沙利度胺的临床应用

, , , , , ,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,沙利度,胺的临床应用,甘肃重离子医院 甘肃武威肿瘤医院,张雁山,MD,20180918,沙利度,胺治疗肿瘤的应用,沙利度胺治疗风湿疾病的应用,沙利度胺的简要回顾,沙利度胺大事记,沙利度胺作用机制,沙利度胺临床用途,沙利度胺治疗狼疮皮疹的临床研究进展,“反应停”事件,沙利度胺（反应停、酞胺哌啶酮,）是,德国制药商格兰泰公司二十世纪,50,年代推出的一种镇静剂，为谷氨酸衍生物于,20,世纪,50,年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。但是在短短的几年里，全球发生了以往极其罕见的上万例海豹肢畸形儿，调查研究发现，导致这些畸形儿的罪魁祸首就是当时风靡全球的沙利度胺。刹时，沙利度胺由宠儿变成了弃儿，全球几乎禁用沙利度胺,。,“反应停”事件,柳叶刀澳大利亚产科医生William Michael reed报告：,反应停导致婴儿畸形。接生的产妇中，许多人产下婴儿患有罕见的,畸形症状：四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，命名为“海豹肢症”。,这些产妇有共同的妊娠期间服用“反应停”经历。,(1961,年，反应停,因此禁用,),这时候欧洲和加拿大已发现8000多名海豹肢症婴儿。,William第一次把海豹肢畸形与反应停联系起来,“反应停”事件,随后的毒理学研究：,沙利度胺对灵长类动物有强致畸性,人体内的一种酶把反应停转化成有害异构体而引起畸胎,反应停副作用发生于妊娠早期,机制：抗血管生成,更多的研究发现：,抗肿瘤血管生成,抑制炎性因子分泌与表达：,TNF-,、,INF-,、,IL-6,、,IL-10,、,IL-12,、,COX-2,、,NF-B,针对恶性肿瘤细胞的抗增殖促凋亡及影响细胞迁徙效用,沙利度胺,大事记,1953,年,1957,年,1961,年,1965,年,1994,年,2006,年,沙利度胺在瑞士,Ciba,药厂首次合成,沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐,发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件,发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑,美国,FDA,批准用于治疗麻风病皮肤损害,美国,FDA,批准用于治疗多发性骨髓瘤,沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程,1,近,150,项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及,50,多种疾病,发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（,TNF-,）作用,抗炎作用,发现沙利度胺有抗血管新生作用,抗肿瘤作用,1991,年,1998,年,1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014,沙利度,胺七大药理,作用,thalidomide,抗新生血管,抗,TNF-,免疫调节,诱导凋亡,抗纤维化,抗增殖,镇静,沙利度胺作用机制,沙利度胺抗炎及免疫调节机制,浆细胞,（效应,B,细胞）,类胰岛素样生长因子,血管内皮生长因子,碱性成纤维细胞生长因子,细胞间黏附分子,血管细胞黏附分子,白介素,6,肿瘤坏死因子,白介素,-1,IL-2,-IFN,释放细胞,毒介质,NK,细胞,3,、抗肿瘤作用,2,、抗血管新生,1,、抗炎作用,血管,沙利度胺,1,2,1,2,3,抑制,B,细胞,激活,抑制,B,细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,沙利度胺,单核细胞,CD8,细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,独特分子结构,谷氨酸衍生物,非巴比妥类镇静药物,分子式是,C,13,H,10,N,2,O,4,S（）和R（）两种旋光异构体,生理条件下互相转化而成,R（）：镇静催眠，靶位：前脑睡眠感受器,S（）：抑外周血单核细胞释放TNF-，,抑制血管生,成,和抗炎作用，系致畸之本,作用机制,IL-2,-IFN,释放细胞,毒介质,NK,细胞,细胞毒作用,抗血管生成,抗炎,血管,1,2,1,2,3,激活,诱导肿瘤细胞凋亡,单核细胞,CD8,细胞,基质细胞,1,2,3,4,5,3,Paul