司咪唑,卡马西平,克拉红霉素,环孢霉素,环磷酰胺,.,感染,HBV,药物代谢缓慢药物浓度易超出安全范围,毒性,增加,HBV,感染对人肝,CYP450 3A4,酶活性影响的临床意义,抑制,2020/11/4,13,可定肝脏负担小：亲水性他汀，,90%,原型排泄，不通过,CYP450 3A4,代谢。,2020/11/4,14,可定,急性,肝损伤发生率,低于,其他他汀,研究设计：对美国,(2003.9.1-2004.2.29),、英国,(2003.4.1-2005.12.31),、荷兰,(2002.12.31-2005.1.1),和加拿大,(2003.7.1-2005.3.31),四国的医疗保健数据库进行分析,Garca Rodrguez LA, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2010;19(12):1218-24.,1.13,0.33,(n=166900,人年数,),(n=29900,人年数,),2020/11/4,15,注：瑞舒伐他汀,40mg,尚未在中国注册,同等降脂幅度下，可定,对,ALT,的影响最小,Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.,研究设计：回顾性分析了,12569,例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性，评估瑞舒伐他汀,10-40mg/d,治疗的获益,-,风险特性。在对照研究中，瑞舒伐他汀,10-40mg,的不良事件发生率与其他他汀相似。,*,连续检测,2,次升高,正常上限的,3,倍,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C,的降低,(%),发现,ALT ,正常上限,3,倍,的患者比例,*,(%),氟伐他汀,(20, 40, 80mg),洛伐他汀,(20, 40, 80mg),阿托伐他汀,(10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀,(40, 80mg),瑞舒伐他汀,(10, 20, 40 mg),2020/11/4,16,2020/11/4,17,2020/11/4,18,2020/11/4,19,SATURN,S,tudy of Coronary,A,theroma by In,T,ravascular,Ul,trasound: Effect of,R,osuvastatin Versus Atorvastati,N,Nicholls SJ et al.,Curr Med Res Opin,2011; 27; 11191129.,在冠心病患者中，使用,IVUS,来比较瑞舒伐他汀,40mg,和阿托伐他汀,80mg,在动脉粥样硬化疾病上的疗效,2020/11/4,20,研究设计,1385,例有症状的冠心病患者（血管造影狭窄,50%,）,LDL-C,（,80mg/dL,过去,4,周有他汀治疗,),或（,100mg,/,dL,过去,4,周无他汀治疗）,RSV 20 mg,ATV 40 mg,RSV 40 mg,ATV 80 mg,筛选期,随机期,Nicholls SJ et al.,Curr Med Res Opin,2011; 27; 11191129.,随访,:,周,:,IVUS,脂质,安全,性,1,4,3,0,5,26,6,39,7,52,8,65,9,78,10,91,11,104,IVUS,脂质,2,2,4,13,脂质,安全性,安全性,脂质,安全性,安全性,脂质,安全性,安全性,脂质,安全性,安全性,2020/11/4,21,SATURN,研究：可定对,ALT,的影响优于阿托伐他汀,参数,RSV 40mg,（,n=691,）,ATV 80mg,（,n=691),主要心血管不良事件（,MACE,）,7.5%,7.1%,ALT 3xULN,0.7%,2.0%,CK 5xULN,0.3%,0.7%,蛋白尿,3.8%,1.7%,肌酐,ULN,3.3%,3.0%,HbA1c,变化,(%),0.05,0.09,所有接受随机治疗患者的结果。,ULN=,最大正常上限, RSV=,瑞舒伐他汀, ATV=,阿托伐他汀,.,组间比较,P=0.04,Nicholls SJ et al. New Eng J. Med. 2011: DOI: 10.1056/NEJMoa1110874,2020/11/4,22,SATURN研究：瑞舒伐他汀 40mg治疗2年，降低斑块总体积显著优于阿托伐他汀80mg,TAV,改变,(mm,3,),-4.4,-6.4,P=0.01,P=0.01*,P0.001*, comparison between groups. * comparison from baseline,Nicholls SJ, et al. N Engl J Med 2011;365:2078-87.,2020/11/4,23,可定是亲水性他汀，,90%,原型排泄，不通过,CYP450 3A4,代谢,-,肝脏负担小。,药物肝脏代谢机制,-,影响他汀肝脏安全的因素,可定,20mg,降低,LDL-C,可达,50%,，与阿托伐他汀,80mg,相当,2020/11/4,24,I WANT YOU :,“可定”,2020/11/4,25,2020/11/4,26,2020/11/4,27,URANUS,：瑞舒伐他汀组患者,蛋白尿量处于正常范围,一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对,2,型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率,(UAE),的影响。