Richardson et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 16 (August 15), 2004: pp 3212-3214.,沙利度胺治疗肿瘤的应用内容,抗恶性肿瘤血管生成,治疗癌性恶病质,增敏化疗、放疗,多用途辅助用药,抗恶性肿瘤血管生成,抑制新生血管形成,佐证：治疗麻风节结状红斑效果良好,导致新生儿先天畸形机制之一,实验研究证实：抗肿瘤血管生成,机制：,降低人胃癌、食管鳞癌裸鼠模型组织,VEGF,、降低微血管密度,抑瘤效果与人恶性肿瘤模型组织,bFGF,表达呈正相关,抑制,COX-2,活性，下调,COX-2,催化前列腺索,PEG2,表达间接抗血管生成,通过合成整合素,、,调控血管生成,血管内皮细胞生长因子(VEGF)：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关,碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成,抗恶性肿瘤血管生成,抗肿瘤血管生成临床研究在进行中,多发性骨髓瘤： 骨髓微血管密度,(MVD,）降低,急性髓性白血病：,MVD,、,bFGF,降低,原发性肝细胞肝癌,VEGF,、,bFGF,同步降低,子宫内膜癌： 可溶性血管内皮细胞蛋白,c,受体（,sEPcR,）降低,前列腺癌：,VEGF,、,bFGF,同步降低,子宫平滑肌瘤：,bFGF,、,sEPcR,降低,脑胶质细胞瘤：,bFGF,降低,血管内皮细胞生长因子,(VEGF),：可由恶性肿瘤组织分泌，与肿瘤血管生成密切相关,碱性成纤维细胞生长因子,(bFGF),：参与新生血管形成过程多环节，明显促进新生血管形成,抗恶性肿瘤血管生成,抗肿瘤血管生成治疗已显示极大潜力,更广泛更深入临床研究：,筛选适应症：疾病种类、分子分型、临床分期,确定最佳给药剂量,确定最佳治疗疗程,确定联合治疗方案 与化学治疗、生物治疗及放疗等联合,筛选疗效预测分子靶标,VEGF,、,bFGF,、,MVD,等,癌性恶病质,复杂的能量,-,营养素代谢障碍,恶性肿瘤细胞分化迅速 竞争摄取葡萄糖、脂质和氨基酸,机体三大营养素异常代谢 热量、氮的需求增大,肌肉萎缩、厌食、贫血,单纯营养支持不能解决问题,脂肪降解,脂肪氧化,机体体脂储存,脂肪酸利用,蛋白质合成和分解,负氮平衡,蛋白质转变率,骨骼肌、内脏蛋白消耗,血浆氨基酸谱异常,葡萄糖是肿瘤细胞唯一能量来源,Warburg 效应：,糖异生作用增强,胰岛素抵抗,肿瘤病灶分泌炎性反应细胞因子、机体组织分解因子,机体发生全身炎性反应、神经内分泌应激反应激活,减少炎性因子分泌/表达,解除胰岛素抵抗,强化促合成代谢过程,促能量/营养素吸收利用,肿瘤病人蛋白质降解,至少三条独立机制：,溶酶体蛋白酶途径,钙依赖的蛋白酶途径,ATP-,泛素,-,蛋白酶体途径 主要机制,TNF-,、,IL-1,、,IL-6,、,IFN-,以及蛋白降解诱导因子等触发该途径，参与癌性蛋白质代谢,抑制癌性蛋白质降解 细胞毒作用同步存在,2010,年发现沙利度胺与,CRBN (cereblon),直接结合,CRBN,则与另外三种小分子蛋白组成,E3,泛素连接酶复合物（,CRL4,）,2014,年发现（,Nature,）：结合,CRBN,后，阻止部分底物的结合，却又促某些底物如,IKZF1,、,IKZF3,的结合,既是激动剂又是拮抗剂,作为拮抗剂：抑制骨骼肌蛋白泛素化过程,作为激动剂：激发,转录因子,IKZF1,、,IKZF3,的泛素化,A. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer.,Science, 343(6168):256-257.,Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass,Z. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.,短期治疗增加食管癌恶液质患者体重,11,例患者，,2,周等热量饮食，之后,2,周沙利度胺,200mg/d,Oesophageal cancer and cachexia: the effect of short-term treatment with thalidomide on weight loss and lean body mass,Z. H. KHAN etal. , Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 677682.,短期治疗增加恶液质患者瘦体重,单药沙利度胺增加食管癌恶液质患者体重和瘦体重,治疗晚期胰腺癌恶液质单中心开放性研究,Gut 2005;54:540,545,N=50,治疗组,:Thalidomide,200mg/d,对照组,:,安慰剂,R,改善恶液质患者体重及臂肌体积,体重改变,4,周,8,周,臂肌改变,4,周,8,周,握力改变,4,周,8,周,A Phase II Dose Titration Study of Thalidomide,for Cancer-Associated Anorexia,Mellar Davis et al. J Pain Symptom Manage 2011,单药显著改善肿瘤恶液质多种不良症状：食欲、疼痛、失眠、烦躁,改善生活质量,35,个肿瘤恶液质患者，给予沙利度胺,50mg/d,，治疗,2-3,周,症状,食欲（,NRS,评分）,食欲（,CAT,评分）,其它症状,出汗,疼痛,失眠,呕吐,乏力,烦躁,生活质量,生活质量（,CAT,评分）,联合醋酸甲地孕酮治疗癌性恶病质,温宏升 等,化疗杂志,（瑞士）,2013 Feb 7;58(6):461-467.,N=102,治疗组,(n=54): MA 320 mg/d,+,沙利度胺,100 100 mg/d,R,显著改善恶液质患者多种不良症状,主要终点事件,乏力,体重,生活质量,次要终点事件,食欲,IL-6,TNF-,GPS,ECOG PS,握力,GPS,：格拉斯哥预后评分,ECOG,：体力状态评分,对照组（n=54）：MA 320mg/d,抗癌性恶病质机制,抑制促蛋白质分解细胞因子：,TNF-,、,IL-1,、,IL-6,、,IFN-,以及蛋白降解诱导因子等的活性和表达,细胞毒,+,抗血管生成,=,癌组织活性,=,促分解细胞因子,改善患者失眠,抗焦虑和抑郁,止呕吐,增敏抗肿瘤化疗,临床研究多，涉及疾病广，证据力度渐强,前列腺癌： 临床研究相对多，可见,期资料,原发性肝细胞肝癌：临床研究相对多，无,期资料,肾癌： 临床研究少，可见,期大样本研究报告,胰腺癌： 临床研究少，无,期资料,非小细胞肺癌： 临床研究少，无,期资料，存在不同声音,软组织肉瘤： 临床研究少，无,期资料,其他：,脑胶质细胞瘤、结直肠癌、卵巢癌、恶性胸腹水,治疗前列腺癌,作者,例数,治疗方案,研究结果,文献出处,William D. Figg,AIPC,50,Low T,Thal：200mg/d,PSA50%:9,例，,18%,Clin Cancer Res. 2001,13,High T,Thal：1200mg/d,PSA50%:0,MJ Drake,AIPC,20,T,Thal：100mg/d*6m,PSA50%:3,例，,15% PSAm48%:6,例，,37.5%,British Journal of Cancer. 2003,William D. Figg,AIPC,50,DT,docetaxel：30 mg/m2/w*3w/4w,Thal：200mg/d,18m-OS：68.2%，p=0.11,mOS：28.9m,p=0.040,J Clin Oncol. 2004,25,D,docetaxel：30 mg/m2/w*3w/4w,18m-OS：42.9% mOS：14.7m,Yang-min Ning,mCRPC,1,DBTP,docetaxel：75 mg/m2bevacizumab：15 mg/kg，d1,thalidomide：200 mg/d,Prednisone,：,10 mg/d, a 21-d cycle.,PSA0.05,中位,TTP,（天）,181,97,0.05,N=96,对照组（,n=51,）：,TACE,TACE,：吉西他滨,0.4,1.6g,、奥沙利铂,100,200mg,、氟尿嘧啶脱氧核苷,0.5,1.0g,R,治疗组（,n=45,）：,T+TACE,，沙利度胺,100mg qn,7,天内耐受增至,200mg,，持续,1-6,个月,结论：明显延长原发性肝癌患者,TACE,术后疾病进展时间,治疗组内分层分析：服沙利度胺,3,个月以上者与不足,3,月病例相比，生存期差异有显著性,单药术后辅助治疗显著延长,DFS,Berlin, Germany, Saturday 02 April 