,研究纳入,465,例伴血脂异常的,2,型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀,10-40mg,（,n=172,）、阿托伐他汀,10-80mg,（,n=172,）。治疗,16,周后观察疗效。,因为每组的样本量较小，因此无统计学差异,100,80,60,40,20,0,-20,UAE (,g/min),剂量,例数,10mg,N=129,20mg,N=30,40mg,N=12,10mg,N=99,20mg,N=39,40mg,N=21,80mg,N=13,瑞舒伐他汀,阿托伐他汀,治疗,16,周后的尿白蛋白量：,瑞舒伐他汀,4.5,g,/min,阿托伐他汀,5.0,g,/min,Sorof J,et al. Diabetes Res Clin Pract,. 2006;72(1):81-7.,2020/11/4,28,URANUS,：瑞舒伐他汀对轻中度,CKD,患者肾功能的影响与阿托伐他汀相似,所有人群,中度肾功能不全患者,（,基线,eGFR,0.05,P0.05,基线,终点,基线,终点,基线,终点,基线,终点,P=0.73,一项随机、双盲、平行组研究，比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对,2,型糖尿病患者的尿白蛋白排泄率,(UAE),的影响。,研究纳入,465,例伴血脂异常的,2,型糖尿病患者，给予瑞舒伐他汀,10-40mg,（,n=172,）、阿托伐他汀,10-80mg,（,n=172,）。治疗,16,周后观察疗效。,2020/11/4,29,JUPITER,：瑞舒伐他汀对中度,CKD,患者肾功能无不良影响,Ridker PM,et al. J Am Coll Cardiol,. 2010;55(12):1266-73.,目的：分析伴中度,CKD,人群使用他汀一级预防心血管疾病的疗效,设计：纳入,3267,例基线时,eGFR5 X ULN,0.28,3.9,4.8,肝脏疾病,0.40,1.0,0.7,新发糖尿病,0.75,0.4,0.4,ALT 4 X ULN,0.35,0.8,1.2,与药物相关的,SAE,0.80,84.1,82.1,任何严重不良事件,(SAE),0.78,32.1,31.5,需要永久停止使用研究药物的,SAE,0.49,48.0,46.1,导致死亡的不良事件,横纹肌溶解,新诊断的癌症,肌病,发生不良事件的患者比例（,%,）,0.2,7.7,22.3,瑞舒伐他汀,(n=1389),0.1,8.6,24.9,安慰剂,(n=1378),0.66,0.41,0.21,P,值,0.79,0.4,0.5,肌酸激酶,3-5 X ULN,0.56,96.7,96.3,任何不良事件,在超过,2700,例终末期肾病患者使用中，,可定治疗组的,不良事件发生率与安慰剂相似,(P=0.56),Fellstrm BC,et al. N Engl J Med,. 2009;360(14):1395-407.,目的：评估瑞舒伐他汀,10mg,在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性,设计：纳入,2750,例接受血液透析治疗,3,个月、,50-80,岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀,10mg/d,或安慰剂治疗，治疗共,4.6,年，评估生存和心血管事件。,2020/11/4,31,在,4-5,期的重度和透析,CKD,患者中，阿托伐他汀,10mg,未见心血管获益,Stegmayr BG, et al. Scand J Urol Nephrol 2005; 39(6):489-497.,在这项前瞻性、开放、随机对照研究中，入组,143,例,CKD 4-5,期患者，随访,36,个月，主要终点是,AMI,、需行,PTCA/CABG,、死亡,阿托伐他汀,10mg (n=70),安慰剂,(n=73),P=NS,2020/11/4,32,Fellstrm BC,et al: N Engl J Med,2009; 360(14):1395-407,.,No. at risk,Placebo,13841163952809534153,Rosuvastatin,13901152962826551148,Cumulative incidence of the,primary,end point (%),Year,40,35,30,25,15,5,0,0,1,2,3,4,5,20,10,Rosuvastatin,Placebo,Hazard ratio, 0.96,P,=0.59,在重度,CKD,患者中进行的,AURORA,研究并未取得主要终点的显著性差异,目的：评估瑞舒伐他汀,10mg,在接受常规血液透析患者中应用的疗效与安全性,设计：纳入,2776,例接受血液透析治疗,3,个月、,50-80,岁的终末期肾病患者，随机接受瑞舒伐他汀,10mg/d,或安慰剂治疗，治疗共,4.6,年，评估生存和心血管事件。,2020/11/4,33,对,1966-2009,年期间相关研究的系统性回顾也支持相似结论,系统回顾：他汀类药物能够降低接受透析的终末期肾病患者替代心血管标志物（,LDL），,但不能降低心血管死亡率,Marrs JC, Saseen JJ.Pharmacotherapy. 2010 Aug;30(8):823-9.,2020/11/4,34,谢谢！,