2011,International Liver Congress 2011,根治术后,N=42,A,组（,n=21,）,:Thalidomide 200mg/d,B,组（,n=21,）,:,安慰剂,R,In the double-blind, placebo controlled, randomized, comparative phase-II study, 42 patients were given 200mg per day oral dose of thalidomide (Arm A, 21 patients) or 200mg per day oral dose of placebo (Arm B, 21 patients). Patients started treatment within 6 weeks of complete tumor resection and carried on treatment for 12 months, or until they encountered disease recurrence, intolerably toxicity, or withdrew consent. Overall, thalidomide showed a good tolerability profile.,联合卡培他滨解救化疗,Soo-Fan Ang,et al,，,Am J Clin Oncol 2012;35:222227.,结论：无腹水及,Child,评级,A,者,OS,显著延长,42,例晚期患者，卡培他滨（,2000mg/m,2,/d,）每,3,周,14,天，沙利度胺,50-200mg/d,总体,PFS,腹水,Child,评级,沙利度胺剂量,单药治疗晚期患者（,1,）,Thomas Yau,etal.,Oncology 2007;72(suppl 1):6771,临床获益率：,26%,中位生存,3.2,月,45,例晚期患者，沙利度胺,100mg/d,一线治疗,现有文献：单药阿霉素,HCC,临床获益率,10%-15%,临床获益率：,26%,（,10/38,）,单药治疗晚期患者（,2,）,Yang-Yuan Chen et al.,World J Gastroenterol 2012 February 7; 18(5): 466-471,疗效显著,53,例，,100-200mg/d,，中位疗程,6,月,获益者者生存优于进展者,AFP,下降超过,50%,者存在生存优势,Low dose interferon-2b (IFN) + thalidomide (T) in patients (pts) with previously untreated renal cell cancer (RCC). Improvement in progression-free survival (PFS) but not quality of life (QoL) or overall survival (OS). A phase III study of the Eastern Cooperative Oncology Group (E2898),2004 ASCO Annual Meeting Abstract No:4516,A,组,B,组,P,值,RR,2.2%,6.5%,PFS,2.8m,3.8m,0.04,OS,12.2m,10.8m,0.93,N=353,A,组,:low dose IFN,B,组,:Thalidomide+IFN,T:200-1000mg/d,R,Conclusions:The addition of T to this IFN regimen modestly improves PFS but not OS and worsens QoL in RCC patients.,结论：沙利度胺联合干扰素提高患者,PFS,联合,低剂量,IFN,-2b,较单药,IFN,治疗进展期肾癌，,PFS,优势显著,Phase II trial ofthalidomide, irinotecan and gemcitabine in chemonaive patients with advancednon-small celllungcancer.,Cancer Invest.,2009 Nov;27(9):932-6.,This study aim was to determine the efficacy and safety of the combination of Gemcitabine 1000 mg/m(2) day 1 & 8 and Irinotecan 100 mg/m(2) day 1 & 8 with escalating dose ofthalidomidein chemonaive patients with advancednon-small celllungcancer. Among the 20 patients who met eligibility criteria and received treatment, two patients (10%) experienced partial response and 14 (70%) experienced stable disease. The median time to disease progression was 4 months (95% CI: 2.8-6.6). The 1 year and 2 year survival rates were 36% and 27%, respectively. This combination is active in advancedNSCLCwith manageable toxicity profile.,联合替莫唑胺,治疗转移性神经内分泌肿瘤,多用途辅助用药,药典说明书：,中枢神经抑制作用(镇静作用)：催眠、镇痛、止吐，抗焦虑、抗焦躁不,安。沙利度胺具有诱导睡眠的哌啶环结构，故具有镇静止痒的作用。可,能通过位于前脑的睡眠中心来起作用。,止呕吐：,化疗/疾病致消化道功能障碍、抑郁症躯体症状,镇静催眠：,临床多见失眠,疾病致生理不适压力大引起,辅助治疗抑郁症：,晚期患者发生率达,60%,口腔溃疡：,化疗相关的真菌性口腔炎,预防化疗引起延迟性呕吐,辅助治疗抑郁症,临床多见,因生理不适、压力大引起抑郁症,晚期患者发生率达,60%,左右，伴病患、家属间不良情绪“感染”,抗肿瘤治疗失败、医患纠纷的隐患,首次发作的抑郁症和复发的抑郁症,不包括双向抑郁症,个人十多年临床经验,辅助治疗抑郁症,表现：,心境低落、兴趣和愉快感丧失、疲劳感,集中注意和注意的能力降低,无价值感（即使在轻度发作中也有）,自伤或自杀的观念或行为,睡眠障碍,食欲下降,病程持续至少,2,周,定位：轻中症状患者 联合专科用药增加其疗效,小 结,特殊的手形结构：两种旋光异构体,靶向泛素,-,蛋白连接酶（,E3 s),：拮抗剂 激发剂,抗血管生成,治疗癌性恶病质,肿瘤细胞毒作用：多发性骨髓瘤、前列腺癌、原发性肝癌、肾癌、软组织肉瘤、胰腺癌等,单药/联合化疗 辅助治疗/解救治疗,“多用途”辅助用药：,止呕、催眠、辅助治疗抑郁症、口腔溃疡,剂量限制性副反应：周围神经炎,沙利度胺治疗风湿疾病的应用,沙利度胺临床用途,沙利度胺多用于自身免疫性疾病,沙利度胺,强直性脊柱炎,（,AS,）,狼疮皮疹,（,LN,）,白塞病,（,BD,）,类风湿性关节炎,（,RA,）,肺间质纤维化（,IPF,）,沙利度胺：,治疗狼疮皮疹临床研究进展,抑制单核细胞来源的,TNF-,生成,抑制炎性细胞因子的趋化作用,光保护作用（,UVB,）,沙利度胺,作用机制,中枢神经抑制作用，减轻疼痛,沙利度胺治疗狼疮皮疹的作用机制,2,）沙利度胺治疗狼疮皮疹的多中心研究,研究单位,牵头单位：,南京大学医学院附属鼓楼医院 孙凌云 教授,参与单位：,苏州大学附属第一医院 陈志伟 教授,苏北人民医院 张育 教授,无锡市第一人民医院 邹耀红,教授,无锡市第二人民医院 任天丽 教授,常州市第一人民院 潘鹪萍 教授,镇江市江滨医院 李晶 教授,徐州市中心医院 王向党 教授,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,研究设计,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,研究目的：,评价小剂量沙利度胺治疗狼疮皮疹的疗效及安全性,研究周期：,8,周,研究对象：,64,例狼疮皮疹患者，男性,5,例，女性,59,例,平均年龄,35,12,岁，,19,60,岁,治疗方案：,起始剂量,25mg/d,1,周后皮疹好转，,25mg/d,维持,无明显改善，,1,周后增加至,50mg/d,，维持,1,周,无改善或加重,1,周后增加至,75mg/d,，维持,1,周,如皮损改善则维持至消失,无改善或加重，,1,周后增加至,100mg/d,维持,1,周,治疗,2,周无效，则退出试验,1)Loe-Dose thalidomide therapy for refactory cutaneous lesions of Lupus Erythematosus,.Tamara Salam Housman,etal.Arch Dermatol.2003;139:50-54,23,例,LE,患者,给予沙利度胺,100mg/d,治疗，,50mg/d,维持治疗。,沙利度胺治疗皮损型红斑狼疮，,缓解率高,结论：沙利度胺可作为治疗皮损性红斑狼疮的首选用药。,结果：有效率,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,沙利度胺治疗狼疮皮疹,不同时期的累计有效率,沙利度胺治疗狼疮皮疹,100%,有效,结果：完全缓解率,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,沙利度胺治疗狼疮皮疹，,50mg/d,为最佳剂量,沙利度胺治疗狼疮皮疹,50mg/d,剂量的完全缓解率,沙利度胺,50mg/d,维持治疗，维持治疗时间在,3-4,周时完全缓解率明显升高。,25,、,75,、,100mg/d,维持治疗的例数较少，未做统计学分析。,沙利度胺治疗狼疮皮疹,不同剂量的有效率,典型案例：沙利度胺改善,SLE,皮疹,治疗前,治疗后,1 w,治疗后,2 w,治疗前,治疗后,6 w,治疗后,2 w,例,1,例,2,结果：,SLEDAI,、,ESR,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,沙利度胺改善狼疮皮疹,SLEDAI,评分,沙利度胺治疗狼疮皮疹，,显著改善,LN,活动性指标,沙利度胺改善狼疮皮疹,ESR,表现,不良反应,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,沙利度胺治疗狼疮皮疹，,安全可靠,25mg/d,50mg/d,75mg/d,100mg/d,轻微困倦,0,3,0,2,轻微头昏,0,3,0,2,便秘,0,3,1,1,腹部隐痛,0,1,0,0,白细胞减少,0,1,0,0,神经病变,0,0,0,0,沙利度胺治疗狼疮皮疹的不良反应,大多数患者在出现不良反应后，均可耐受，未见严重不良反应,孙凌云 等。中华风湿病学杂志。,2013,年,6,月第,17,卷第,6,期,沙利度胺治疗狼疮皮疹安全有效，起效迅速，适宜剂量推荐为,50,75 mg,d,，维持治疗时间为,3-4,周。,结论,结论,沙利度胺治疗狼疮皮疹安全可靠；,患者耐受性好,无严重不良反应发生,安全,有效,小剂量沙利度胺,50-75mg/d,维持治疗狼疮皮疹有效,显著改善皮疹,显著降低狼疮活动性指标,沙利度胺治疗狼疮皮疹，,50-75mg/d,为最佳剂量,Thalidomide,治疗狼疮皮疹,沙利度胺：,治疗血管炎临床研究进展,1,）,A Case of Refractory Henoch-Schnlein Purpura,Treated with Thalidomide,Soo Jeong Choi,etal.The Korean Journal of Internal Medicine.2002. 17. 4,沙利度胺治疗难治性,Schnlein,过敏性紫癜，,疗效显著,1,例,20,岁女性，因踝关节关节痛和双腿明显紫癜入院，血象、生化检查均正常，,ANCA,阴性，皮损组织病理学检查显示白细胞破碎性血管炎，诊断为过敏性,Sch,nlein,紫癜；,给予泼尼松龙,50mg/d,治疗,1,个月，紫癜加重，并出现胃肠道出血；,给予血浆置换,3,天，环磷酰胺,750mg,，泼尼松龙,30mg/d,治疗，短暂缓解后病情加重，发生神经病变；,给予泼尼松龙,30mg/d,，羟氯喹,200mg/d,，神经病变、关节痛和胃肠道出血消失，但紫癜加重；,最终，给予沙利度胺,400mg/d,治疗，紫癜缓解；,2,个月后，紫癜消失，沙利度胺逐步减量直至停用。,2,）,Successful management of cryoglobulinemia-induced leukocytoclastic vasculitis with thalidomide in a patient with multiple myeloma,T. Soysal et al. Ann Hematol (2005) 84: 609,613.,沙利度胺治疗白细胞破碎性血管炎，,疗效显著,1,例,51,岁女性，游走性关节痛，双腿和臀部呈对称分布紫癜；皮肤的病变,组织学检查显示白细胞破碎性血管炎；,给予泼尼松龙,15mg/d+,羟氯喹,400mg/d,治疗，病情短暂控制，腿部溃疡，,IgG,冷球蛋白水平升高；不溶性骨病变；诊断为不明原因单克隆丙种球,蛋白病（,MGUS,）；,继续给予泼尼松龙,10mg/d+,羟氯喹,400mg/d,；患者再次皮肤坏死，,IgG,冷,蛋白水平高 ，溶血性贫血；多处枕骨裂解病变；诊断为,Durie,Salmon,stage IIA MM,；,给予高剂量地塞米松（,32mg,）,+,低剂量沙利度胺（,100mg/d-200mg/d,）；,2,个月后，患者完全缓解。,3,）,Propylthiouracil-induced ANCA-positive erythema nodosum treated with thalidomide,Jie Zheng,et al,International Journal of Dermatology 2012, 51, 345,348,国际上首例沙利度胺治疗,PTU,诱发,ANCA,阳性,EN,1,例,57,岁甲亢女性，,PTU,治疗,11,个月后，诱发,ANCA EN,曾使用强的松,20mg/d,，但停药即复发，皮损增多,沙利度胺,75mg/d,3w,后，皮损大幅改善，,MPO-ANCA,和,p-ANCA,显著降低,14,个月的随访，无皮肤症状，,ANCA,保持低水平,PTU,：丙基,硫氧嘧啶,ANCA,：抗中性粒细胞胞浆抗体,EN,：结节性红斑,MPO,：髓过氧化物酶,结论：,PTU,可诱发,ANCA,阳性的结节性红斑，而沙利度胺对结节性红斑具有显著疗效。,4,）,Thalidomide in the Treatment of the Mucocutaneous Lesions of the Behget Syndrome,Vedat Hamuryudan etal.Ann Intern Med. 1998;128:443-450.,95,例男性,BD,患者，分为三组，其中,32,例给予沙利度胺,100mg/d,；,31,例给予,300mg/d,；,32,例安慰剂，治疗,24,周。,P=0.024,单药沙利度胺治疗,BD,有效,5,）沙利度胺在白塞病治疗中的应用,研究目的：,观察沙利度胺对白塞病，尤其是复发性口,腔溃疡的治疗效果,研究对象：,在瑞金医院就诊,73,例,BD,患者,治疗方案：,起始剂量一般为,75mg/d,个别症状严重者加量，一般不超过,150mg/d,。如伴有发热，则予中小剂量泼尼松短期口服，在发热控制后停用。口腔溃疡愈合后沙利度胺减量至,50mg/d,，一般,75mg/d,口服,1,周（皮损较重者,2,周）减至,50mg/d,口服,28,周，继续减至,25mg/d,维持,412,周，后减为每周,2550mg,直至停药，总服药时间一般不超过半年。,李琳，郑捷,等,上海交通大学医学院医学报,结果：愈合时间,治疗前与治疗后口腔溃疡愈合时间对比,单药沙利度胺治疗,BD,后，第一、第二次溃疡后的,愈合时间显著低于治疗前的平均自愈时间,P0.001,P0.001,P0.926,李琳，郑捷,等,上海交通大学医学院医学报,结果：最长缓解期,治疗前,治疗后,P,溃疡数,1.6,0.9,1.4,0.7,P=0.067,最长缓解期,51.5,35.4,144.4,93.6,P0.05,； 两组治疗后比较，,P0.05,FVC,：用力肺活量；,FEV,1,：一秒钟用力呼吸容量；,D,L,CO,：单次呼吸法一氧化碳弥散,沙利度胺联合强的松较单药强的松可,显著性改善肺功能相关指标,杨渭临等，陕西医学杂志，,2011,40,（,1,）,:91-93,总结,沙利度胺治疗肺间质纤维化（,IPF,）安全、有效；,沙利度胺联合小剂量激素治疗,IPF,较单药具有更显著地疗效；,沙利度胺单药治疗,IPF,，可显著性缓解,IPF,引起的咳嗽。,安全有效,单药治疗,缓解症状,联合治疗,疗效更佳,Thalidomide,治疗,IPF,沙利度胺，肺间质纤维化的新选择,服用沙利度胺不良反应,对策,1.,致畸性：,严格避孕，停药半年后怀孕。,2.,嗜睡、头昏：,夜间一次性给药。,3.,便秘：,多饮水，给予食物纤维或泻药。,4.,皮疹,/,皮肤改变：,立即减量或停药，恢复正常后，有一 些病人可继续服用。,5.,水肿：,用一些利尿药，如不行或病人不能耐受，立即减量或停药。,6.,神经性毒性：,密切监测，如发生症状，立即减量或停药，与复合维生素,B,片同服。,7.,静脉血栓栓塞,(VTE):,应被密切监测，如果有,VTE,的临床证据，立即开始抗凝治疗,(,小剂量阿司匹林,),。,谢谢！,